b细胞淋巴瘤诊疗规范 课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,B,细胞淋巴瘤规范化诊断与治疗,病理诊断,初次诊断推荐切除或部分切取活检,有足够的组织满足病理诊断的需要,初次诊断不宜单纯依靠细针穿刺,(FNA),，但是,对确定是否复发可以,有助于鉴别淋巴结转移癌,便于提供新鲜组织进行流式细胞学和,FISH,检测,推荐进行多点粗针活检,NCCN,Practice Guidelines in Oncology,. v.2. 2006.,淋巴瘤染色体及基因变化,FL t(14,18) bcl-2/IgH,MCL t(11,14),cyclin-D1,ALCL t(2,5),ALK,2008,年,WHO,分类修订,-DLBCL,弥漫性大,B,细胞淋巴瘤（,DLBCL,），非特指性,富于,T,细胞,/,组织细胞大,B,细胞淋巴瘤,原发性中枢神经系统（,CNS,）,DLBCL,原发性皮肤,DLBCL,（“腿型”）,老年人,EBV,阳性,DLBCL,DLBCL,伴慢性炎症,淋巴瘤样肉芽肿病,原发性纵隔（胸腺）大,B,细胞淋巴瘤,血管内大,B,细胞淋巴瘤,ALK,阳性大,B,细胞淋巴瘤,浆母细胞性淋巴瘤,起自,HHV8,相关多中心性,Castleman,病的大,B,细胞淋巴瘤,原发性渗出性淋巴瘤,灰区淋巴瘤,B,细胞淋巴瘤，不能分类，具有,DLBCL,和,Burkitt,淋巴瘤中间特点,B,细胞淋巴瘤，不能分类，具有,DLBCL,和经典型霍奇金淋巴瘤中间特点,介于,Burkitt,和,DLBCL,之间,不能分类的,B,细胞淋巴瘤,部分老年性病例很难区分,Burkitt,或,DLBCL,是暂时的类型不是独立的疾病,形态学处于二者之间的中间状态,Ki-67,95%,CD10+,B,cl-6+,，,Bcl-2-,Myc,易位,中大细胞混合存在，核增殖指数很高,WHO,第三版中“不典型,Burkitt/Burkitt,样淋巴瘤”,不应轻易做出这种诊断，多归为,DLBCL,介于,DLBCL,和,CHL,之间的不能分类的,B,细胞淋巴瘤,指纵隔大,B,和结节硬化型,HL,二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤,具有相似的免疫表型和遗传学特征,B,细胞表面抗原丢失,细胞因子,JAK-STAT,通路活化,表达,CD30,和,TRAF1,NF,B,活化,Tyrosin,通路异常活化,这类交界性淋巴瘤也称为“灰区淋巴瘤”,2008WHO,分类,根据基因表达谱进行分子水平分型,GCB/non-GCB,免疫组化分型,CD10,、,bcl-6,、,MUM-1,DLBCL,的基因分型,Rosenwald A, et al. N Engl J Med. 2002,Germinal-centerB-celllike,Type 3,ActivatedB-celllike,GCB,型,ABC,型,OS,比较,5-year OS,GCB,non-GCB,76%,34%,弥漫大,B,细胞淋巴瘤的分层治疗,aaIPI60 岁,年轻高危,?,老年,Gela LNH98-5,研究,年轻低危,MInT,研究,M o n t h s,CHOEP,CHOP,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,0,0,（,n=362),etoposide (n=362),no etoposide (n=348),% event-free,CHOEP-21,CHOP-21,Pfreundschuh et al.,Blood 2004,DSHNHL,NHL-B-1,研究：年轻低危,DLBCL CHOP vs. CHOEP,无事件生存,(EFS),比较,显示,CHOEP,方案优于,CHOP,（,n=362),（,n=348),初治,DLBCL,18-60,岁,aaIPI 0,1,II-IV,期,I,期合并大包块,6 x,类,CHOP(CHEMO),+ 30-40 Gy (Bulk, E),6 x,类,CHOP (CHEMO),+,美罗华,+ 30-40 Gy (Bulk, E),随机,类,CHOP,方案,美罗华治疗初治,DLBCL,(,MInT,研究,) :,试验设计,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,2.,是否,CHOEP,比,CHOP,的优越性加了,美罗华后,还继续存在,?,希望证实,1.,是否化疗加了,美罗华,优于化疗,?,0,5,10,15,25,30,35,45,50,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0,月,100,R-CHEMO,CHEMO,20,40,93%,84%,生存率,(%),Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,3,年总生存,类,CHOP,方案,美罗华治疗初治,DLBCL (MInT,研究,) :,长期生存,淋巴瘤相关死亡,:,CHEMO: 57,R-CHEMO:19,p 1,79%,59%,0,5,10,15,25,30,35,45,50,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0,月,100,20,40,无事件生存率,(%),R-CHEMO,CHEMO,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,3,年无事件生存,类,CHOP,方案,美罗华治疗初治,DLBCL,(,MInT,研究,) :,长期生存,(n=413),(n=410),证实,-1,1.,CHOP,样化疗,(CHOP,或,CHOEP),加了美罗华后是否疗效更好？,3,年,EFS : R-CMEMO:CHEMO=79% vs 59%,3,年,OS,：,R-CMEMO:CHEMO=93% vs 84%,2.,是否,CHOEP,比,CHOP,的优越性加了,美罗华后,还继续存在,?,希望证实,1.,是否化疗加了,美罗华,优于化疗,?,无失败生存,TTF,的亚组比较,CHOP vs. CHOEP,R,-CHOP vs.,R,-CHOEP,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,55.3%,65.1%,月,概率,月,概率,50,45,40,35,30,25,20,15,10,5,0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,R,-CHOEP,(n=181),80.4%,R,-CHOP,(n=197),82.9%,CHOP,(,n=187),CHOEP,(n=180),M Pfreundschuh,et al. ASCO, Abstract 6529,0,10,20,30,40,50,60,54%,62%,Probability,Months,CHOP (n=197),CHOEP (n=180),0,10,20,30,40,50,60,81%,79%,Probability,Months,R-CHOP (n=199),R-CHOEP (n=181),R-CHOP vs. R-CHOEP,CHOP vs. CHOEP,Pfreundschuh et al.,Lancet Oncology 2006,无事件生存,证实,-2,2.,是否,CHOEP,比,CHOP,的优越性加了美罗华后还继续存在,?,CHOEP,比,CHOP,的优越性仍然显示,2,年,TTF CHOEP:CHOP=65.1% vs 55.3%,在加入美罗华后这种差异不再显著,2,年,TTF R-CHOEP:R-CHOP=82.9% vs 80.4%,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,类,CHOP,方案,美罗华治疗初治,DLBCL (MInT,研究,),:,不良反应,Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,类,CHOP,方案,美罗华治疗初治,DLBCL,(MInT,研究,),:,小结,美罗华,CHOP,治疗初治年轻低危,DLBCL,显示生存益处,:,不增加化疗毒性,6,疗程美罗华,CHOP,成为标准方案,R-CHEMO,CHEMO,P,值,3,年,EFS,79,59,0.0001,3,年,OS,93,84,=0.0001,DSHNHL,09/2000,风险调整的策略,年轻高危,IPI=0,无包块,老年,包块病变,and /or IPI=1,MInT,后,年轻高危,老年,OS,100,%,EFS 95,%,年轻低危,C,H,O,P,C,H,O,P,C,H,O,P,C,H,O,P,C,H,O,P,C,H,O,P,R,R,R,R,R,R,C,H,O,P,R,C,H,O,P,C,H,O,P,R,R,R,R,预后非常好的亚组,aaIPI=0,无大包块,FLYER (6-6/6-4),研究设计,C,H,O,P,R,R,Stage