糖皮质激素临床应用及注意事项

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,糖皮质激素,临床应用及注意事项,一、,概 况,1.肾上腺皮质激素（,adrenal cortical hormone,）包括：,糖皮质激素（,glucocorticoids，GCs）,盐皮质激素（mineralocorticoid）,雄激素（androgen）,2.肾上腺皮质激素的活性与结构密切相关,基本结构,为甾核,糖皮质激素,盐皮质激素,二、 GCs 的生理作用,糖代谢：抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，促进,糖异生,血糖,、糖耐量、肝糖原,蛋白质代谢：促进蛋白质分解代谢,血浆氨基酸浓度,、,尿氮,负氮平衡,脂肪代谢：两面作用,脂肪分解和脂肪组织特殊分布,水和电介质代谢：弱的盐皮质激素作用（排Ca,2+,、P,3+,、,Ca,2+,的重吸收）,三、 GCs 的药理作用,1.抗炎作用,感染,或非,感染,因素,激活,趋化因子,刺激,PMN, 炎 症 介 质 ,（急性）,血管通透性增强,局部组织充血水肿,炎细胞侵润,单核巨噬,细胞系统,（慢性）,炎 症 介 质 ,胶原物质增多,纤维组织增生,组胺、TXs、LTs、,PGs、PAF、TNF-、,IL-1、4、13 ,NCF,LCF,ECF,TNF-、IL-16,IL-8、生长因子 ,阻断趋化,因子、阻,断刺激,降低黏附、稳定溶酶体膜、阻断释放,阻断合成抑制释放降低活性,抑制扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞、减少胶原成分,GCs 的药理作用,（续-1）,2. 免疫抑制作用,抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或异物的处理,能力,抑制 T淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子（ MIF、,MAF、NCF、ECF、IL-1、IL-2）的释放,抑制各种介质（LT,S、,PG,S,）、溶酶体酶及纤维蛋白溶酶原激活,物的释放，从而抑制炎症反应，减轻免疫-变态反应所致的损伤,可抑制抗体（主要为IgG）的合成或促进抗体的溶解,可抑制补体生成，降低其粘附性，从而抑制抗体和补体介导的免,疫反应,3. 抗毒素和抗休克作用,高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体受细菌内毒素的攻,击，但它不能中和内毒素，对外毒素无保护作用,能稳定溶酶体膜、抑制释放多种溶酶体水解酶，后者特别是组,织溶酶对心肌抑制因子（ MDF）的形成有关，可防止由 MDF,所引起的心肌收缩减弱，防止心输出量减少和内脏血循环障碍,减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢对致热原,的敏感性,有人认为它对痉挛的血管有解痉作用，改善微循环，且对心脏,有直接增加收缩力的作用,4. 对某些细胞的凋亡作用,GCs 的药理作用,（续-2）,1.,严格掌握适应症,在使用皮质激素前首先必须衡量激素治疗的利弊，包括治前,病情的严重性，疾病进展的速度，功能受损的程度，其它疗,法的效果，以及治后疾病被控制的可能性、时间和副作用的,危害性等,一般来说，皮质激素的应用仅限于对常规疗法无效的迅速进,展或严重致残的疾病,2. 避免产生副作用,皮质激素的副作用与剂量和疗程密切相关,成人强的松每日7.5mmg 很少引起副作用，如15mmg 其发,生率则增多,一般用药2周产生副作用的机会则很少，除非患者具有使用,激素的危险因子，如精神病、溃疡病、高血压、结核病等,四、,GCs应用的一般原则,-7-,常用 GCs 药理学和药动学比较,GCs应用的一般原则,（续-1）,短效,中效,长效,外用,4. 