胃黏膜保护剂的应用

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,胃黏膜保护剂的应用现状,青岛市海慈医疗集团消化内科,孙方利,胃黏膜保护剂的概念与分类,胃黏膜保护剂的作用原理,胃黏膜保护剂的临床应用,胃黏膜保护剂的优点与不足,概念与分类,胃黏膜保护剂,:,指对天然胃黏膜保护屏障有加强作用和修复作用的一组药物,应用广泛、用量大、不可缺。,、硫糖铝类（,sucralfate),：片剂混悬液；,、前列腺素类,:,米索前列醇（,misoprostol),为代表；,、促进,PG,合成、抗氧自由基：瑞巴派特（膜固思达）等,;,、铋剂：丽珠得乐、德诺等；,、萜衍生物：替普瑞酮（施胃舒）；,、麦滋林；,、铝碳酸镁；,、其它：生长因子、生胃酮等。,作用原理,正常胃之所以能战胜各种侵袭因子（不同的食物、理化因素、情绪、应激、微生物等）是因为胃黏膜有很好的保护屏障，有一系列的防御和修复功能。,黏液碳酸氢盐屏障,黏液：由胃黏膜表面上皮细胞、贲门腺、幽门腺、泌酸腺颈黏液细胞共同分泌；,成分有蛋白质、糖蛋白、粘多糖、血型物质等；,具有粘滞和形成凝胶的特性，在黏膜表面形成,500,微米厚的保护层；具有润滑作用，减少机械性损伤，并与胃黏膜细胞分泌的碳酸氢盐构成黏液碳酸氢盐屏障,第一道防线，有效防止胃酸和胃蛋白酶等对胃粘膜的损伤。,增强黏液碳酸氢盐屏障的药物,硫糖铝、米索前列醇、胶体铋等。,作用：促进黏液分泌或增加糖蛋白,/,粘蛋白的合成或在胃黏膜上形成保护层，以增强和及时修复黏液屏障。,黏膜屏障,粘膜屏障：胃黏膜上皮细胞之间的紧密连接，能抵抗氢离子的逆向扩散并防止钠离子向胃腔快速转移，以保持膜内外一定的离子梯度。,破坏因素：药物、胆汁反流、乙醇、感染、铁剂、氯化钾等。,胃黏膜上皮细胞代谢旺盛，,4,6,天即可更新一次，从而保障其结构和功能完整,第二道防线。,保护胃黏膜屏障的药物,铝,碳酸镁：中和胃酸、吸附胆盐。,米索前列醇、麦滋林、生胃酮等：促进上皮细胞增生。,胃黏膜血流,第三道防线,包括体液、血液、神经递质、粘膜的微循环。,胃黏膜血流丰富，占全胃,70,，应激时胃体粘膜血流可,正常的,30,，因此应激性溃疡发生在胃体部。胃窦、胃角的胃黏膜血流量低，溃疡好发。,肝硬化、心衰时胃黏膜微循环障碍，可导致粘膜损伤甚至出血。,一些胃黏膜保护剂如米索前列醇、替普瑞酮、表皮生长因子等可通过增加胃黏膜血流来保护胃黏膜，增强胃黏膜的第三道防线。,胃黏膜保护剂临床应用,适应症：可用于各种胃黏膜损伤， 主药或辅药，主,用于：,急性应激,抗,H. Pylori,胃炎、胃溃疡,胆汁反流,FD,长期用激素、,NSAIDs,外科术后吻合口溃疡,机械性损伤：如洗胃、误食异物后、鼻胃管吸引等。,应激见于休克、大手术、大面积烧伤、颅内病变、颅脑外伤、精神心理因素等。,确切机制尚不十分清楚，目前认为与胃黏膜缺血、缺氧，氢离子反渗，胃粘液分泌减少，,PG,分泌不足等有关。,董秀云等动物实验比较铋剂和硫糖铝在应激性胃黏膜损伤中的作用，均有效，后者更佳（,P0.05,）,另一项研究比较在应激情况下应用,H,2,RA,、硫糖铝及,PPI,疗效，以,PPI,最佳，而硫糖铝无明显吸收，副作用小。,杀灭,Hp,对保护胃黏膜至关重要，铋剂三联、四联根除,Hp,可达,80,以上。,在胃内，铋与枸橼酸之间的键断裂,铋与糖蛋白形成不溶性沉淀物,覆盖于损伤黏膜表面；铋还可进入菌体使之死亡。,溃疡病的治疗除了抗,Hp,、抑酸外，胃黏膜保护剂的应用也需深入研究。