特殊人群抗病毒治疗及药物进展日照

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Br J Surg. 2009,620,例患者,Meta,分析,病毒性肝炎肝细胞癌患者,2,年病死率比较（,29.6%45.0%,）,原发性肝癌患者,Breitenstein S , et al. Br J Surg. 2009,620,例患者,Meta,分析,病毒性肝炎肝硬化患者,肿瘤复发率比较（,57.9%65.8%,）,原发性肝癌患者,对于肝功能稳定，接受肝动脉灌注化疗的患者，为防止化疗导致,HBV DNA,的激活进而损伤肝功能，应在化疗开始前给予核苷（酸）类似物预防性治疗,晚期肝癌、门静脉主要分支栓塞、无,IFN-,禁忌证的患者，,给予动脉灌注化疗联合,IFN-,治疗可使患者受益，延长患者的生存期,(II),肝移植前选择,高耐药屏障的,NA,治疗。拉米夫定和（或）阿德福韦联合,HBIg,可以减少移植物再感染，感染率,6-7 log 10 IU/mL,，为了降低,MCT,风险，推荐孕妇在孕,28-32,周开始,TDF,或,LdT,治疗至产后,1-3,个月,B2,13.5.4,在母体进行,NA,类药物治疗期间，不推荐母乳喂养,B2,(APASL2015),应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗（在孕前,6,个月）（,III,）,意外妊娠患者的抗病毒治疗：,抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，根据患者所应用的抗病毒药物而采取不同的处理措施,IFN,抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠。,LAM,、,Ldt:,患者充分沟通下，继续应用,ADV,、,ET V,抗病毒治疗的患者,可考虑,换用,LA M,或,Ldt,继续抗病毒治疗,( ),。,妊娠患者,妊娠期,慢乙肝,发作如何处理？,妊娠期妇女即使有慢乙肝活动，绝大多数表现较轻，,一般不进行抗病毒治疗（,III),。,通常情况下，不对孕妇进行全程的抗病毒治疗，以尽,量减少胎儿对治疗药物的暴露。,少数妊娠期发生肝功能恶化甚至肝功能衰竭的患者，为,了防止病情进一步恶化和提高肝功能衰竭孕妇的抢救成,功率，则需进行抗病毒治疗。,妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否,给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊，患者,签署知情同意书的情况下，可以使用,拉米夫定、替比,夫定或替诺福韦,治疗,（,III,）,。,妊娠期抗,HBV,药物如何选择？,2010,中国指南,2008 AASLD,何时停药？,妊娠结束后没有必要继续长期进行抗病毒治疗。因在妊娠结束后的数月，由于皮质醇水平的快速下降，有些人可出现类似撤除皮质醇后,ALT,的升高，因此，为了安全，,LAM,或,Ldt,并不立即停止，最好维持治疗,2-3,个月，并在停止治疗后进行随访。,对于慢性乙型肝炎患者，在分娩结束后，按照,CHB,的抗病毒处理原则进行。,如何减少垂直传播,1,、对,HBsAg,阳性的孕妇，应避免,羊膜腔穿刺,，缩短,分娩,时间，保证,胎盘,完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。,2,、新生儿,12,小时内注射,HBIG,，不同部位接种乙型肝炎疫苗（降低,HBsAg,的阳性率,87-95%,），间隔,1,和,6,个月分别接种第,2,和第,3,针乙型肝炎疫苗。,3,、妊娠期,5,个月后,HBIG,接种，,WHO,和我国卫生部都未建议,HBIG,接种预防母婴传播。,4,、,(,再次妊娠）若前次妊娠末引起围产期传播，则对高病毒载量者,（,HBV DNA,1,07copien/ml,）给予抗病毒治疗。