I/II,aaIPI=0,无包块,18-60,岁,d 1,d 64,d 106,方案：,6R,CHOP21 VS 6R,4CHOP14,DSHNHL,09/2000,目前风险调整的策略,年轻高危,IPI=0,无包块,老年,包块性病变,and /or IPI=1,OS,90%,EFS,75%,年轻高危,老年,年轻低危,MInT,后,C,H,O,P,21,C,H,O,P,21,C,H,O,P,21,C,H,O,P,21,C,H,O,P,21,C,H,O,P,21,R,R,R,R,R,R,C,H,O,P,14,R,R,R,R,随机化,C,H,O,P,14,C,H,O,P,14,C,H,O,P,14,C,H,O,P,14,C,H,O,P,14,R,R,d 1,d 105,d 1,d 75,+ / -,放疗,Bulk / E,UNFOLDER (21/14),研究设计,+ / -,放疗,Bulk / E,IPI=1,和,/,或“大包块”的治疗,6R,CHOP21,VS 6R,CHOP14,弥漫大,B,细胞淋巴瘤的分层治疗,aaIPI60 岁,年轻高危,?,老年,8RCHOP21,年轻低危,6RCHOP21,CHOEP-14+R,或,HDT (MegaCHOEP)+R,侵袭性,B,细胞淋巴瘤,德国高度恶性淋巴瘤研究组,MegaCHOEP,方案研究,:,初治侵袭性淋巴瘤,1860,岁,aaIPI,：,23,CHOEP-14,8 + 6R,R,MegaCHOEP-21 4 +6R,CHOEP,-14,MegaCHOEP,-21 4,随访,Schmitz,et al,.,Blood,2009 114: Abstract 404.,研究结果：,已入组,346,例,; 216,例可分析,.,中位年龄,72,岁,.,中位观察,29,月,.,MegaCHOEP,N=16,CHOEP-14 8,N=15,CHOEP-14 8 + 6R,N=91,MegaCHOEP + 6 x R,N=94,病人特征,中位年龄,48,岁, LDH N,：,97 %,IIIIV 96%, ECOG 1,：,35%,疗效,3y EFS,3y PFS,3y OS,71%,76%,83.8%,56.7%,64.6%,75.3%,安全性,显著常见粘膜炎,腹泻,感染。,治疗相关死亡率,1/ 91 ( 1.1%),5 / 94 ( 5.3%),Schmitz,et al,.,Blood,2009 114: Abstract 404.,研究结论,8 x CHOEP -14 + 6 x R,治疗初治年轻高危侵袭性,B-NHL,效果很好,.,3,年,EFS,和,OS,是至今报告中最好的。,MegaCHOEP + 6 x R,不优于传统方案,EFS,显著更差,.,毒性较大,R,联合传统化疗一线治疗高危侵袭性,B-NHL,即可，不需用,HDT / ASC,。,Because of higher toxicity and inferior survival the,MegaCHOEP,arm was,discontinued.,HDT / ASCT has no role to play,as part of first-line therapy for patients with high-risk aggressive B cell lymphoma if rituximab is combined with aggressive conventional chemotherapy.,弥漫大,B,细胞淋巴瘤的分层治疗,aaIPI60 岁,年轻高危,?,老年,8RCHOP21,年轻低危,6RCHOP21,美罗华,375mg/m,2,. day 1,环磷酰胺,750mg/m,2,. day 1,长春新碱,1 .4mg/m,2,. day 1,阿霉素,50mg/m,2,. day 1,强的松,40mg/m,2,. days 15,随,机,C,HOP-21,x,8,周期,(,每,3,周,),美罗华,+,CHOP-21,x,8周期,(,在,CHOP,疗程的第一天使用,),侵袭性,NHL,(,85%,为,DLBCL),IIIV,期,60-80,岁,未,接受过治疗,Coiffier et al.,N Engl J Med.,2002;346:235,Feugier et al.,JCO,2005 Vol.23;1-10,欧洲成年淋巴瘤研究组,-GELA,发起了,LNH98-5,研究,，,用以探索免疫化疗一线治疗老年,DLBCL,患者的有效与安全性,CHOP,美罗华治疗初治老年,DLBCL (LNH98-5,研究,),:,试验设计,研究：美罗华,+CHOP,治疗,10,年,EFS,继续获得改善,R-CHOP,与,CHOP,相比，,10,年,EFS,提高了,79%,Coiffier B,et al. 2009 ASH Poster,.,76%,60%,53%,35%,47%,29%,42%,25%,研究：美罗华,+,CHOP,治疗,10,年,OS,继续获得改善,Coiffier B,et al. 2009 ASH Poster,.,R-CHOP,与,CHOP,相比，,10,年,OS,提高了,55%,83%,68%,62%,51%,58%,45%,53%,35%,研究：美罗华,+,CHOP,治疗获得,CR,的患者,10,年,DFS,Coiffier B,et al. 2009 ASH Poster,.,R-CHOP,与,CHOP,相比，获得,CR,的患者,10,年,DFS,提高了,49%,CHOP,美罗华治疗初治老年,DLBCL(LNH98-5,研究,),：,评估,(,10,年随访,),R-CHOP (%),CHOP (%),p value,10,年,EFS,34,19,0.0001,10,年,OS,43.5,28,0.0001,10,年,DFS,64,43,60,岁,60,岁,R-CHOP,或姑息,80,岁,伴并发疾病,DLBCL,一线治疗路径,R-,化疗,试验性治疗,HDT,自体移植,65,岁,CR/PR,SD/PD,65,岁,试验性治疗,姑息治疗,不适合,顽固性和首次复发路径,FL,分级问题的讨论,分级是,FL,唯一的病理学预测指标,多数,FL-III,级采用,R-CHOP,治疗，类似,DLBCL,FL-IIIb,级更接近,DLBCL,（二者预后无显著性差异）,FL-IIIb,很少见（占,FL-III,级的,25%,）,尚无足够理由将,FL-IIIb,和其它级别,FL,分开，或与,DLBCL,放在一起，或取消分级。,FL-I-II,级：中心母细胞很少（低级别）,FL-III,级：中心母细胞,15/HPF,FL-IIIa,级：还能见到中心细胞,FL-IIIb,级：中心母细胞成片,不再称为“,FL-III,级伴弥漫区域”应另外诊断,DLBCL,FL,治疗原则,/,期,RT,30-36Gy(,受累野和扩大野,),化疗,RT,观察,IIx,、,、,期,无治疗指,征观察等待,有,治疗指,征,局部放疗（减轻局部症状）,或一线治疗,或临床试验,2008 NCCN,治疗指征,入选临床试验,有,B,症状,自身免疫性血细胞减少,危及重要脏器功能,大肿块,至少,6,个月肿瘤持续进展,患者希望治疗,FL,的放疗,I-II,期,FL,占,22,33%,扩大野或受累野照射,剂量,30,40 Gy,10,年,DFS,33,73%,10,年,OS,43,82%,有危险因素者可选用放疗联合化疗,不提倡全淋巴结照射,III,期患者,5,年,PFS 40%,60%,seminarsmin radiation oncology volume 17 July 2007, Pages 198-205,受累淋巴结区数量模型,颈部,耳前淋巴结,上颈部淋巴结,中颈部淋巴结,下颈部淋巴结,腋窝,腋窝淋巴结,肠系膜,腹腔淋巴结,脾（肝）门淋巴结,肝门淋巴结,肠系膜淋巴结,纵隔,气管旁淋巴结,纵隔淋巴结,肺门淋巴结,隔脚后间隙淋巴结,主动脉周围,主动脉旁淋巴结,髂总淋巴结,髂外淋巴结,腹股沟,腹股沟淋巴结,髂淋巴结肱骨,内上髁淋巴结,腘窝淋巴结,FL,预后因子,GELF,标准,受累淋巴结区,3,个，直径,3cm,任何淋巴结或者结外瘤块直径,7cm,B,症状,脾脏肿大,胸腔积液或者腹水,白细胞,1.010,9,/L,和,/,或,血小板,5.0109/L,）,FLIPI,年龄 ,60,岁,Ann Arbor,分期,IIIIV,期,血红蛋白水平,正常上限,受累淋巴结区数量 ,5,凡有局部肿块患者可侵犯野放疗（,IFRT,）,40-30Gy,全身治疗,FL,治疗（,NCCN,）,Horning. Semin Oncol 1993;20 (5 Suppl. 5):7588,患者,(%),19871996,19761986,19601975,5-year80%,10-year 60%,15-year45%,年,100,80,60,40,20,0,051015202530,中位生存, 11,年,!,滤泡性淋巴瘤患者的生存,:,斯坦福大学回顾,(,19601996,),化疗治疗滤泡性淋巴瘤,无论怎样改变化疗方案，均不能改善滤泡性淋巴瘤患者的总生存,80-90,年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略：观望等待,(watch&wait),，,直至出现需要治疗的症状,免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤,是否可以提高临床疗效？