,常用于抗溃疡的胃黏膜保护剂有胶体次枸橼酸铋、硫糖铝和米索前列醇，前二者除可阻止胃酸,/,胃蛋白酶的侵袭外，尚可促进前列腺素和表皮生长因子分泌。应用,4-8,周，溃疡愈合率与,H,2,RA,类似。,米索前列醇：通过抑制,cAMP,而降低组胺、胃泌素引起的胃酸分泌。动物实验显示对紧张、阿司匹林、胆酸、乙醇和沸水引起的胃黏膜损伤均有保护作用，能增强黏液,/,碳酸氢盐屏障、增加粘膜血流和细胞修复。临床中对胃溃疡效果较好，也是目前防治,NSAIDs,引起的胃黏膜损伤的较好药物。由于生理作用广泛，故副作用也多，主要有腹泻、头晕、恶心、子宫收缩等。又因其半衰期短（,0.5,小时），用药量大，费用高，所以临床使用受限。,胆汁反流为胃黏膜损伤的独立因素，而铝碳酸镁有良好的吸附胆盐的作用。因此胆汁反流性胃炎、食管炎可作为首选药。,铝碳酸镁作用原理不是简单地碱化胃液，而是药物的多种成分协同使胃内,pH,达,3,5,最适范围，使其可与胃蛋白酶、胆酸可逆结合，迅速止痛；并能促进,PG,释放，增加粘膜血流。,副作用发生率很低，主要有恶心、腹泻。,FD,常见，胃黏膜保护剂也经常使用。一项铝碳酸镁治疗,FD,的多中心研究，硫糖铝做对照，剂量都是,1000mg,，,tid,。服药,4,周后烧心、疼痛、腹胀等改善，总有效率铝碳酸镁,91.2%,硫糖铝,71.4%,，（,P3 18h/d,反流性食管炎,PH4 18h/d,根除幽门螺杆菌,PH5 18h/d,上消化道出血,PH6 20h/d,消化性溃疡愈合：,1.,低酸环境,消化性溃疡愈合：,2. EGF,促进愈合带上皮修复,EGF(,表皮生长因子,),：单链多肽，与组织修复密切相关,EGF,与溃疡区域,EGF,受体结合，显著促进细胞修复，包括：,早期修复,: EGF,促进溃疡周边愈合带上皮细胞移行覆盖溃疡,发生于损伤后数分钟,晚期修复,: EGF,强烈促进愈合带上皮细胞分裂,分化,增殖，新合成细胞迁移至肉芽组织覆盖溃疡底部，完成再上皮化,(re-epithelization ),。同时，某些低分化的细胞进入肉芽组织形成小管，最终转化为腺体，与胃腔相通,1 Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 (Suppl 208):9-13,2,李兆申,许国铭等,.,胃粘膜损伤与保护,基础与临床,消化性溃疡愈合：,3. bFGF,促进新生血管生成,肉芽组织内含有大量成纤维细胞、内皮细胞等，,内皮细胞能形成微血管，对保证足够血供，促进,溃疡愈合至关重要。,bFGF (basic fibroblast growth factor ,成,纤维生长因子,),：显著促进肉芽组织内新生血管,的生成,(angiogenesis),。,Ref:Tarnawski A, et al. Scand J Gastroenterol 1995,30 ( Suppl 208 ):9-13,目前消化性溃疡的愈合率很高,复发问题仍未完全解决,溃疡愈合率,（,4,8,周）,溃疡复发率,（,1,年内）,H2,受体拮抗剂,80,1,40-80,2,PPI,90,1,40-80,2,PPI + Hp,根除,90,1,27,3,消化性溃疡的复发往往仍在,原来部位,4,1.,李兆申,许国铭等,.,胃粘膜损伤与保护,基础与临床，,P7,2.Szabo S, et al. J Physiol Paris,2000,94(2):77-81,3.Coghlan JE, et al. Lancet ,1987, 2: 1109,4.,李益农等。