若前次妊娠发生围产期传播，则本次妊娠围产期传播风险较高，无论病毒载量如何,均强烈建议给予抗病毒治疗。,5,、国际上大部分产科指南不推荐应用剖宫产来预防围产期,HBV,母婴传播。,6,、高病毒载量（,106-7 IU/ml,）妊娠妇女，在妊娠后,3,个月可以服,LAM,、,LDT,或,TDF,是安全的，对于由于阻断母婴垂直传播用药的患者应当在,分娩后,3,个月内停药，停药后应密切监测,B1,。,7,、母乳喂养,抗病毒治疗时哺乳的安全性还不清楚，可以放弃哺乳。,新生儿出生后,12,小时内接种乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗，母亲未服 用抗病毒药物，可母乳喂养（,2010,中国慢乙肝防治指南）。,哺乳期抗,HBV,治疗的妇女，建议不要进行母乳喂养，,EASL,也强调,NA,安全性尚不清楚，未明确推荐是否可以哺乳。,EASL 2012,如何减少垂直传播,妊娠相关,HBV,感染,男性抗病毒治疗患者生育下一代问题：,IFN,，停药,6,个月,NAs,，目前尚无证据表明,NAs,治疗对精子以及胎儿的不良影,响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育下一代。,(III),2010,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识,接受免疫抑制剂,或细胞毒药物治疗的患者,常规筛查,HBsAg,，若为阳性，治疗前,2-4,周开始服用,NAs,。,预防用药应选择抑制,HBV DNA,作用迅速的药物,如,LAM,、,LdT,与,ETV;,HBsAg,阴性、,HBcAb,阳性的患者，应用利妥昔单抗也可激,活,HBV,。故只要,HBcAb,阳性，在应用利妥昔单抗前即应接受,预防性抗病毒治疗,HBsAg,阴性、抗,HBc,阳性患者，在给予长期或大剂量,免疫抑制剂或细胞毒物治疗时，应密切监测,HBV-DNA,和,HBsAg,，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗（,III),。,接受免疫抑制剂,或细胞毒药物治疗的患者,化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定停药时间 ：,（,1,）基线,HBV DNA,2 000IU/mL,者，在完成化疗或免疫抑,制剂治疗后，应当继续治疗,6,个月,(III),；,（,2,）基线,HBV-DNA,水平较高（,2 000IU/mL,）者，持续治,疗，最好达到慢乙肝患者同样的停药标准,(III),。,（,3,）对于预期疗程,12,个月的患者，可以选用,LAM(I),或,Ldt(III),。 预期疗程更长者，优先选用,ETV,或,TDF(III),。,（,4,）干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用,(II-3),。,13.9.3,失代偿性肝硬化患儿,参照成人患者,A1,13.9.4,患儿伴中度,-,重度活动性肝炎或呈显著纤维化时，无论,ALT,水平如何，都应考虑治疗,A1,13.9.5,慢性,HBV,感染患儿重度再激活时，无论,HBV DNA,水平如何，应立即开始治疗,A1,13.9,慢性,HBV,感染儿童,13.9.6,在儿科年龄段，,ALT,水平的,ULN,尚未明确,13.9.7,对于,HBeAg,阳性伴血清,ALT,水平升高（,1 x ULN,）的患儿，推荐为期,12,个月的观察期,C1,13.9.8,对于,HBeAg,阴性的患儿，在第,1,年应每,3,个月检测,ALT,和,HBV DNA,水平，以排除,HBeAg,阴性肝炎的可能，随后若处于低水平复制期，可每,3,个月检测,ALT,，每,6-12,个月检测,HBV DNA,B1,13.9.9,对于肝硬化前期慢性,HBV,感染患儿，应进行抗病毒治疗 ：参见成人患者,B1,13.9,慢性,HBV,感染儿童,13.9.12,对于有,HCC,家族史的患儿，由于其发生,HCC,的风险上升，即使出现轻度组织改变，也应考虑进行治疗,B2,13.9.13,非侵入性方法用于儿科患者检测的数据非常有限，无法取代肝活检对儿童或青少年患者临床治疗的决策作用,C2,13.9.14,美国,FDA,批准：,IFN-alfa,、,LAM,、,ADV,、,ETV,、,TDF,用于儿童患者。