糖皮质激素在肾病中的应用

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,1,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,糖皮质激素在肾病中的应用,糖皮质激素在肾病中的应用糖皮质激素在肾病中的应用 1936年美国普强公司推出其第一个临床可使用的肾上腺皮质提出物,20世纪50年代将激素应用于临床。,激素的使用和研究至今已有80多年的历史。 前 言,1936,年美国普强公司推出其第一个临床可使用的肾上腺皮质提出物,20,世纪,50,年代将激素应用于临床。,激素的使用和研究至今已有,80,多年的历史。,前 言,肾上腺皮质激素,盐皮质激素,（,mineralocorticoids,）,球状带,去氧皮质酮（,desoxycorticosterone,）,醛固酮（,aldosterone,）等,在体内有较强的排钾潴钠作用,糖皮质激素,（,glucocorticoids,）,束状带,氢化可的松,（,hydrocortisone,）等,受促肾上腺皮质激素（,ACTH,）的调节,对糖代谢的作用强，对钠钾作用相对较弱,性激素（,sex hormone,）,网状,带,分泌雄激素,胆固醇,裂解酶和羟化酶,孕烯醇酮,孕酮,皮质酮,醛固酮,17,-,羟孕烯醇酮,17,-,羟孕酮,11,-,脱氧皮质醇,皮质醇,脱氢异雄酮,雄烯二酮,雌酮,雄烷二醇,睾酮,雌二醇,肾上腺皮质激素合成的主要步骤,肾上腺皮质激素,通常所指的肾上腺皮质激素为：,糖、盐皮质激素,不包括性激素,临床常用的肾上腺皮质激素：,糖皮质激素,短效,（,48h,）,：,地塞米松、倍他米松,根据对下丘脑,-,垂体,-,肾上腺皮质轴,（,HPA,）抑制时间：,糖皮质激素抗炎作用比较,糖皮质激素,受体亲和力,抗炎强度,等效剂量,氢化考的松,100,1,20,强的松,5,4,5,强的松龙,220,4,5,甲泼尼龙,1190,5,4,倍他米松,710,25,0.75,地塞米松,540,25,0.75,糖皮质激素潴钠和排钾作用的比较,糖皮质激素,盐皮质激素活性,氢化考的松,2,强的松,2,强的松龙,1,甲泼尼龙,0,倍他米松,0,地塞米松,0,潴钠,高血压,水肿,心衰,排钾,肌无力,代谢性碱中毒,糖皮质激素对HPA轴的抑制,皮质激素,对,HPA,轴的 抑制作用,HPA,轴抑制,时间,(d),氢化考的松,1,1.25 1.50,强的松,4,1.25 1.50,强的松龙,4,1.25 1.50,甲泼尼龙,5,1.25 1.50,倍他米松,50,3.25,地塞米松,50,2.75,糖皮质激素的蛋白结合作用,糖皮质激素,转运蛋白,白蛋白,氢化可的松,100,100,强的松,6 68,强的松龙,58,61,甲泼尼龙,1,74,去炎松,1,-,倍他米松,100,地塞米松,100,皮质醇波动曲线,中效激素,生物半衰期,12 - 36 h,长效激素,生物半衰期,36 - 54 h,甲泼尼龙,对,HPA,轴的抑制作用弱，服药,24,小时后即恢复正常,中效激素：甲泼尼龙,长效激素：地塞米松,等效的地塞米松对,HPA,轴抑制强烈，且作用时间达,48,小时之久,正是由于它的抑制作用，使之成为抑制试验所首选的药物,糖皮质激素的剂量范围,分 类,剂 量,GR,占有率,小剂量,强的松：,0.15mg/kg,或, 2 mg/kg,或, 100mg/d,100%,冲击量,强的松：, 250mg/d,甲泼尼龙：,15,30mg/kg,或,1000mg/d,100%,达峰时间,起效时间 组织检测 受体,(m) (h),到时间,(m),结合率,甲泼尼龙,15 1-2 6 120,地塞米松,60(,磷酸盐,) 180 