医药卫生药理学课件第19章镇痛药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,医药卫生药理学课件第19章镇痛药,概 述,疼痛的特点：,疼痛(analgesia)是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应（常伴有情绪反应和运动反应），使机体免受伤害， 但可引起生理功能的紊乱，甚至休克。,疼痛的部位和性质是诊断疾病的重要依据。对诊断未明的疼痛不宜首先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断,。,中枢性镇痛药,解热镇痛抗炎药,（antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs）,阿片生物碱（吗啡 可待因）,人工合成镇痛药（度冷丁）,特点:,作用于中枢神经系统，选择性抑制痛觉，镇痛作用强大；对其它感觉无影响，意识保持清醒；反复应用易于成瘾。又称为麻醉性镇痛药,(narcotic or addictive analgesics ),。,急性（,acute,）,慢性（,chronic,）,缓解疼痛的药物,：,第一节,阿片生物碱类镇痛药,（opioid analgesics）,1. 阿片及其阿片生物碱介绍,2. 存在阿片受体的证明,3. 阿片受体在体内的分布,4. 阿片受体的多型性、复杂性和第二信使,5. 阿片受体的天然底物 内源性阿片样物质,6. 阿片生物碱类镇痛药,1. 阿片及其阿片生物碱介绍,阿片（opium）在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和镇静。有“天赐良药”的美名。,阿片是罂粟科植物罂粟（ Papaver somniferum ）未成熟蒴果浆汁干燥物，含有20多种生物碱。如吗啡、可待因（菲类）和罂粟碱（异喹啉类，无镇痛作用，具有解痉、扩管作用）。,1803年首先从阿片中,提取得到阿片生物碱,吗啡,(,morphine,),纯品。,(Raw opium),(Opium tincture),(Poppy),2. 存在阿片受体的证明,吗啡类制剂生物活性强,构效关系及立体特异性严格,脑内微量局部注射镇痛效应明显,特异性拮抗剂纳洛酮所拮抗,1971年Goldstein首先用,放射受体结合法,证明脑内有特异性的阿片结合。1973年三个不同的实验室(Simon，Snyder，Terenius)用高比活性标记的阿片物质，各自证明了脑内存在立体专一性的阿片受体。,此后放射受体结合便成为研究阿片受体的重要手段,。1993年受体克隆成功,。,3. 阿片受体在体内的分布,脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室、中脑导水管周围灰质：,感觉、痛觉传入、整合,。,边缘系统、蓝斑核：,情绪、精神活动。,中脑盖前核：,缩瞳。,孤束核：,镇咳、呼吸抑制、交感张力降低。,脑干极后区、孤束核、迷走神经背核：,胃肠活动。,4. 阿片受体的多型性功能的复杂性,阿片受体的亚型有五种：,、和 、亚型。 、 又可分成多种亚亚型,受体,与CNS疼痛密切相关，同时与成瘾性等主要不良反应、欣快感有关。,所有的阿片类药物均是受体的激动剂，或部分激动剂,受体,与脊髓水平的疼痛有关，与成瘾性无关,受体,与精神因素有关,与阿片受体相关的第二信使,/,受体,K,+,-,通道开放；,Ca,2+,-,通道阻滞，引起细胞超级化现象（,hyperpolarization,）。