,IFN-alfa,可用于,12,个月以上的患儿，,LAM,可用于,3,岁以上患儿，,ADV,和,TDF,可用于,12,岁以上患儿，,ETV,可用于,16,岁以上患者,A1,13.9,慢性,HBV,感染儿童,LAM,耐药,换用,TDF,（,12,岁）,换用,IFN,（,16,岁）或,TDF,（,12,岁）；,ETV,（,16,岁）是此类合并高病毒血症患者的首选用药,表,14,慢性,HBV,感染儿童患者的耐药管理,合并慢性肾脏疾病,慢性乙型肝炎合并肾脏疾病患者的抗病毒治疗主要包括,两种情况,：,HBV,相关肾脏损害，,主要为,HBV,相关肾小球肾炎,（,hepatitis B virus associated glomerulonephritis,，,HBV-AG,）的抗病毒治疗问题；,合并其他肾病，主要为慢性肾功能不全、肾移植患者的抗病毒治疗问题。,13.6.1 ETV,或,LdT,可作为慢性,HBV,感染者伴肾功能不全或肾脏替代治疗,的一线治疗方案。应根据,Cr,清除率进行剂量调整,A1,13.6.2 PEG-IFN,应避免用于肾移植患者,A1,二、抗病毒药物研究进展,33,HBV,生命周期中治疗,HBV,新方案针对的靶点,治疗,CHB,的在研药物,治疗靶点机制,名称,作用机制,临床研究分期,新型核苷酸类似物,Tenofovir Alafenamide,AGX-1009,Besifovir,Lagociclovir valactate,DNA,多聚酶抑制剂,III,II,III,II,免疫调控因子,Pegylated-Lambda,TLR-7 agonist,具有免疫调控和抗病毒效应的细胞因子,II,III,病毒进入,抑制剂,Myrcludex B,Cyclosporins,Oxysterols,针对,NTCP,受体抑制病毒感染,IIa,临床前,临床前,装配效应物,HAP,Phenylpropenamide,Isothiafludine,NVR-1221,影响病毒衣壳稳定性，抑制,HBV,复制,I,临床前,II,I,HBsAg,释放抑制剂,REP 9AC,抑制,HBsAg SVPs,释放，促进免疫应答的恢复,II,RNA,干扰,/ RNAi,基因沉默,ARC-520,反义寡核苷酸,ISIS- HBVRX,ALN-HBV,TKM-HBV,NUC B 1000,RNA,分子抑制基因表达和新生病毒颗粒释放,I,II,*,临床前,临床前,临床前,治疗性疫苗,Tarmogen,Transgene,诱导、激活,CD4 +,和,CD8 + T,细胞应答,III,I,cccDNA,降解,/,沉默,干扰素,-,Lymphotoxin-,受体,上调,APOBEC3A,和,APOBEC3B,，导致,cccDNA,降解,I,I,抑制性,T,淋巴细胞,PD-L1,阻断,阻断抑制信号和,/,或激活共刺激信号,IIa,针对病毒的靶点,病毒进入抑制剂,针对,NTCP,受体，抑制病毒感染,装配效应物,影响病毒衣壳稳定性，抑制,HBV,复制,RNA,干扰,RNA,分子用于抑制基因表达和新生病毒颗粒释放,新型核苷（酸）类似物,DNA,多聚酶抑制剂,HBsAg,释放抑制剂,cccDNA,降解,抑制,HBsAg SVPs,的释放并促进免疫应答的恢复,上调,APOBEC3A,和,APOBEC3B,导致,cccDNA,降解,新型核苷酸类似物,替诺福韦艾拉酚胺富马酸（,TAF,）,核苷类似物逆转录酶抑制剂（,NRTIs,）,替诺福韦富马酸脂,替诺福韦,替诺福韦艾拉酚胺,淋巴样细胞,/,肝细胞,血浆,肠道,TFV,TFV,TFV-MP,TFV-DP,TDF/TFV,TDF,TFV,TDF,TAF,TAF,Cathepsin