时辰药理学与临床合理用药(研究生))

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,时辰药理学及临床合理用药,Chronopharmacology,and,clinical rational administration,1,正常自然分娩,-,晨,5-7,点,患者死亡,-,晨,1-6,点,体温高峰,-,下午,3-6,点,血压和心率,-,晨起及上午偏高,女孩第一次月经来潮,-,晚秋和初冬,男子睾丸素的含量,-,9,月份达高峰,生物节律,(,biological rhythm,),或生物周期,(,bioperiodicity,),机体的,某些,机能活动,生长繁殖,细微的形态结构,规律性变化,昼夜节律,周节律,月节律,年节律,2,生物节律,影响,疾病的,发生、发展及转归,人体,生理功能,胆汁分泌高峰,夜晚,胆绞痛,峰值,夜晚,COX,活性,凌晨最高,风湿性关节,痛,峰值,凌晨,心肌缺血,上午,6,12,时最明显,心源性猝死与心肌梗死,最易发生在,上午,7,11,时,生物节律、,机体功能,的关系,3,药物,疾病发生、发展及转归,人体生理机能,药动学,药效学,生物节律,生物节律、,药物作用,的关系,疗效,不良反应,4,哌替啶,早晨,6,:,00,肌注，比,晚上,18:00,23:00,肌注的药物吸收率,高出,3.5,倍,。,6:00,肌注药物的,半衰期,为,6.46h1.97h,、总,清除率,为,605236ml/min,。,18:00,23:00,肌注药物的,半衰期,为,3.46h0.8h,、总,清除率,为,1029226ml/min,。,消炎痛,19:00,服药的达峰时间比,7:00,服药的,达峰时间,延长,40,。,药代动力学随“生物节律”发生周期性变化,5,9/22/2024,青霉素,皮试每日节律为，,阳性反应率,在,7:00,11:00,最低，,23:00,最高。,胰岛素,糖尿病病人对胰岛素的,敏感时间,在,4:00,左右，若此时给予最低用量，可获得满意的疗效。,强心甙,心脏病人对强心甙的,敏感性,以,4:00时,为最高，比其他时间用药高出,40,倍,。,药物的敏感性随“生物节律”发生周期性变化,6,9/22/2024,又称时间药理学,研究,药物,和,机体内源性,生物节律,关系的科学,?,药物,机体,生物节律,/,生物周期,?,时辰药理学,(,Chronopharmacology,ChP,),时辰药动学（,chronopharmacokinetics,）,机体,的,生物节律,对,药物体内过程,的影响,时辰药效学（,chronopharmacodynamics,）,机体,生物节律的,对药物作用的,影响,7,机体节律性,时辰药动学,（,chronopharmacokinetics,）,ADME,过程,吸收,absorption,分布,distribution,代谢,metabolism,排泄,excretion,8,胃液,pH,值,胃肠道血流量,胃肠蠕动、胃排空,一、机体节律性对药物吸收的影响,口服,影响药物吸收因素,节律性,白昼,夜晚,一般药物,早上,Tmax,晚上,Tmax,，,早上,Cmax,晚上,Cmax,弱碱性,药物,早上,吸收比夜间好,弱酸性,药物,夜间,吸收比早上好。,9,Tmax,早,Cmax,早,Tmax,晚,Cmax,晚,氨茶碱,9:00,和,21:00,口服比较，,9:00,时的,t,max,短,；,C,max,高,吲哚美辛,早晨,7,点,服药，,C,max,比晚上,7,点服药,高,20%,10,二、机体昼夜节律对药物分布的影响,影响药物分布的因素有哪些,药物及血浆蛋白的结合,组织器官的血流量,体液,pH,值及药物的解离度,药物及组织的亲和力,体内屏障,昼夜节律性,11,血浆蛋白,含量及其生物活性,具有,昼夜节律,峰值,-16:00,峰值,-8:00,谷值,-4:00,谷值,-,4:00,血浆游离药物浓度,血浆蛋白含量,及生物活性,血浆蛋白结合率,上午高,夜间低,下午高,夜间低,？,？