中华内科杂志，,1995,，,34,（,4,）：,274,6,消化性溃疡认识的第,3,次飞跃,Quality of Ulcer Healing,1990,年,夏威夷国际消化病大会,美国加利福尼亚大学,Tarnawski,教授首先提出：,“,Quality Of Ulcer Healing,，,QOUH,”,溃疡愈合质量的概念,Dr. Andrzej S. Tarnawski,Chief of Gastroenterology Section, Department of Veterans Affairs Medical Center, Long Beach, Calif.; Chief of Division of Gastroenterology and Professor of Medicine, University of California, Irvine.,溃疡常规治疗后，虽然在内镜检查下愈合，但却往往存在组织学和超微结构的显著异常：表现为粘膜层变薄，大量无功能的结缔组织充填，腺体减少，胃腺扩张、排列紊乱。对攻击因子的防御能力低下，易复发。,1,“,溃疡愈合质量”的概念：溃疡的愈合不仅需要大体上的愈合，还要恢复其正常的组织学结构和功能。,2,QOUH,是影响复发的病理学基础,1. Tarnawski A, et al. J Clin Gastroenterol, 1990,12(suppl 1):S139-47,2. Tarnawski A, et al. J Clin Gastroenterol, 1991,13(suppl 1):S42-7,Poor QOUH,Good QOUH,普通内镜,Ordinary Endoscopy,红色疤痕,红色疤痕,无区别,色素内镜,Dye-contrast Endoscopy,结节型,平坦型,可鉴别,超声内镜,Endoscopic Ultrasonography,粘膜肌层深部,有低回声区,粘膜肌层深部,无低回声区,病理组织学,Histology,显著异常：,疤痕薄，腺体少， 结构紊乱，大量结缔组织充填,接近正常：,疤痕厚，粘膜腺体结构佳，结缔组织少,复发,复发率高,复发率低,Poor QOUH vs Good QOUH,Ref: Nebiki H, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1997,12(2):109-14,Poor QOUH vs Good QOUH,： 普通内镜无区别,患者,1,（高愈合质量）,普通内镜：愈合期溃疡，红色疤痕,患者,2,（低愈合质量）,普通内镜：愈合期溃疡，红色疤痕,Ref: Nebiki H, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1997,12(2):109-14,Poor QOUH vs Good QOUH,： 色素内镜可鉴别,患者,1,（高愈合质量）,色素内镜：平坦型,患者,1,（低愈合质量）,色素内镜：结节型,Ref: Nebiki H, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1997,12(2):109-14,Poor QOUH vs Good QOUH,： 普通内镜无区别，色素内镜可鉴别,Poor QOUH vs Good QOUH,： 超声内镜可鉴别,患者,1,（高愈合质量）,超声内镜：粘膜肌层深部无低回声区,患者,2,（低愈合质量）,超声内镜：粘膜肌层深部有低回声区,Ref: Nebiki H, et al. J Gastroenterol Hepatol. 