,受体,Ca,2+,-,通道阻滞。,所有的阿片受体 细胞内,cAMP,。,效应,受体,镇痛,脊髓以上水平,脊髓水平,+*,+,+,+,+*,+*,呼吸抑制,+,缩瞳,+,+,+,止咳,+,镇静（欣快）,+,+,+（焦虑，烦燥不安）,胃肠活动（抑制）,+,免疫抑制,+,5.,阿片受体的天然底物,内源性阿片样物质（endogenous opioids）,内啡肽,（endorphins）,脑,啡,肽,（enkephaline,）,强,啡,肽,（dynorphin）,脑啡肽在,CNS,可能是神经递质或是神经调质（,modular,，,即调节神经递质释放的物质,多为小分子蛋白质、多肽,或神经激素）。在体内起到内源性镇痛系统的调控，行为及情感，心血管及胃肠功能调控等。作用复杂，虽有镇痛作用，但不能用于临床。,6,.,阿片生物碱类镇痛药,吗啡（morphine）,1）,吗啡,（morphine）,【体内过程】,口服易吸收，,首关效应,灭活多，生物利用度低，临床上常用注射给药；,约有1/3的吗啡与血浆蛋白结合；少分布CNS，过胎盘屏障,。,肝脏代谢，部分与经葡萄糖醛酸结合失活，另一部分为,吗啡-6-单葡萄糖醛酸苷,，活性强于吗啡,肾排泄,乳汁分泌,【药理作用及应用】,吗啡具有镇痛、镇静、镇咳及抑制呼吸、缩瞳、催吐等作用。其镇痛作用具有,高效性,、,选择性,和,立体结构特异性,，符合与受体结合药物的特点。研究证实，吗啡可激动不同脑区阿片受体的不同亚型，呈现多种药理效应。,中枢神经系统,镇痛、镇静作用： 镇痛作用,强大,，对,各类疼痛都有效,。表现为显著减轻或消除各种疼痛；消除因疼痛或其它因素引起的神经紧张、焦虑、烦躁及恐惧等情绪，且不影响意识和其它感觉。,镇痛机理系药物激动脊髓胶质区、丘脑内侧、第三脑室、导水管周围灰质的阿片受体，形成突触前抑制，减少递质（包括,P,物质）释放，阻断神经冲动传递而发挥镇痛作用,。,1962年邹冈教授提出，丘脑内侧、第三脑室、,导水管周围灰质的阿片受体与吗啡的镇痛有关，,引起世界轰动。同时，韩济生教授对针刺镇痛,与内源性吗啡物质的关系研究结果，使我国中,医药的世界影响进一步扩大。,抑制咳嗽中枢产生镇咳作用：激动孤束核的阿片受体可抑制咳嗽中枢，使咳嗽反射减轻或消失，产生镇咳作用。,抑制呼吸：治疗剂量的吗啡可激动呼吸中枢的阿片受体，降低呼吸中枢对,CO,2,的敏感性，并可抑制呼吸调整中枢，使呼吸频率减慢，潮气量降低，肺通气量减少。,其他,CNS,作用：,缩瞳：吗啡可使瞳孔极度缩小（激动中脑盖前核的阿片受体）。妇女特敏感。,催吐：引起恶心呕吐（刺激,CTZ,）。,兴奋脊髓，膝反射增强。,心血管系统,可使外周血管扩张（与抑制血管中枢，促进组胺释放有关），临床上用于心源性哮喘及肺水肿。,升高颅内压（与呼吸抑制，,CO,2,潴留，脑血管扩张有关），引起脑疝。,平滑肌,吗啡兴奋胃肠道平滑肌，提高小肠及大肠平滑肌张力甚至痉挛，使推进性蠕动减弱，肠内容物通过延缓，同时抑制消化液的分泌。临床上可用于治疗急、慢性腹泻。,兴奋胆道扩约肌，诱发胆道痉挛，提高胆囊内压而导致上腹不适甚至胆绞痛 。,兴奋支气管平滑肌，诱发哮喘。兴奋膀胱括约肌，引起排尿困难。,临床应用小结, 各种急性锐痛、癌症剧痛、对心肌梗塞引起的剧痛，血压正常者可以用。,心源性哮喘,：,吗啡配合应用,强心甙,、,吸氧,等措施，可以迅速缓解症状。