ACES1,TAF,TAF,改善了在血浆中的稳定性,:,提高了活性成分,（TFV-DP）,向肝细胞的输送,减少了使用剂量,;,降低了系统性,TFV,暴露剂量,Agarwal K et al. AASLD 2013,Murakami E et al. HepDART 2013,CES1 =,羧酸酯酶,1; DP=,双磷酸,;,MP=,单磷酸,.,“,超级,”,替诺福韦,每天一次口服单药治疗,HIV,25 mg TAF,与,300 mg,替诺福韦的抗病毒活性相当，但系统暴露量降低至,8%,较替诺福韦的肾毒性更低,并且有利于,HBV+HIV,共感染的病人,Agarwal K et al. AASLD 2013,替诺福韦艾拉酚胺富马酸（,TAF,）,核苷类似物逆转录酶抑制剂（,NRTIs,）,2,项临床,3,期、随机分组、双盲研究,首要终点,（,非劣效性边际为,10%）,48,周，,HBV DNA 29 IU/mL,次要终点,骨密度,肾脏指标,TAF 25 mg,TDF 300 mg,2:1,随机分组,开放标签,TAF,96,周,144,周,（3,年,）,研究,1HBeAg+ N=864,研究,2HBeAg- N=390,GS-US-320-0108 ,NCT01940341,GS-US-320-0110 Clinical,NCT01940471,TAF,临床,III,期研究,Besifovir,（,LB80380,）,无环核苷膦酸酯,有效治疗初治和,LAM,耐药患者,亚洲多中心临床,II,期研究：,Besifovir 90mg,、,150mg,治疗,48,周，与,0.5mg,ETV,相比显示为非劣效性,未出现耐药突变或肾毒性,Besifovir,组需要补充口服左旋肉碱（,besifovir,唯一明显的副作用就是血浆中左旋肉碱水平的下降，需要及时补充,肉碱 ）,Lai CL et al. Gut 2013,作用,HBV,复制周期其他靶位药物,发现,HBV,的功能性受体（,NTCP,）,北京国家生命科学研究所的科研人员,（NIBS）,发现了一种乙肝病毒,（HBV）,感染的功能性受体,开启了未来高通量药物筛选之门,也揭示了治疗,HBV,感染及其相关疾病的一个重要的新靶点,Yan, Huan, et al. eLife Sciences 1,（,2012,）,抑制,HBV,感染,前,-S1,区的受体结合位点能够特异性的与钠,-,牛磺胆酸盐共转运多肽（,NTCP,）,发生相互作用，这是一种主要表达在肝脏的多功能跨膜转运蛋白,.,0 2 4,0 2 4,（,M,）,Myr-47/WT,b,Myr-47/N9K,b,HBeAg,（,%,）,cccDNA,AAA,AAA,Myrcludex B,源自,HBV,包膜的化学合成脂肽，在细胞培养环境中阻断病毒感染,（HepaRG & PTH, PHH）,Myrcludex B,：源自,HBV,前,S1,区的酰基化多肽，在体外阻断,HBV,感染,进入抑制剂,NTCP,的正常功能是输入胆盐,HBV,是否,利用,此项特性进入肝细胞？,Myristolyted,前,S1,区多肽,peptide,抑制牛磺胆酸盐输入,hNTCP,转染的,HepG2,细胞,若干种胆盐可抑制前,S1,区多肽的结合,抑制,HBV,感染,hNTCP,转染,Huh7,细胞,牛磺胆酸盐、牛磺脱氧胆酸盐和牛磺鹅,(,去氧,),胆酸盐,在,MyrB,atto,（,500 m,）,存在的情况下，多有底物都对,l,前,S-,区结合产生重要影响,MyrB,阻断,NTC,介导的胆盐转运及抑制,HBV,感染,Ni Y et al. Gastroenterology 2014,Tong S et al. Gastroenterology 