,健康成人 老年人,二、机体昼夜节律对药物分布的影响,12,13,三、机体节律对药物代谢的影响,肝,药酶活性,肝血流量,药物在肝代谢,昼夜节律,人肝血流量,8:00,时最高,14,:00,最低,主要经肝血流量,消除,的,水溶性药物,-,血浆清除率,早晨较高,大鼠肝脏,环己巴比妥氧化酶（,2C19,）,活性,14:00,最低,-,给药,诱导,大鼠,睡眠时间最长,22:00,最高,-,诱导大鼠睡眠时间,最短,人体代谢,磺胺类,肝药酶,(,乙酰化酶,）活性,16:00,高,；,4:00,、,14:00,、,20:00,很低,人体代谢,阿司匹林,肝药酶（,2C9,）活性,6:00,低,，,18,22:00,高,14,四、机体节律性对药物排泄的影响,尿液,pH,值,昼夜节律,夜,间或早晨,尿液,pH,值,低,白天,尿液,pH,值,高,酸性药物,阿司匹林,在,7:00,排泄比,19:00,增加,27%,。,酸性药,物白天重吸收少，,排泄快,昼夜节律,肾血流量,肾小球滤过率,亲水性药物,生物活动期,肾排泄率高,(,生物活动期,:,高,),庆大霉素,99%,经肾排泄，午夜,0,点给药,CL,显著降低,15,酸性尿,(,夜间或清晨,),碱性尿,(,白天,),苯丙胺,苯丙胺,16,激素类,抗哮喘药物,治疗胃肠病药,非甾体抗炎药,免疫抑制剂,鸦片制剂,治疗精神病的药物,五、近年来时辰药动学研究中,涉及的药物,化疗药,抗生素,抗癌药,心血管系统的药物,强心苷类,抗心绞痛药,高血压药,受体阻断药,钙通道拮抗剂,有机硝酸盐,ACEI,17,五、机体节律性对反复给药时药物浓度的影响,在设计血药浓度有,昼夜节律变化,的药物,给药方案时，应该考虑到,给药时间差异,。,以,提高有效性和安全性,一次性用药，机体节律影响,Tmax,和,Cmax,，,连续多次用药影响,Css,Tmax,Cmax,18,时辰药效学（,chronopharmacodynamics,）,机体的生物节律,药物吸收、分布、代谢及排泄,的时辰差异,剂型,/,剂量,/,给药途径,/,批号,相同,同一药物,给药,时间不同,药效、不良反应,明显不同,时辰药动学,药物敏感性,的时辰差异,相同,药物相同血药,浓度,时辰药效学,19,时辰药效学,夜间和白天服用,同剂量,的洋地黄类药物,机体对药物的敏感性：,夜间白天的,40,倍,14:00,给予,普萘洛尔：脉搏和,BP,下降,最明显,2:00给予,普萘洛尔,：,脉搏和,BP,下降,微弱,青霉素皮试,阳性反应率在700,1100最低,2300,-,-,最高,降脂药,HMG-COA,还原酶抑制剂,晚上应用,效果好,哮喘,-,夜间发作,黎明前加重,晚上服用,氨茶碱或,-,受体激动药,更有利,抗胃溃疡药,H,2,受体阻断药,-,晚上服,用,原发性高血压患者,-,早上服用,抗高血压药,NSAIDs,治疗风湿性疾病,-,晚上用药,最合适,20,药物毒性的昼夜节律,药物急性毒性的昼夜节律,尼可刹米,皮下注射小鼠,LD,50,14:00,给药死亡率,67 %,，,2:00,给药死亡率,33%,小鼠注射氨茶碱,LD,50,12:00,用药死亡率,63%,，,16:00,给药死亡率,75%,，,24:00,4:00,给药死亡率仅,10%;,药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律,庆大霉素,200 mg / kg,大剂量给药后，测定,30,天内,动物,体重下降率,，白昼给药动物体重下降率夜间,21,药物毒性的昼夜节律,普萘洛尔（心得安）夜间注射其毒性比白天强；,环磷酰胺在7AM给药致畸作用最强，而1AM最弱；,氮芥致畸作用则以7PM最强，7AM为最弱,。,22,1.,根据,时辰药理学,选择最佳,给药时间,以充分调动人体积极的抗病因素，使药物治疗,适应,机体节律,时辰药理学对医药学的指导意义,发挥,最佳疗效,避免或减少,不良反应,诱导,紊乱的人体节律,恢复正常,2.,为评价药物制剂的,时间生物利用度,提供依据,3.,为阐明药物疗效和毒性反应,随时间变化的机制,提供依据,23,时辰药理学的临床应用,一、糖皮质激素,( GCs),类药,GCs,分泌具有明显的昼夜节律,峰值,早晨,7 :00,8 :00,谷值,午夜,0 :00,长期就,GC,激素治疗,每日晨和隔晨,给药，对垂体促肾上腺皮质的,抑制程度最轻,24,二、心血管系统类药物,正常人血压,明显的昼夜节律性,为,双峰一谷型,即清晨起床后,迅速上升,8,10-,高峰或（,9-11,点）,16,18-,高峰，从,18,点起呈缓慢下降趋势,次日凌晨,2,3,时,最低,1.,降血压药,25,正常血压的昼夜波动,26,血压,-,双峰一谷型,27,原发性高血压患者,特别是老年患者,这种“,日高夜低”,更为显著,有,明显的低谷及高峰。