540,480(,醋酸盐,),影响糖皮质激素作用和使用的主要因素,体外的抗炎强度,受体的亲和力,蛋白的游离度,对,HPA,轴的抑制强度,制剂的形式,冲击疗法,口服疗法,冲击治疗可以迅速提升血中的药物浓度,糖皮质激素作用途径,经典基因组效应,经典非基因组效应,非经典非基因组效应,经典基因组效应,（基因效应）,核受体依赖（,受体）,直接转录调控,GRE,间接转录调控,NF-kB,，,AP-1,转录后水平调控,主要通过受体起作用，小剂量即有效（强的松,剂量,10,-12,分子数,/,L,），当达到,250mg/d,时，受,体即饱和，增加剂量不会增加作用,起效慢，数小时数天,经典非基因组效应,（非基因的生化效应）,主要通过膜受体起作用，较大激素剂量下才可产,生作用（强的松剂量,10,-9,分子数,/,L,而,10,-6,分,子数,/,L,），当达到,30,250mg/d,时受体即饱和，,增加剂量不会增加作用,受体功能不全和功能低下时,非经典非基因组效应,（非基因的受体介导效应）,非核受体依赖，通过类固醇选择性膜受体介,导产生作用（强的松剂量,10,-4,分子数,/,L,）,大剂量起效（强的松,200mg/d,）,起效快，数秒至数分钟,冲击治疗的可能机制,糖皮质激素作用机制的新进展,受体介导,的基因转录,调控作用,GC-GR,复合物,与,激素应答基因反,应区的皮质激素,反映元件,(GRE),结合而参与调控,受体介导,的间接,基因机制,GC-GR,复合物,和转录因子如,NF-KB,相互作用,抑制炎性基因,表达而间接调控,受体介导,的非基因,作用,GC,与,GR,结合,可能启动一系列,细胞内抗炎信号,传导过程发生,级联反应,糖皮质激素的结构,O,6,16,HO,OH,C=O,CH,2,OH,强的松龙,9,O,CH,3,3,6,19,11,16,17,HO,OH,C=O,CH,2,OH,20,21,甲强龙,O,2,6,9,O,OH,C=O,CH,2,OH,强的松,O,HO,OH,C=O,CH,2,OH,氢化,可的松,O,9,HO,OH,C=O,CH,2,OH,地塞米松,CH,F,16,C1=C2,双键结构：,糖皮质激素作用,盐皮质激素作用,加强抗炎活性,C6,甲基化：,亲脂性, 快速到达作用靶位,组织渗透, 靶器官浓度高,迅速起效、增加抗炎活性,C9,位氟化：,抗炎活性,对,HPA,轴的抑制,肌肉毒性,同时增加疗效和副作用,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,F,C11,位羟基化：,才具有抗炎作用,若为酮基则需在肝脏内转化,肝功能不全时则不能转化,无需经肝脏转化直接起效,CH,3,甲泼尼龙的分子结构特点及优势,HO,11,20,O,3,6,19,16,17,OH,C=O,CH,2,OH,21,9,CH,3,CH,3,CH,3,F,C1=C2,双键,增加抗炎活性,盐皮质激素活性减弱,C6,甲基化,迅速起效,，,糖皮质激素活性增加,C9,未氟化,HPA,轴抑制弱,肌肉毒性少,C11,羟基化,使其无需肝脏转化，,减轻肝脏负担,不同的糖皮质激素,对抗炎作用来说是必须的,增加抗炎活性,迅速起效、增加抗炎活性,盐皮质激素的活性被完全抑制,同时增加疗效和副作用, ,肾脏病对糖皮质激素药代动力学的影响,肾功能衰竭：,强的松龙,的清除率降低，半衰期延长，且半,衰期的延长与血肌酐浓度相关；,血液透析：,在,5,小时的血透治疗中，,强的松龙,丢失为,7-,17.5%,；,甲泼尼龙,丢失,男性,强的松龙,的清除率：女性,男性,年龄：,在老年患者,甲泼尼龙,的清除率减少为,66,%,，半衰期增加,至,130,%,（年龄：,69,82,岁）,强的松龙,的清除率减少为,62,%,（年龄：,65,89,岁）,强的松口服后，经肝内代谢而转变为强的松龙发挥药理作用，故肝功能不全的患者，不应使用强的松，而应使用强的松龙。