个体化用药,个体对GCs代谢率的不同，其药效亦存在着个体差异，如甲状,腺功能亢进症患者对皮质激素代谢率高，半衰期短，所需的剂,量亦增大；反之，肝肾功能不全者对激素代谢率低，半衰期长，,所需的剂量则相对较小,抵抗GCs效应的二种机制,GCs应用的一般原则,（续-2）, GR 减少或缺乏, 脂皮质素自身抗体产生,GCs应用的一般原则,（续-3）,5.,正确评价糖皮质激素的疗效,GCs的抗炎、退热、改善食欲和振奋精神等作用，往往给病人和医生造成假象，因此不能仅依据患者的主观感觉作为判断疗效的标准，必须结合临床、必要检查给予正确评价。,6. 合理选药,有钠水潴留：强的松龙、甲强龙,有肝病：强的松龙、氢化可的松（可的松和强的松在肝内分,别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全患,者只宜使用氢化可的松或泼尼松龙）,合并脑水肿：DXM,间日疗法：强的松、强的松龙、甲强龙,1.,每日投药法,一般炎症和变态反应性疾病，当病情明显活跃时，一旦决定使用,GCs，首先使用强的松 1 2mg/kg,d,-1,，分 3 次投药,病情一旦缓解，即应尽快逐渐减少剂量，如每日总量30mg，即,可改为每日一次顿服,如病情仍属稳定，便可逐渐减少每日顿服的量,当剂量减至（接近）能够维持缓解状态的最低剂量时，可加用些,辅助性药物（非类固醇抗炎药物用于结缔组织性疾病，色甘酸钠,用于支气管哮喘和雷公藤用于类风湿性关节炎等），往往可使激,素的减量更为顺利,地塞米松因其血浆半衰期长，即使每日投药一次，也可对 HPA,产生抑制作用，故不宜用于每日晨间口服疗法,五、GCs的给药剂量和方法,2.,隔日投药法,隔日投药法是指每 48 小时给予一剂中效GCs，使既能达到抑制疾病的活动性，又能避免毒副作用的目的,隔日投药的时间为早晨，因此时内源性皮质激素的水平正处于高峰，并通过负反馈机制抑制 ACTH 分泌，故此时给予外源性激素不至于对 ACTH 的正常分泌产生明显的影响。傍晚内源性激素减少，同时患者血中外源性激素亦处于低值，从而保证了体内 ACTH 的正常分泌和次晨内源性皮质激素的产生，使患者在不服药当日仍保持正常的内分泌功能,隔日疗法在投药日患者所能耐受的最大剂量为120mg，在实际临床应用中，一般掌握在 80100mg,增加投药日剂量的同时开始撤减不服药日的剂量，最初每次减少 510mg，当减至每日20mg时应每次减少 2.5mg，直至不服药日完全停用为止,GCs的给药剂量和方法,（续-1）,3.每周五日投药法,为了避免大剂量长疗程皮质激素治疗所引起的严重副作用，并能,使病情迅速和长期得到缓解，近年来对许多变态反应性疾病多采,用每周 5日投药法,强的松的周剂量一般为 100 200mg 左右，日剂量 20 40mg，,周 1，2，3，5，6 服药；周 4、日停药,6 周为一疗程，每 6 周调整剂量一次，直至达到控制病的最低维,持剂量,如病情十分活跃，或疗效不满意，可在上述方案的基础上，每周,1 再加用地塞米松 10 20mg 静脉推注一次加强治疗，可使症状迅速得到缓解；然后根据病情缓解的情况，逐渐减去并停用地塞米松,GCs的给药剂量和方法,（续-2）,4.给药剂量, 小剂量, 小剂量替代疗法： 5mg, 小剂量维持疗法： 10mg, 中剂量, 短疗程或中程疗法：20 60mg 的治疗阶段 减量阶段 停药, 长程疗法：2060mg 的治疗阶段 减量阶段 维持阶段 停药,例,强的松20mg tid 60mg qd 30mg qd,60mg qod 20mg qod 10mg qod,GCs的给药剂量和方法,（续-3）,2w,每周减 5mg,12w,每周减 5mg,每周减 2.5mg,长期维持,每周减1mg,停药,5.冲击疗法,系指短时间内静脉注射大剂量皮质激素进行治疗,一般用甲基强的松龙 1000mg（或氢化可的松 1000mg/d）溶于,5葡萄糖液 250 ml中静脉滴注，连用35天，随之改为强的,松每日 60 100mg 口服，然后再根据病情逐步减量（强的松,60mg,每天减少 10mg 停药 ）,用于重症变态反应性疾病（进行性风湿性疾病、急进型肾小球肾,炎、Goodpaster综合征等）或器官移植急性排斥反应的患者,6. 