,一般,降压药,的作用是在服药后,0.5h,出现，,2-3h,达峰,降血压药,大多数,原发性高血压,患者采用,清晨一次顿服,可有效控制血压的,高峰,。,如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约,下午,14,:,00,时再加服,1,片。（峰前给药）,尼群地平片,2,片,清晨觉醒后顿服,卡托普利,(,开搏通,),清晨一次顿服,2,片效果好,28,心力衰竭患者对,洋地黄、地高辛和西地兰,等药物的,敏感性,以凌晨4,:,00最高,比其他时间给药的疗效,约高40倍。,暴风雪,气候和环境,气压低,时,人体对,强心苷的敏感 性,显著增强,应用方案：,早晨或遇有暴风雪,时注射强心苷应,减少剂量,否则易出现,毒性反应,2.,强心苷类,29,3.,抗心绞痛药,心肌缺血有,两个高峰,主峰：上午,6,12,时,-,最为明显,次峰：下午,18,24,时,心绞痛发作,高峰为上午,6,12,时,应用方案,:,上午或早上应用,30,乙酰,CoA,近,30,步酶促反应,HMG-CoA,还原酶,胆固醇,(,合成限速酶,),“,他汀类”药物,肝,HMG-CoA,还原酶活性昼夜节律：,午夜酶活性,最高,，,中午酶活性,最低,，因此,夜间,为,胆固醇合成高峰,临床意义：应用,HMG-CoA,还原酶抑制剂,，,他汀类,药物时应在,晚餐之后、睡觉之前,，提高用药效率，,qn,4.,他汀类调血脂药,31,肾排泄率具有明显昼夜节律性,在白天，人体肾功能相对较好，尿,pH,值高,应用方案,利尿药（弱酸性）,晨起空腹,服用,疗效好,氢氯塞嗪早晨,7:00,服用疗效好,不良反应小,呋塞米上午,10:00,服用,利尿作用最强,三、利尿药,32,四、平喘药,交感神经,在夜间活性,下降,，,迷走神经,活性,增高,呼吸道在,夜间,对,乙酰胆碱和组胺,的,敏感性增高,哮喘患者的,气道阻力白天最小,，凌晨,0:002:00,时最大,哮喘,-,夜间,发作黎明前加重,在睡眠时的发作率是白天的,100,倍,多数平喘药,以日低夜高,的给药方案最佳。,2,受体激动药,-,特布他林,晨,8:00,为,5 mg ,晚,20:00,为,10 mg,沙酊胺醇,缓释片,-,睡前服用,16 mg ,能获好疗效。,晨服,氨茶碱（,白天吸收快，晚上慢,）,疗效最佳,33,五、解热镇痛及抗炎药,环加氧酶,在晚间活性,较强,风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症状，,以早晨最为严重,；此时人体的免疫反应最强,吲哚美辛,在,7:00,口服可得到,最高血药浓度,但晨服比晚服的不良反应大,2,5,倍,应用方案：,风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛,晚间宜,酌情增量,早晨剂量,宜小,最好在凌晨45点钟服用激素（,激素顿服疗法）,34,糖尿病,患者,的,空腹,血糖和尿糖,早晨有一峰值,(即,“拂晓现象,),胰岛素,的降血糖作用,凌晨,4,:,00,靶组织,对胰岛素,最敏感,糖尿病患者的,致糖因子,早晨,有一峰值,(,早晨糖耐量试验最差,),其升糖作用,远远大于,胰岛素降糖作用,六、降血糖药,（一）胰岛素,应用方案：胰岛素,早晨,(7,:,00),用药,+,增加剂量,35,（二）口服降糖药,-,磺酰脲类,糖尿病,患者-,-,“,拂晓现象,”,T2DM,患者,-,午餐前,(11,时,),高血糖,六、降血糖药,应用方案：,为了降低,午餐前高血糖,早晨,(7,:,00),用药,+,增加剂量,36,肿瘤细胞,：上午,10,时,繁殖最旺盛,22,23,是第,2,个生长小高峰,正常细胞：,下午,16,时,生长最快,应用方案：正常细胞,不作快速分裂,时化疗,上午或晚上,-,疗效最好,不良反应最小,七、抗癌药物,37,肿瘤细胞,对不同,化疗药物,具有特定的,时间敏感性,阿霉素：,早晨给药,毒性,较低而疗效更高,甲氨蝶呤：,6时,毒性,最大，,24时,毒性最小(疗效最小),，,10,22时给药最佳,卡铂：,凌晨,2时,给药动物,死亡率,最低,平均存活期,最长,对骨髓毒性较低,而,下午14 时,给药死亡率最高,阿糖胞苷：,23:002:00,时,毒性,最大，,11:00 14:00,时,最小，,11:0014:00,时,给药,多柔比星：,毒性,在夜间最大,而白天,(,尤其是上午,),毒性,比较小,。