,糖皮质激素机制可能是通过抑制炎症反应，抑制免疫反应，抑制醛固酮和抗利尿激素分泌，影响肾小球基底膜通透性等综合作用而发挥其利尿消除蛋白尿的疗效。 糖皮质激素抗炎作用与免疫抑制作用是相辅相成并密切相关的，不能完全分割。在肾科临床中常见的免疫复合物型肾炎、,SLE,、全身性坏死性血管炎性肾损害等均属,型超敏反应（免疫复合物型），在此型中，其糖皮质激素的治疗作用主要为抗炎作用，而免疫抑制作用是次要的。,1998,年,Frank,Buttgereit,提出假说阐述：大剂量糖皮质激素冲击治疗时，短期内即产生显著疗效的机制为：,大量的糖皮质激素溶解于细胞膜、线粒体膜等双层脂质膜中,影响膜的理化性质及膜内离子通道蛋白的功能,抑制,Ca,2+,离子的跨膜转运，降低胞浆中,Ca,2+,浓度,阻断免疫细胞的活化和功能的维持。,这种假说已为许多后续研究所证实,H:,激素,R:,受体,GP:,G,蛋白,AC:,腺苷酸环化酶,PDE:,磷酸二酯酶,PKr:,双链,RNA,依赖性蛋白激酶,PKc:,蛋白激酶催化亚单位,ATP:,三磷酸腺苷,cAMP:,环磷酸腺苷,糖皮质激素的治疗作用,抗炎作用,免疫抑制作用,抗休克作用,抗毒素作用,其他作用,稳定溶酶体膜：蛋白水解酶类释放,，炎症反应,稳定肥大细胞膜：组胺等致炎物质释放,，炎症,反应,抑制化学趋化作用：使中性粒、单核和巨噬细胞,移行至炎症区,炎症浸润,增强血管对儿茶酚胺的敏感性,:,血管收缩，渗出,抗炎作用,但必须注意的是，炎症反应是机体的一种防御功能，炎症后期的反应也是组织修复的重要过程，故糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也降低了机体的防御和修复功能，可导致感染扩散和延缓创口愈合。,免疫抑制作用,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理,破坏淋巴细胞,干扰淋巴细胞的识别能力和阻止免疫活性细胞增殖,大剂量可抑制,B,细胞转化为浆细胞,抗体生成,稳定肥大细胞膜,致炎物释放,过敏反应,动物实验表明，,小剂量激素,主要抑制细胞免疫；,大剂量激素,可干扰体液免疫，可能与大剂量激素抑制了,B,细胞转化成浆细胞的过程，使抗体生成减少有关。近年研究还认为激素可抑制某些与慢性炎症有关的细胞因子（,IL-2,，,IL-6,和,TNF-,等）的基因表达。,抗休克作用,扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩,提高血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使,微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态,稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成,提高机体对细菌内毒素的耐受力,超大剂量的激素已广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。其作用可能与激素的下列机制有关：稳定溶酶体膜，阻止或减少蛋白水解酶的释放，减少心肌抑制因子,(myocardial-depressant factor,，,MDF),的形成，避免或减轻了由,MDF,引起的心肌收缩力下降、内脏血管收缩和网状内皮细胞吞噬功能降低等病理变化，阻断了休克的恶性循环。,抗毒素作用,稳定溶酶体膜减少内源性致热原释放、降,低体温调节中枢对致热原的敏感性,与内毒素主要成分脂多糖结合，阻止其所,致的一系列病理变化,糖皮质激素有迅速而良好的退热作用，可用于严重中毒性感染如肝炎、伤寒、脑膜炎、急性血吸虫病、败血症及晚期癌症的发热。