,一线诱导治疗三个随机对照的临床试验,M 39021,研究,R,-CVP vs CVP,GLSG2000,研究,R,-CHOP vs CHOP,M 39023,研究,R,-MCP,vs,MCP,CVP,美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤,:,研究设计,(M39021),321,位滤泡,性,NHL (IWF B, C, D),IIIIV,期,平均53,岁,未,接受过治疗,可,测量病灶,组织,学回顾,随,机,CVP x 4,周期,(,每,3,周,),美罗华,+ CVP,x 4,周期,(,每,3,周,),再,分,期,CVP x 4,周期,(,每,3,周,),美罗华,+ CVP x 4,周期,(,每,3,周,),SD, PD,退出,CR, PR,美罗华,375mg/m,2,. day 1,环磷酰胺,750mg/m,2,. day 1,长春新碱,2,. day 1,强的松,40mg/m,2,. days 15,Marcus R, et al. Blood 2005;105:141723,缓解率,CVP, %(n=159),R-CVP, %(n=162),p value,CR,8,30,CRu,3,11,(,CR/CRu,),10,41,p0.0001,PR,47,40,OR (CR + CRu + PR),57,81,p0.0001,CVP,美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤,:,缓解率,Marcus R, et al. Blood 2005;105:141723,R-CVP:,中位,34,月,CVP:,中位,15,月,probability,0,06121824303642485460,月,CVP,美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤,:,疾病进展时间,(TTP) (,随访,53,月,),Marcus R,et al.,Blood,2006;108: Abstract 481,probability,0,06121824303642485460,月,CVP,美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤,:,总生存,(OS) (,随访,53,月,),R-CVP:,89,CVP:,81,CVP:,77,R-CVP:,83,CVP,美罗华治疗初治滤泡性,淋巴瘤,:,安全,性,Marcus R, et al. Blood 2003;102:28a ( 87),发生例数,(%),CVP (n=158),美罗华,+ CVP (n=162),血红蛋白减少,3 (1.9),1 (0.6),粒细胞减少,23 (14.5),39 (24.0),血小板减少,0,2 (1.2),白细胞减少,14 (8.8),19 (12.0),感染,7 (4.4),7 (4.3),CVP,美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤,:,小结,显著提高缓解率,显示生存益处,美罗华,+CVP,方案毒性低,且出现的时间短,Solal-Celigny,R-CVP,CVP,P,值,ORR,81,57,0.0001,CR,41,10,0.0001,中位疾病进展时间,34,月,15,月, 0.0001,3,年总生存率,83,77,0.029,随机,6-8 x CHOP,6-8,x,美罗华,+ CHOP,CR, PR,CR, PR,随,机,干扰素维持治疗,60,岁,CHOP,美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤,:,研究设计,(GLSG2000),Hiddemann W, et al. Blood 2005,106(12),CHOP ,美罗华治疗初治,滤泡性淋巴瘤,:,缓解率,(GLSG2000),CHOP,(n=205) (%),R,-,CHOP,(n=222,) (%),p,value,CR,完全缓解,35(17%),44(20%),PR,部分缓解,150(73%),170(77%),MR,微小缓解,11(5%),4(2,),PD,疾病进展,7(3%),2(1%),O,R,总缓解,185(90%),214(96%),Hiddemann