,6:00,6:30时给药,顺铂：,6:00时,给药,尿药浓度,最高，,AUC,最大,;,18:00 给药,尿药浓度最低，,AUC,最小,肾脏毒性,最低。,18:0018:30时给,药,38,目前癌症病人普遍使用免疫增强剂,干扰素,，若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等,严重的不良反应,；如改在晚间用药，则不良反应,几乎不发生,疗效不减。,晚期疼痛严重的癌症病人，使用止痛药的时间也有规律；人的,痛觉,以,上午,最为,迟钝,，而,午夜至凌晨,最为,敏感,，故,止痛药,以夜晚临睡前服用效果更佳 。,七、抗癌药物,39,八、抗菌药,氨基糖苷类药物,的毒性是,白天,低,夜间,高,(,下午,14,时,肾内药物浓度呈高值,，对肾脏的毒性亦最强,),白天,剂量,增加,夜间,剂量,减少,青霉素,皮试阳性反应率，,7:00,11:00,最低，,23:00,最高，,夜间皮试,发生,过敏性休克,可能性大,白天皮试,半合成青霉素,10:00,服用,血液浓度比,22:00,高,2,倍,10:00,服用,抗菌作用最强,抗结核药,属于浓度依赖型杀菌药,早餐前,1,次服用的,冲击疗法,一般口服抗菌药应在,饭前空腹,服用，,使药物通过胃时不致过分稀释,达峰时间快,疗效佳,40,九、其它,作用于消化系统药,人体,胃酸分泌,中午,开始,上升,，,20,时左右,急剧上升，,22,时,达,高峰,抗酸药：,如氢氧化镁、胃舒平等,餐后,1,3 h(,延缓胃排空,),和临睡前,服用,抑酸药：,H,2,受体拮抗药，质子泵抑制药,早晚各,1,次或,临睡前,1,次服用。,胃黏膜保护药：,硫糖铝、胶体果胶铋,等,半空腹,(,两餐之间,),服用,41,皮肤对组胺或灰尘等,过敏原的反应，,19-23,时,为高峰,用药方案,一般,抗组胺药,如苯海拉明、特非那定等，以,临睡前服用,疗效最佳,不良反应少,赛庚啶：,晨,7:00,给予,疗效可以维持,15,17 h;,19:00,给药,疗效只能维持,68 h,。,抗组胺药,42,阿司匹林,早晨服用,F,较晚服,F,阿司匹林,早晨服用,较晚间服用,更有助于预防,心脑血管事件发生,早晨服用,前列环素,(PGI,2,),效果,较好,夜间服较差。,抗血小板聚积药,43,铁剂,铁盐,对胃,肠道有,刺激,铁盐,在,胃酸,作用,下容易,吸收,胃酸,分泌,昼少夜多，饭后,30,60 min,分泌,最活跃,晚上,19,时服用铁剂比早上,7:00,服用,吸收率,高,1.2,倍,，,有效血药浓度,维持时间,延长,3,倍,铁剂,晚饭后半小时,一次口服,0.30.6g,为宜,44,试验证明,14:00,滴眼药,眼睛的,吸收量大,治疗效果,最好,进入,血液循环,的量,最小,全身,不良反应,也相对,减小,。,应用方案：在控制眼压稳定时,可采用,每日滴眼,1,次治疗法,代替以往每日滴眼,2,次,滴眼药的给药时间,45,时辰药理学及最佳给药时间,糖皮质激素,抗高血压药,抗心绞痛,抗抑郁药,利尿药,抗肿瘤药,降糖药,平喘药,他汀类降脂药,麻醉性镇痛药（吗啡）,免疫增强剂（副作用少）,铁剂,轻泻剂（,8-10h,见效）,催眠药,抗组胺药,（赛庚啶,例外,）,抑郁症有,暮轻,晨重,的特点,宜早晨或上午应用的药物,宜晚上使用的药物,46,需空腹或饭前使用的药物,降糖药,消化系统药物,抗菌药,需饭后使用的药物,刺激性药物,如非甾体类抗炎药，H1受体阻断药、铁剂等,餐后服用可使,生物利用度,增加的药物,如,VitB12,、苯妥英钠、氢氯噻嗪、螺内酯等,47,时辰药理学,(,Chronopharmacology,ChP,),时辰药理学,是对临床给药起指导作用的一门学科，是,临床正确用药,的,理论依据,。随着时辰药理学的发展，在临床制定给药方案和临床用药决策时一定要针对,病情,，根据人体的,生物节律,，结合药物的,动力学特点,，,科学、合理,的选择,最佳给药时间,，使得临床用药更加,安全、有效、经济、合理,。,48,