局部应用,吸入疗法：多用于呼吸系统疾病, 皮肤、眼, 腔隙,GCs的给药剂量和方法,（续-4）,六、GCs不良反应及其并发症的防治,1. 医源性类肾上腺皮质功能亢进综合征,长期大剂量应用皮质激素引起代谢紊乱,表现为高血压、低血钾、肌无力、高血糖、糖尿、满月脸、,水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、瘀斑等,定期检测血和尿中糖含量，当发现尿糖时应尽可能减低皮质,激素用量，进行低碳水化合物饮食控制，一般只须停药或逐,渐停药，经数月后可以恢复正常，如无效可加用胰岛素予以,治疗,2.诱发和加重感染,目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗生素来预,防感染，而应在使用过程中密切观察并警惕感染的发生, 较难发现，提高警惕,一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择敏感的药物进行,治疗，达到迅速控制，并尽可撤减皮质激素的用量,GCs不良反应及其并发症的防治,（续-1）,3. 消化道症状及溃疡病,可出现恶心、上腹痛、腹胀、腹泻、便秘和便血等,偶尔可诱发胃或十二指肠溃疡，可引起消化道出血或穿孔（往,往不易被发现）,尚应注意皮质激素性胰腺炎的发生，如强的松20mg/d 并超过,3 个月以上时，此并发症的机会明显增多,及时给予相应的处理，如口服胃粘膜保护剂、抗酸剂或解痉剂等,4. 心血管系统症状, 主要由,水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起,定期检测血钠、血钾，限制钠盐摄入，并补充钾盐,还可引起高脂血症，加速动脉粥样硬化的发生和发展，并诱发冠,状动脉疾病，出现心绞痛等，故应限制高脂饮食，警惕冠心病,的发生，并及时给予相应的处理,GCs不良反应及其并发症的防治,（续-2）,5. 骨关节并发症,因GCs能促进骨基质蛋白质分解，增加钙磷的排泄和吸收,障碍，抑制成骨细胞的活动，减少蛋白质粘多糖的合成，,使骨质形成障碍，造成骨质疏松，极易引起病理性骨折,骨质疏松多见于绝经妇女和老人,应给予高蛋白饮食，补充钙磷，应用同化激素如苯丙酸诺,龙、康力龙或丙酸睾丸素等进行预防,因使脂质易沉积于骨营养血管的管壁上，造成管腔狭窄、,供血不足或发生血管内脂肪栓塞，可导致股骨头无菌性坏,死，故应警惕其初期症状的发生，核磁共振可早期作出诊,断，并给予及时处理,GCs不良反应及其并发症的防治,（续-3）,6. 精神神经症状,可使精神状态发生变化，如兴奋、多语、激动、失眠、甚至精,神失常等,亦可引起癫痫发作和良性颅内压增高,偶见硬膜外脂肪沉积引起脊柱压迫病变,故除尽量减少激素用量外，可服镇静剂，癫痛发作时宜用抗癫,痫药物，如苯妥英钠等予以治疗,7. 延迟伤口愈合,8. 抑制生长发育, 骨骺、软骨的增殖受抑制, 成骨细胞和新骨形成受抑制,9. 对胎儿的影响, 1%的胎儿发生腭裂畸形, 是弱的致畸药,10. 吸入疗法的副作用,常见为诱发口咽和食道的霉菌感染,偶可发生声嘶, 使用,储雾器（spacer）,嘱患者每次吸入治疗后充分漱口，可以防止口咽部霉菌感染,GCs不良反应及其并发症的防治,（续-4）,七、 GCs的撤药症候群及防治,撤药症候群,包括与撤减 GCs 有关的主观和客观的所有表现,停药反应：,长期应用糖皮质激素产生医源性肾上腺皮质功能减退，,在撤停药过程中（特别是突然停药）或停药 1 2 年内遇紧急,情,况出现发热、肌痛、关节痛、全身无力等；甚至发生急性肾上腺,皮质机能不全，临床以头晕、呕吐、休克、低血糖性昏迷等类似,肾上腺危象的表现，一旦发生应即按肾上腺危象抢救，以GCs治疗,为主，辅以补液、抗休克及对症治疗,反跳现象,：指突然停药而引起疾病复发或加重，常需加大剂量治疗, 戒断综合征：,精神上或症状上的激素依赖性，临床上既,无原发病的复发表现，也无 HPA 轴的抑制依据,有些 HPA 