W, et al. Blood 2005,106(12),与化疗相比, R-CHOP,一线治疗显著改善：,反应率,(,p, 0.005),TTF (,p, 3,年,van Oers MH,et al. Blood,2006; 108:32953301.,复发的,FL,经,CHOP R,诱导缓解后，,美罗华维持治疗,可改善,PFS,PFS (%),CHOP,诱导组,p,80,60,40,20,0,100,0,1,2,3,4,5,6,7,p,8,O,N,Number of patients at risk,61,50,39,30,18,8,3,49,76,32,16,10,9,5,0,2,62,69,van Oers M,et al,.,Blood,2008; 112:Abstract 836,.,0,1,2,3,4,5,6,7,8,美罗华,-CHOP,诱导组,80,60,40,20,0,100,O,N,Number of patients at risk,70,61,56,45,28,13,4,51,91,64,47,37,29,21,10,1,65,98,Years,美罗华组,观察组,美罗华组,观察组,无论诱导方案是否应用美罗华，美罗华维持治疗均能提高,PFS,美罗华维持组,中位 月,观察组,中位月,复发的,FL,经,CHOP,R,诱导获得,CR/PR,后,美罗华维持治疗,可改善,PFS,美罗华,CHOP,诱导后,CR,p,80,60,40,20,0,100,0,1,2,3,4,5,6,7,p,8,O,N,Number of patients at risk,30,16,13,11,6,3,0,38,48,40,35,31,24,17,9,2,29,49,美罗华维持组,中位,41.8,月,观察组,中位月,0,1,2,3,4,5,6,7,8,美罗华,CHOP,诱导后,PR,80,60,40,20,0,100,O,N,Number of patients at risk,30,16,13,11,6,3,0,38,48,40,35,31,24,17,9,2,29,49,PFS (%),van Oers M,et al,.,Blood,2008; 112:Abstract 836.,Years,美罗华诱导后,CR,和,PR,，美罗华维持治疗均能提高,PFS,美罗华维持治疗显著提高,OS,van Oers MH,et al. Blood,2006; 108:32953301.,0,1,2,3,4,6,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,患者,(%),5,p,HR: 0.52,美罗华维持,:85.1%(3,年,),观察,: 77.1%(3,年,),Time (years),EORTC 20981,:,总结,利妥昔单抗维持治疗能提高主要观察终点：,PFS,所有患者,PFS,均有改善,在所有亚组中,(,包括,CHOP,或,R-CHOP,诱导, CR,和,PR,患者,),OS,明显改善,研究,患者类型,诱导治疗方案,维持治疗 方案,/,疗程,中位,PFS (,维持,:,观察,),SAKK35/98,初治,/,复发,4 x R,1xR/ 2,月,x 4,疗程,23.2,月：,11.8,月,(EFS),ECOG1496,初治,8 x CVP,4xR/ 6,月,x 4,疗程,61,月：,15,月,EORTC,20981,复发,6 x CHOP / 6 x R - CHOP,1xR/ 3,月,x 8,疗程,51.6,月：,14.5,月,美罗华维持治疗初治,/,复发,滤泡性淋巴瘤,Hochster HS, et al.,van Oers,Ghielmini M, et al. Blood 2004;103: 4416,4423,.,美罗华维持治疗,FL:,初治,FL,患者一线,R,CHEMO,治疗后，美罗华维持治疗是否改善,PFS,和,OS,？,国际多中心临床研究,PD/SD,退出研究,美罗华维持,:,1,次,/ 8,周，,持续,2,年,观察,R,CR/PR,R-CVP x 8,or R-CHOP x 6 + 2R,or R-FCM x 6 + 2R,初治的,FL,高肿瘤负荷,PRIMA,研究,1217,位患者,1030,位患者,新的研究数据令人期待,复发,FL,美罗华联合化疗,+,美罗华维持治疗,(EORTC20981,研究,),一线,FL,美罗华联合化疗,+,美罗华维持治疗,(PRIMA,研究,)?,PFS,显著提高,PFS,？,OS,提高,OS,？,谢谢,