2014,3,6,9,肝脏组织学,-1h,3d,2d,1d,5d,多肽应用于皮下,12,15,感染后的血样,周,注入,强效抑制,HBV,在小鼠内的散播和,ccc DNA,的累积,临床,2,期探究目前正在开展，治疗俄罗斯的,HBV,和,HDV,患者,（Heptera）,-,最大剂量（,10mg,）治疗在,12,周后显示,HBV DNA,下降超过,1log,- 55%,达到,ALT,复常,- HBsAg,的血清学水平没有明显改善,Myrcludex B,可防止体内,HBV,感染,Petersen, Dandri et al. Nature Biotech. 2008; Volz et al. J Hep 2013,治疗,HBV,新药：,ARC-520,ARC-520,：以,siRNA,为基础的治疗慢性,HBV,感染，原理是通过,RNA,干扰封闭乙肝病毒某些蛋白的表达，造成病毒无法增殖，然后再利用机体的免疫系统对剩余病毒进行清除,美国,FDA,已批准继续推进,ARC-520,的一项多剂量,IIb,期临床研究,Heparc-2004,。目前，,ARC-520,正处于,II,期临床开发，该药每月注射一次，具有功能性治愈乙肝的潜力。,RNA,干扰,/,基因沉默,治疗,HBV,新药：,ARC-520,Heparc-2004,是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、多剂量,IIb,期研究。,研究设计：,静脉注射,ARC-520,，,剂量：,1mg/kg,体重，,每月注射一次，共注射,3,次（,n=8,）,静脉注射安慰剂，,每月注射一次，共注射,3,次（,n=4,）,0,随访至少,147,天,3,个月,12,例接受,ETV,或者,TDV,的慢性免疫活动期,HBV,感染者,主要目标是评估患者经,3,剂,ARC-520,治疗后，乙肝病毒（,HBV,）水平的下降幅度。,临床,II,期研究,ARC 520,：,HBsAg,水平由基线值,(2mg/kg),下降的平均幅度为,22%,，未发生治疗相关的副作用,Billioud et al. EASL 2014, Yuen er al. AASLD 2014,装配（核衣壳蛋白）抑制剂,衣壳蛋白抑制剂通过干扰核衣壳的稳定性和,/,或阻断,RNA,包装，产生缺乏遗传信息的空衣壳，从而破坏,HBV,的生命周期,临床前研究显示,heteroaryldihydropyrimidine (HAPs,：,Bay 41-4109,和,GLS4),和,phenylpropenamide (AT-61,和,AT-130),家族的化合物均可抑制,HBV,复制,NVR 3-778,是一种直接的,HBV,衣壳蛋白抑制剂,临床,1a,期研究：在志愿者中未出现不良事件,临床,1b,期研究正在进行中，用于评估剂量相关安全性、药代动力学、抗病毒活性，以及与,PEG-IFN,联合用药的可行性,Stray PNAS 2005, Feld Antiviral Res 2007, Wu J Chemother 2008, Wang 2014 Antiviral Therapy, Gane AASLD 2014,HBsAg,释放抑制剂,HBsAg,有抑制免疫系统反应的作用，从而可能导致慢性持续性,HBV,感染。,REP 9AC,（,HBsAg,释放抑制剂）可作用于与病毒进出细胞相关的病毒糖蛋白，抑制被感染的肝细胞释放,HBsAg,，使慢性乙肝患者很快产生对,HBV,感染的免疫控制。,在亚临床研究中显示，在应用该药物治疗,2,周或,4,周后，可发生,HBsAg,血清学清除，,55%,的受试动物获得持续病毒学应答（,SVR,）。,目前,REP 9AC,的疗效正在通过临床试验进行评估。,Al-Mahtab M e,t,al. AASLD 2012,cccDNA,降解,/,沉默,/,清除,LtbR,激活剂能促进,cccDNA,降解,LtbR,激活剂通过激活,LtbR,，不仅能抑制,HBV-HepaRG,细胞及,HBV-PHH,细胞中,HBsAg,、,HBeAg,、,HBV DNA,的表达，还可促进细胞内,cccDNA,的降解。