糖皮质激素的退热作用可能与其能抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放有关。但是在发热诊断末明确前，不可滥用糖皮质激素，以免掩盖症状延误诊断。,糖皮质激素的副作用,青光眼,白内障,骨质疏松,糖皮质激素的分类和特性比较,药物,等效,剂量,(mg),作用,持续,时间,(h),血浆,半衰期,(m),受体,亲和力,盐皮质,激素,作用,糖皮质,激素,作用,抗炎,强度,HPA,抑制,强度,时间,(d),短效,可的松,25,8-12,30,1,0.8,0.8,0.8,1,1.25-1.50,氢化可的松,20,8-12,90,100,1,1,1,1,1.25-1.50,中效,强的松,5,12-36,60,5,0.8,4,4,4,1.25-1.50,强的松龙,5,12-36,200,220,0.8,4,4,4,1.25-1.50,甲泼尼龙,4,12-36,180,1190,0.5,5,5,5,1.25-1.50,长效,地塞米松,0.75,36-54,100-300,710,0,30,30,50,2.75,倍他米松,0.6,36-54,100-300,540,0,30-35,25,50,3.25,禁 忌 症,绝对禁忌症,相对禁忌症,现正患严重精神病和癫痫（非,AID,所至）,活动性消化性溃疡,新近胃肠吻合术,角膜溃疡（非,AID,所至）,抗菌药不能控制的,感染如,全身性霉菌感染,糖尿病,严重,高血压,结核,精神病史,银,屑病,使用糖皮质激素应注意以下事项,(1),患者尤其是老年患者在服用糖皮质激素时，应常规补充钙剂和维生素,D,，以防止骨质疏松的发生。,(2),服用糖皮质激素期间应经常检测血糖，以便及时发现类固醇性糖尿病。,(3),糖皮质激素的给药时间应定在早晨,8,时和下午,4,时，以尽可能符合皮质激素的生理分泌规律。在撤药时，应采取逐渐减量的方式，以使自身的皮质功能得以逐渐恢复。,(4),防止各种感染的发生，特别是防止多重感染的发生。,(5),为减少对胃肠道的刺激，可在饭后服用，或加用保护胃粘膜药物。,服 药 方 法,长期以来，我们遵循“三要”的给药原则，即起始剂量要足，减药要慢，维持时间要长。,首选药物强的松为,2mg/kgd,作为起始量，最大剂量每天不超过,60mg,，服用,8,周，必要时可适当延长，给药时间应定在早晨,8,时和下午,4,时这是国际上多数肾脏病专家的意见，原因是这样才符合激素分泌的昼夜节律性，从而能减轻激素的不良反应。,起始量要足,通常大剂量激素使用,8,周后，必须减量，每周减量为原先每日剂量的,5,10%,，当剂量减至,20mg/d,左右时症状易复发，更应缓慢减药，剂量愈小，减量宜愈慢，临床上常将,2,日的药量相加，改为隔日凌晨顿服，目的是减轻激素的不良反应。,减,药,要,慢,最后以最小有效剂量（,5mg,）作为维持量再服,1,年或更长，在持续治疗阶段也常采用隔日凌晨服药法，其好处是减少类似肾上腺皮质功能亢进症的表现，而与每日使用激素的疗效相同。临床上根据患者对糖皮质激素的治疗反应，可将其分为激素敏感型（用药,8,周以内尿蛋白转阴）、激素依赖型（激素减药到一定剂量即复发）和激素抵抗型（激素治疗无效）三类。有些患者虽对激素敏感，但短期内（,6,个月）即表现为激素依赖型，这些病例的治疗时间应更长一些，小剂量持续治疗应维持,6,个月，维持量持续治疗应维持,12,个月，且加用细胞毒性药物常能减少复发。,维,持,时 间 要,长,停 药 反 应,疾病本身状况恶化,因病人对糖皮质激素产生了依赖性或病情尚未完全控制时，突然停药或减量过快而使原发病复发或恶化，常需加大剂量并联用其它免疫抑制剂再行治疗，待症状缓解后再逐渐减量。