1997,12(2):109-14,Poor QOUH vs Good QOUH,： 病理组织学检测,低愈合质量：,溃疡疤痕薄，粘膜腺体少且结构紊乱，腺体间大量结缔组织,高愈合质量：,溃疡疤痕厚，粘膜腺体结构佳，腺体间结缔组织少,Tarnawski A,et al.Gut 1994, 35:895-904,Szabo,等研究：溃疡自发性愈合或西咪替丁治疗血管生成差，新生血管的密度比周围正常组织少,2,3,倍，影响其愈合质量。,J Physiol Paris,2000,94:77-81,Gastroenterology,1994,106:1106-1111,Tovey,等研究：西咪替丁或硫糖铝治疗球部溃疡愈合率无显著性差异，但光镜及电镜发现西咪替丁组再生粘膜组织学成熟度较硫糖铝差，提示西咪替丁愈合质量低于硫糖铝。,Gut,1989,30:586,中华内科杂志,1995,34(4):274-6,单用,H2,受体拮抗剂治疗,QOUH,低胃粘膜保护剂提高,QOUH,Pan,等研究，法莫替丁、西咪替丁或铋剂治疗球部溃疡，疤痕高质量愈合的比率分别为,29.2%,28,6%,和,60.0%,且铋剂组溃疡复发率显著低于,H,2,受体拮抗剂。,Gastroenterology,1991,101:1187,H,2,受体拮抗剂与粘膜保护剂联合治疗，再生粘膜的组织学好于,H,2,受体拮抗剂单用， 且复发率更低。提示联合用药可提高,QOUH,减少复发。,Gastroenterologia Japonica,1993,28(suppl 5):158-62,单用,H2,受体拮抗剂治疗,QOUH,低加用胃粘膜保护剂提高,QOUH,单用,PPI,治疗,QOUH,低胃粘膜保护剂提高,QOUH,Tarnawski,等研究：奥美拉唑治疗实验性胃溃疡，组织学和超微结构显示，愈合带形成不佳，粘膜厚度比硫糖铝组减少约,43,，腺体扩张明显，结缔组织显著增加,60,提示愈合质量低。而硫糖铝组各项指标的恢复显著优于奥美拉唑。,Scand J Gastroenterol 1995,210 suppl:9-14,Tsukamoto,等研究,:,兰索拉唑治疗胃溃疡患者，超声内镜显示溃疡愈合质量低。,J Clin Gastroenterol , 1995;20 Suppl 2:S40-3,单用,PPI,治疗,QOUH,低胃粘膜保护剂提高,QOUH,Tarnawski,等研究：奥美拉唑治疗大鼠胃溃疡，能比安慰剂显著加速溃疡愈合时间（,Time of Ulcer Healing,，,TOUH),但显微镜显示溃疡愈合质量低,而达喜组溃疡愈合质量显著增高。,Gut 1994,35:896-904,小结,溃疡愈合存在,QOUH,的问题,不同药物治疗溃疡愈合质量存在差异,.,虽然目前抑酸及根除,Hp,治疗溃疡愈合率较高,但溃疡愈合质量并不高,临床表现为较高的复发率,而胃黏膜保护剂的使用则可以改善溃疡愈合质量,减少复发,值得临床进一步验证和推广,.,达喜,Talcid,铝碳酸镁咀嚼片,治疗与酸及胆汁相关性疾病的首选,抗酸剂发展史,分代 代表药物 作用机制 副作用,第一代,小苏打,/,碳酸钙,单纯中和胃酸,过度抑酸,/,酸反跳,全身性副作用,第二代,氢氧化铝等,中和胃酸,粘膜保护,铝中毒,便秘,等,第三代,铝碳酸镁等,中和胃酸，,pH3-5,结合胆酸,粘膜保护,稀便/大便次数,增多,达喜咀嚼片作为新一代抗酸剂的优势,达喜的化学成分,铝碳酸镁,达喜,独特的分子结构,层状网络晶格结构,达喜咀嚼片的分子结构,达喜咀嚼片的药理作用,调节胃酸,结合胆汁酸,抑制蛋白酶活性,结合幽门螺杆菌,(H. pylori),产生的毒素,全面的胃粘膜保护,铝碳酸镁是一个局部作用的药物，不会被吸收进入血循环，故铝碳酸镁不存在药代动力学的问题,达喜咀嚼片对胃酸的调节,达喜调节,pH,值至3-5,pH=5,时， 