,LtdR,激活剂可能是未来抗,HBV,治疗的策略之一。,51,Lucifora et al. Science 2014,cccDNA,降解,/,沉默,/,清除,激活,APOBEC,蛋白，诱导,cccDNA,脱氨基及其后续降解,激活淋巴毒素,-,受体,(LT,R),上调,APOBEC3B,，,IFN-alpha,上调,APOBEC3A,体内和体外激活,LT,R,都显示，在停止治疗后仍能发挥作用，持续抑制,cccDNA,水平,鉴于长期活化作用可能导致,HCC,，因此期待,LT,R,激动剂的长期人体实验数据,在,LT,R,激活后使用,NA,可能在有效疗程内实现清除,cccDNA,库,Lucifora et al. Science 2014,针对,cccDNA,的治疗包括干扰素，淋巴毒素,受体（,LT,R,）激动剂，,RNA,靶向（,RNA,干扰和外部引导序列）,锌指核酸酶和磺酰胺类化合物：直接破坏,cccDNA,，抑制,rcDNA,转换为,cccDNA,，以及针对,cccDNA,的表观遗传控制,CRISPR,：采用针对,DNA,保守区域的序列特异性的靶向,RNA,，引导核酸酶在此位点切割,DNA,，,CRISPR,策略有望用于人体基因治疗，并有助于针对,HBV,之类具有稳定病毒基因组的病毒感染,传统的抗病毒治疗，尤其是新药的上市，已经可以把,HBV DNA,控制在不可检测的水平，但是这些患者因为,cccDNA,存在复发的可能，在此基础上，如果联合,cccDNA,靶向治疗，有可能达到感染肝细胞的免疫清除。,Kennedy et al. Virology 2015,Drug Discovery Today Volume 20, Number 5, May 2015,cccDNA,降解,/,沉默,/,清除,CRISPR:,规律成簇间隔短回文重复,针对机体的免疫学治疗,PEG-IFN Lambda,III,型干扰素，通过免疫调控等抑制病毒复制,TLR,激动剂,通过先天性免疫活化的激活诱导抗病毒反应,治疗性疫苗,诱导、激活,CD4 +,和,CD8 + T,细胞应答,阻断,PD-1, PDL-1,阻断抑制信号和,/,或激活共刺激信号,48,周,PEG-IFN Lambda vs Alfa,治疗,1,年后的,HBeAg,血清学转换率,Peg-IFN Lambda 180 g,（N = 80）,Peg-IFN Alfa 180 g,（N = 83）,14/80,（,18%,）,14/83,（,17%,）,11/80,（,14%,）,25/83,（,30%,）,停药后,24,周,基线,Chan HL, et al. EASL 2014,PEG-IFN Lambda,对,HBV-DNA,和,qHBsAg,表现出更强的早期疗效，然而，停药后,24,周，,Alfa,的,HBeAg,血清学转换率较高。,Toll,受体（,TLR,）,7,激动剂,TLR-7,是一种在浆细胞样树突状细胞（,PDC,）和,B,细胞内涵体室内的模式识别受体,通过先天性免疫活化的激活诱导抗病毒反应,GS-9620,在若干动物模型中显示为强效的口服,TLR-7,激动剂,GS-9620,治疗,HBV,感染的黑猩猩显示,HBV DNA,和,HBsAg,显著下降,在,84,例患者中显示良好的安全性和耐受性，在外周血中观察到显著的剂量依赖性,ISG-15 mRNA,降低,Lanford R et al. Gastroenterology 2013; Gane E et al. AASLD 2013,GS-9620,治疗,HBV,感染的黑猩猩,显示,HBV DNA,和,HBsAg,显著下降,Lanford R ,Gastroenterology 