,厌食，剧烈的恶心，体重减轻，关节痛，肌痛，嗜睡，严重的体位性低血压和心动过速。,撤药综合征,肾上腺轴的抑制致肾上腺危象,如恶心、呕吐、乏力、低血压、休克等，需及时抢救。,视为,未被,抑制的情况,糖皮质激素使用少于,2,周；,任意长的时间内每天接受小于的强,的松或相当剂量的其他糖皮质激素治疗，非,睡前单一剂量用药；,慢性隔日交替糖皮质激素疗法很少抑制,HPA,的功能。,肾上腺轴被抑制与否的判断,任何人接受每日,20mg,以上的强的松,2,周以上,任何病人在治疗中出现库欣综合征临床表现,视为,被抑制,的情况,HPA,恢复过程,下丘脑分泌,CRF,恢复,垂体,ACTH,分泌正常,基础皮质醇产生恢复,应激情况下皮质醇分泌功能恢复,整个过程约需,6 9,个月,糖皮质激素在肾脏疾病治疗中的应用,临床中不少常见肾脏疾病均属免疫反应介导的炎症性疾病，因此具有显著抗炎和免疫抑制作用的糖皮质激素在肾科疾病的治疗中具有难以替代的作用。,疗 程,疗程为,6,个月为中疗程，多适用于初治患者或激素治疗,4,周内尿蛋白转阴者；,疗程为,9,个月为长疗程，多适用于复发者或激素治疗,4,8,周内尿蛋白转阴者。,剂 量,1,、诱导缓解阶段：足量泼尼松,1.5,2mg/kg/d,（按身高的标准体重），最大剂量,60mg/d,，分次口服，尿蛋白转阴后巩固,2,周。一般足量不少于,4,周，最长,8,周。,4,周尿蛋白转阴,巩固,2,周,渐减量,1w,5w,7w,Use Pre,UP-,继用,Pre,开始减,大于,2,周,小于,4,周,巩固,2,周,渐减量,Use Pre,UP-,继用,Pre,开始减,等于,2,周,巩固,2,周,1w 3w 5w,Use Pre,UP-,继用,Pre,开始减,小于,2,周,巩固,2,周,渐减量,渐减量,Use Pre,UP-,继用,Pre,开始减,加起来满,4,周,大于,4,周,小于或等于,8,周,巩固,2,周,渐减量,1w 5-8w 9-10w,Use Pre,UP-,继用,Pre,开始减,等于,8,周未转阴,渐减量,Use Pre,Pre,开始减,2,、巩固维持阶段：进入维持巩固治疗阶段，此时为了减轻激素治疗的副作用，通常将激素改为单日剂量隔日顿服，以原足量两天量的,1/2,或,2/3,量，隔日晨起顿服,4,周，然后逐渐减量，每,2,4,周减,2.5,5mg,；减至隔日晨顿服,0.5,1mg/kg,时维持,3,月,(,指频复发与激素依赖,),，以后每,2,4,周减量,2.5,5mg,至停药（但对频复发与激素依赖的,NS,需进行拖尾疗法）。,3,、拖尾疗法：,对于频复发与激素依赖的,NS,可考虑在泼尼松水平选定一能维持缓解的剂量，一般维持,1,年，再逐渐减量停药，激素减量的速度应先快后慢。,渐减量,原,2,天量,1/2 2-4,周减 中剂量 拖尾疗法,或,2/3,隔日服 ,5mg,维持,0.5,糖皮质激素的应用指征,1,、减量均采取隔日用量。,2,、耐心用好激素。,3,、第,1,次与第,2,次复发（但不是频复发）仍,可用原皮质激素方案。,4,、第,3,次复发或频复发根据临床或病理选用,其它的免疫抑制剂。,5,、建议在低剂量出现复发的病例选择直接活,化的皮质激素（低剂量依赖，低剂量有效）,维持与拖尾治疗的策略,1,、皮质激素,剂量,2,、维持与拖尾：频复发或激素依赖,.,3,、疗程长短取决于不同类型的肾病、年龄、对皮质激素的反应等,4,、用法：隔日疗法为好,谢 谢,人有了知识，就会具备各种分析能力，,明辨是非的能力。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维能力；,通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们巨大的精神力量，,鼓舞我们前进,。,