其机理是吗啡扩张外周血管，降低外周阻力；同时其镇静作用可消除患者的紧张恐惧情绪，从而减轻心脏负荷；降低呼吸中枢对CO,2,的敏感性，使急促、浅表的呼吸得以缓解。, 阿片酊等制剂可用于急、慢性消耗性腹泻。,细菌感染者应同时应用抗生素,。,【不良反应及禁忌症】,应用剂量时，可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、呼吸抑制及嗜睡等不良反应。,连续反复应用易产生耐受和成瘾。吗啡成瘾作用非常强，成瘾后，一旦停药，会出现戒断现象，危害极大。应按国家颁布的麻醉药品管理条例严格管理。,吗啡能通过胎盘或乳汁抑制胎儿或新生儿呼吸，同时能对抗催产素对子宫的兴奋作用而延长产程，故禁用于分娩止痛及哺乳妇女止痛。同时，支气管哮喘、肺心病患者，颅脑外伤及肝功能严重减退者亦禁用,。,急性中毒的症状与用药,表现：昏迷、呼吸深度抑制、,瞳孔极度缩小,、血压下降及紫绀。,呼吸麻痹是致死的主因,。,人工呼吸、给氧及静注,纳洛酮,（,1,次,）,应用,尼可刹米,对抗呼吸抑制。,吗啡,（morphine）,可待因（codeine,甲基,吗啡）,镇痛=1/5吗啡,中枢镇咳药,成瘾少,体内转化,第二节 人工合成镇痛药（chemically synthesized drugs）,【体内过程】脂溶性高，口服或注射给药均可吸收，吸收迅速、起效快、维持短。临床上常用注射给药。与血浆蛋白结合率为40%。主要在肝脏代谢。自肾排出,。,1.,哌替啶,（pethidine，,度冷丁,，dolantin）,【药理作用及应用】,1.中枢神经系统（与,吗啡,相似，较弱，持续时间短,）,：与,吗啡,相当，属于强效镇痛药。镇痛效价为吗啡的8-10倍；主要兴奋,受体；,部分出现欣快感；可成瘾（慢、同样严重）；抑制呼吸较弱；催吐（兴奋CTZ）；眩晕（可增加前庭器官的敏感性）。但镇咳作用弱，且维持时间短（或无镇咳作用）。,2.平滑肌（类似,吗啡,，但较弱）：,血管平滑肌：有扩张外周血管及脑血管的作用。,胃肠平滑肌：影响与,吗啡,有所不同，不引起便秘，也无止泻作用。,胆道平滑肌：引起痉挛，可提高胆内压，比,吗啡,弱；,其他：不对抗,催产素,对子宫的兴奋作用，故不延缓产程。,3.,心血管系统：,类似,吗啡,，但较弱。对心脏有正性频率、负性肌力作用（与吗啡不同）。,【临床用途】,（1）取代,吗啡,用于各种剧痛；可用于分娩止痛，但临产前2-4小时内不宜用，以防抑制新生儿呼吸；治疗胆绞痛时，需合用,阿托品,。,（2）麻醉前给药（镇静、减少麻药用量）,（3）人工冬眠 （伍用,氯丙嗪,、,异丙嗪,）,（4）心源性哮喘。（同,吗啡,，取代之）,【不良反应】 同吗啡，耐受性和成瘾性较吗啡弱，但也不应连续应用。,第三节 其他药物,芬太尼,（ Fentanyl ）镇痛作用较吗啡强80倍，用量小，作用迅速，维持时间短。可用于各种剧痛。与全麻药或局麻药合用，可减少麻醉药用量。外科小手术时，与氟哌啶醇合用有安定镇痛作用。本药成瘾性较小。,喷他佐辛,（pentazocin，戊唑星，Talwin）,主要激动、受体，但拮抗受体,。,成瘾性很小，在药政管理上已列入非麻醉品,。其镇痛效力为吗啡的1/3，呼吸抑制为吗啡的1/2，口服后作用持续5小时以上。用于各种慢性剧痛。本药对心血管系统的影响与吗啡不同，大剂量引起血压升高，心率加快。,美沙酮,（ methadone）,药理作用性质与吗啡相同，作用持续时间明显长于吗啡。镇痛效价强度与吗啡相同。耐受性和成瘾性发生缓慢，停药后的戒断症状轻，,因此广泛用于吗啡或海洛因成瘾者的脱毒治疗。