达喜反应中止,pH3,时，达喜重新开始反应,pH,混合,单纯胃酸,王雯，许国铭，李兆申等,2000,达喜咀嚼片结合胆汁酸,选择性结合,对非极性毒性胆酸结合能力强,对极性低毒性胆酸结合能力弱,可逆性结合,酸性环境结合能力强,碱性环境结合能力弱,不影响,胆酸的正常代谢,达喜咀嚼片对,GERD,症状影响,*,1999,年烟台会议分级法,达喜多中心临床协作组,2000-2001,年,症状积分,达喜咀嚼片和奥美拉唑减少胆汁反流的总时间,%,*二者无显著性差异,24小时胆汁监测，胆红素吸收值0.14代表胆汁反流,*,治疗前,治疗后,达喜咀嚼片内镜疗效,*,达喜多中心临床协作组,2000-2001,%,达喜选择性、可逆性结合胆汁酸,达喜有效抵御胆汁反流对食管和胃粘膜的损伤,达喜是目前治疗胆汁相关性疾病的良好,药物,小结,达喜咀嚼片与雷尼替丁促进胃溃疡愈合的比较,%患者,雷尼替丁,铝碳酸镁,达喜咀嚼片与雷尼替丁缓解日间胃部疼痛,VAS*,铝碳酸镁,雷尼替丁,天,达喜咀嚼片与奥美拉唑促进溃疡愈合进程,溃疡直径,溃疡直径,铝碳酸镁,奥美拉唑,安慰剂,*,p0.02,瘢痕粘膜中细胞的含量,比值：,上皮细胞,/,结缔组织,比值：,上皮细胞,/,腺体体积,铝碳酸镁,奥美拉唑,安慰剂,*,p0.005,达喜咀嚼片促进粘膜损伤后血管的生成,波形纤维蛋白,纤维粘连蛋白,层粘连蛋白,安慰剂,5,0.3,8,1,6,4,达喜,25,3,33,2,30,0.2,粘膜损伤后细胞外基质成分的表达*,*,Andrzej,T, et al.,European Journal of,Gastroenterology,&,Hepaology,1993,Vol,5 (,suppl,3):s125-s132,P0.001(,与安慰剂相比,),达喜促进损伤部位细胞分化和组织形成，有效促进溃疡粘膜愈合,达喜的溃疡粘膜愈合质量高,临床疗效好,小结,前列腺素代谢产物,(,ng,/g),胃粘膜血流,(V),损伤指数,(LI),NSAIDs,29,17,1.59,0.42,2.13,0.46,达喜,+,NSAIDs,*,94,47,2.89,0.40,1.04,0.76,动物实验中达喜对胃粘膜保护的评价,孙波等，世界华人消化杂志,2000; 8(3):271-275,达喜咀嚼片预防,NSAIDs,对胃粘膜的损伤,达喜咀嚼片缓解,NSAIDs,对胃粘膜前列腺素的降低,活体组织,PGE,2,的含量（,g/g,）,用药前,NSAIDs,差异不显著,NSAIDs,+,铝碳酸镁,达喜咀嚼片促进,NSAIDs,导致的病变愈合,损伤指数,十二指肠,安慰剂,铝碳酸镁,损伤指数,胃,安慰剂,铝碳酸镁,临床有效率,*,p0.05,治疗前,治疗后,达喜咀嚼片缓解,NSAIDs,导致的胃部不适症状,治疗前,治疗后,%,患者,(n=139),安慰剂,铝碳酸镁,临床有效率,达喜咀嚼片预防酒精导致的胃粘膜损伤,氨基己糖 浓度（,Mg/mg,组织）,*与酒精组相比，,p3月、哺乳期、糖尿病、高血压及肝功能不全病人也可,在医生的指导下服用,达喜咀嚼片良好的安全性,大剂量长期服用，可能会,引起胃肠道不适，如软便,肾功能不全患者,(,肌酐清除率 30毫升分钟,),，应避免长期大剂量服用,达喜咀嚼片,的副反应及注意事项,谢谢!,