轴功能正常的患者仍具有撤药症候群的表现，,系由于机体组织已习惯于高水平的皮质激素，即使,有,正常水平的皮质激素，患者仍处于相对的肾上腺皮质,功能不全的状态,GCs撤药症候群及防治,（续-1）,防 治,正确判断原发病的活动抑或 HPA 轴的功能抑制非常重要,停药需缓慢地减量，不可骤然停药,予适当的鼓励和消除顾虑, 必要,情况下需补充生理剂量的激素或,停药后 1 年内,应激情况下投予足量的GCs, 停用GCs后连续应用 ACTH 7 天,GCs撤药症候群及防治,（续-2）,病人(疾病,),内科医生,激素治疗,有效性,安全性,Yes,No,其他,作用机制,最佳治疗方案,剂 量,时 间,副作用最小,时 限,药物选择,糖皮质激素临床应用总体基本原则,八.GCs的临床应用,GCs在风湿性疾病的应用,局部注射：,1.可缓解疼痛、减轻炎症、改善活动度及有助于临床诊断与鉴别诊断，,2.局部注射激素时加用局麻药，多用于小关节、腱鞘和关节周围结构的注射治疗。,3.常见的注射部位包括关节腔、关节周围及软组织。然而具体选择哪一种目前尚无严格的循证医学证据。在美国，关节腔内注射最常用醋酸甲泼尼龙，其次是己曲安奈德和曲安奈德,4.关节腔注射激素的副作用有皮肤萎缩(1)、脂肪萎缩(1)、面潮红(1一12)、肌腱断裂(100mgd泼尼松等效剂茸,5.冲击疗法：250mgd泼尼松等效剂量，通常静脉给药，连续1 d或数天(5 d)。冲击疗法是一种特殊的激素疗法，突出强调的是其非常高的剂量，常用于风湿病危重、危及生命时的抢救治疗,GCs的其它临床应用,1. 内分泌疾病的替代疗法,（绝对适应症）,急、慢性肾上腺皮质机能减退症（包括肾上腺危象）,继发于脑垂体前叶机能减退引起的肾上腺皮质机能减退,肾上腺次全切除术后作替代疗法,2. 严重感染或炎症,中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症伤寒、,急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等,对严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等，也有缓解症状的作用,病毒性感染一般不应用糖皮质激素,为防止某些炎症的后遗症，如结核性脑（胸、腹）膜炎、脑炎、,心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、早期应用皮质激素可防止后遗症的发生,GCs的其它临床应用,（续-1）,3.自身免疫性疾病,自身免疫性疾病；如风湿性心肌炎、重症肌无力及自身免疫性贫血,等，应用皮质激素能缓解症状，但停药后易复发,过敏性疾病：如枯草热、过敏性鼻炎、支气管哮喘、血清病、,尊麻疹、接触性皮炎、药物过敏、严重输血反应、血管神经性,水肿等，应用皮质激素可缓解症状而达到治疗效果,防止器官移植的排斥反应，糖皮质激素与其他免疫抑制药,合,用,GCs的其它临床应用,（续-2）,4.抗休克,糖皮质激素广泛应用于各种类型的休克，包括感染性、出血性、,心源性、过敏性休克等,糖皮质激素作为抗休克的辅助药物,为了发挥其作用需早期大剂量短时间内应用，并充分补充血容量,若为感染性休克，须与抗菌药物合用,5.血液病,皮质激素可用于急性白血病，再生障碍性贫血、自身免疫性溶,血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癫等的化疗、,治疗，停药后易复发,6.治疗脑和脊髓的水肿,7.大剂量有抗肿瘤效应,GCs的其它临床应用,（续-3）,8. 呼吸系统疾病,呼吸窘迫综合征（ARDS）,，,肺结核和结核性浆膜炎,9. 消化系统,溃疡性结肠炎、Crohn病、慢活肝、自身免疫性肝炎（AIH）,10. 心血管系统,风湿热、细菌性心内膜炎、心肌炎、急性非特异性心包炎、,结核性心包炎,11. 泌尿系统,急进性肾小球肾炎、急性间质性肾炎、肾病综合征,九、GCs的一般禁忌证,活动性消化性溃疡,严重高血压,精神病,糖尿病,骨质疏松, 骨折, 孕妇,青光眼,水痘、麻疹、霉菌感染等,谢谢大家 ！,