2013,治疗性疫苗,Tarmogen/GS-4774,Tarmogens,由转基因酵母生成，表达一种或或多种与疾病相关的抗原,激活,T,细胞特异性靶向清除带有相同靶点抗原的感染细胞,在健康志愿者中可激活针对重组抗原和多肽的免疫应答,（,与宿主,HLA,等位基因无关,）,；耐受性良好,在病毒抑制的慢性乙肝患者中正在进一步评价,GS-4774,Gaggar et al. AASLD 2013,GS-477,重组抗原,基于非复制型,E1,和,E3,缺失人腺病毒血清,5,型融合蛋白,HBV,核心区,（,截短型,）,与发生基因缺失和突变的多聚酶,（,全长,）,及,2,段特定的,HBsAg,区段相融合,（,基因,D,型序列,）,可以在小鼠体内诱导强效、多特异性的持续、交叉,T,细胞应答,已在人体首次开展临床,1,期试验,832,治疗性疫苗,TG1050,Dion et al 2013 J Virol,CHB,的治疗性疫苗,GS-4774,Gilead,美国,临床前,Tarmogen,表达,HBV,抗原（,HBV X,、,S,和核心抗原）用于慢性乙肝的治疗,商业化策略将是与,Viread,的,GI-13020,联合应用，评估该联合方案是否能够降低或清除,HBV,感染,疫苗未携带多聚酶抗原,疫苗携带的表面抗原在人体中已知具有较强的免疫耐受,X,抗原的免疫原性较差,可能的问题涉及抗,-,载体的中和免疫反应,在,HCV,疫苗试验中，此项技术显示在慢性病毒性感染中具有低水平免疫原性,TG-1050,Transgene,法国,临床前概念验证,重组非复制型人腺病毒表达多种特异性基因,D,型的,HBV,抗原（核心蛋白、衣壳蛋白和多聚酶）,由于预存免疫，将局限腺病毒载体的作用,反复注射后，病毒载体可诱导抗,-,载体免疫反应，降低疫苗的免疫原性,由于基因型覆盖不足，可导致应用受限,无法清除,CHB,患者中的病毒是由于在病毒抗原特异性,T-,细胞和,APC,上高水平表达程序性死亡分子,1,（PD-1）,及其配体,（PD-L1/B7-H1）,在体外阻断,PD-1/PD-L1,相互作用可以逆转此类耗竭的细胞因子生成，令,HBV,特异性,T,细胞重新增殖,逆转耗竭的,HBV,特异性,T,细胞,已上市药物的联合,如何通过联合治疗提高应答率,何为最佳联合方案,关于,IFN,与核苷（酸）类似物联合方案的讨论从未停止过,关于,IFN,与核苷（酸）类似物联用的临床研究，目前仅能提出有限的证据，证明联合方案可以比,PEG-IFN,单药方案带来更多获益,Peg IFN,核苷（酸）类似物,+,？,=,从基线的变化均值,（log,10,IU/mL）,TDF vs PEG IFN vs,联合方案,HBsAg,血清学水平的变化,3,例患者在,48,周开始再次治疗，排除在,48,周计算之外。,误差线代表在,95%,置信区间,TDF+PEG 16 wk TDF 32 wk,TDF + PEG 48 wk,-0.3 log,PEG 48 wk,TDF 120 wk,-0.5 log,-0.8 log,-1.1 log,p.001,p=.016,p.001,Marcellin et al. AASLD 2014,NEW SWITCH,研究：,NUCs,治疗获得部分应答者序贯,PEG-IFN,治疗可实现较高,HBsAg,清除率,Hu P, Ren H. AASLD 2014. .bstract LB-10,NEW SWITCH,研究：,24,周,HBsAg,定量水平,可预测,48,周,HBsAg,清除,48,周,HBsAg,清除的患者比例,(%),24,周,HBsAg,定量（,IU/ml,）,P,46/95,1/176,Hu P, Ren H. AASLD 2014. .bstract LB-10,未来治疗,HBV,的方向,cccDNA,抑制剂,抗病毒药物,预防病毒散播,和,cccDNA,再扩增,激活抗病毒免疫活性或缓解免疫系统压力,清除或扰乱,cccDNA,合成,免疫激活剂,HBV,抗原,抑制剂,抑制其他,HBV,生命周期中所需组分（进入细胞或细胞内散播、衣壳、,HBX,、,HBsAg,）,HBV,功能性治愈,Thank you,