,曲马朵,（tramadol）,镇痛强度约是吗啡的1/10，广泛用于术后、创伤、癌症晚期引起的疼痛，也用于剧烈关节痛、神经痛、外科和产科手术引起的疼痛。,长期或大剂量应用可成瘾，停药后戒断反应非常强烈，不亚于毒品，故不用于一般性疼痛。,对吗啡戒断症状无效，,不能作为阿片替代品用于脱毒治疗。,除阿片受体外，疼痛的产生和镇痛机制还涉及多种受体和物质，如GABA受体、嘌呤与嘧啶受体、降钙素等,罗通定,（,rotundine,左旋延胡索乙素）镇痛机制与阿片受体及前列腺素系统无直接关系，可能与阻断多巴胺受体及促进脑啡肽等有关。镇痛作用较哌替啶弱，,对慢性持续性钝痛效果较好。,主要用于胃肠、肝胆系统疾病引起的钝痛以及头痛、月经痛，用于分娩痛对产程及胎儿无不良影响。其还有安定、镇静及催眠作用，,安全性较高，久用不成瘾。,氟吡汀,（,flupirtine，科达得龙，katadolon）为嘧啶类衍生物，是,新型中枢性镇痛药,。选择性激活神经细胞的内向整流钾通道，间接抑制NMDA受体的激活，阻断痛觉信号传导，发挥镇痛作用。镇痛强度与喷他佐辛相等，,久用未见成瘾性,。临床用于外伤、烧伤、术后、癌症晚期疼痛治疗。,齐考诺肽,（ziconotide) 人工合成的N型钙通道阻断药，是一种,全新的强效镇痛药,。最近，美国FDA批准鞘内注射用于治疗其他药物无效的疼痛。,治疗谱窄,可引起眼震颤和记忆丧失等副作用。,纳洛酮,（Naloxone）与,纳曲酮,（Naltrexone）,本身无明显药理效应及毒性,吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状,吗啡急性中毒者，解救呼吸抑制及其它中枢抑制症状，使昏,迷患者迅速复苏。,研究阿片受体的重要工具药,纳曲酮口服生物利用度较高，作用维持时间较长。,阿片受体阻断药,第四节 镇痛药的应用原则与阿片受体阻断药,癌症患者止痛的阶梯疗法,轻度疼痛患者 给予阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬等解热镇痛抗炎药,中度疼痛患者 选用可待因、曲马朵、罗通定；或可待因与解热镇痛抗炎药合用,剧烈疼痛患者 使用吗啡、哌替啶、芬太尼、美沙酮等,非麻醉性镇痛药,是一类成瘾性小，未列入麻醉药品品种目录的药物，俗称非成瘾性镇痛药。包括：喷他佐辛、曲马朵、罗通定、奈福泮等。,毒品与戒毒,我国刑法规定，毒品是指鸦片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）、吗啡、大麻、可卡因、以及国家规定管制的其他能够使人形成瘾癖的精神药品（巴比妥类、苯丙胺类等）和麻醉药品。广义毒品还包括毒品原植物和毒品直接前体物，如罂粟、古柯、大麻植物、麻黄碱等。,戒毒治疗,必须在卫生行政部门批准的机构进行。,戒毒包括脱毒、康复、后续照管三个阶段。,对于阿片类药物成瘾，可采用可乐定、莨菪制剂或中药治疗；也可采用成瘾性较轻的美沙酮，实施逐步减量替代的脱毒疗法。,成瘾者对阿片的极度渴求心理（心瘾）是戒毒治疗失败的主要原因。,珍惜生命，远离毒品！,思考题,各类镇痛药药理作用,作用机制,临床应用,不良反应的,特点,论述题,试述吗啡的药理作用及临床应用,简述吗啡的镇痛作用机制,吗啡急性中毒的表现？如何抢救？,吗啡为什么可用于治疗心源性哮喘，而禁用于支气管哮喘？,简述哌替啶与吗啡在药理作用及临床应用上有何不同？,简述癌症疼痛的三级止痛阶梯治疗。,谢谢！,