中枢神经系统药物pt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中枢神经系统药物pt,镇静催眠药,Sedatives and Hypnotics,第,15,章,2,安定,Diazepam,Benzodiazepine,BZ,苯二氮卓类,3,氨基酸是一种中枢神经递质,抑制性氨基酸,(,r-,氨基丁酸,GABA,),GABA,能够促进氯离子内流，使神经元超极化而起中枢抑制作用,兴奋性氨基酸,(,谷氨酸,),4,GABA,A,受体的结构模型,Antagonist,：,Absinthe,5,膜片钳记录,GABA,激活的单通道,Cl,-,电流,变构调节作用,Allosteric modulation,间接增加,GABA,的活性,增加治疗指数,?,神经递质水解酶抑制剂,7,苯二氮卓受体的分布,脑干,大脑皮质,中脑,边缘系统,安定的作用机制,8,药理作用和临床应用,抗焦虑,镇静催眠,抗癫痫和抗惊厥,肌肉松弛,缩短入睡时间,深睡、快动眼睡眠时间缩短,停药后快动眼睡眠延长,9,不良反应,头晕、嗜睡、乏力等副作用、后遗反应,耐受性；依赖性；反跳反应,呼吸抑制是主要毒性反应，尤其是和乙醇、吗啡合用,Flumazenil,氟马西尼,Nikethamide,尼可刹米,10,Other BZs,艾司唑仑,Estazolam,三唑类,11,唑吡坦,Zolpidem,选择性作用于,GABA,A,的,BZ,1,抗焦虑、抗惊厥和肌松作用很弱,对正常睡眠时相干扰少,NBZs,12,抗癫痫药和抗惊厥药,Anti-epileptic drugs,and,Anti-convulsion drugs,第,16,章,13,癫痫？,过度神经放电,常常是没有任何先兆,反复发作，可影响意识、肌肉、语言、视觉,药物治疗可减少发作次数、发作程度和时间,14,癫痫的分类,部分性发作,全身性发作,癫痫持续状态,强直,-,痉挛发作,失神性发作,肌阵挛发作,15,常用的抗癫痫药物,Phenytoin / Dilantin,Carbamazepine,卡马西平,Ethosuximide,乙琥胺,Valproate,丙戊酸钠,地西泮,苯巴比妥,16,抗惊厥药,常见于小儿高热、破伤风、癫痫发作,地西泮、苯巴比妥、硫酸镁,拮抗钙离子,17,帕金森病的药物治疗,Drugs used in Parkinson,s disease,18,帕金森病,退行性疾病,运动协调障碍，表现为静止性震颤、肌肉强直,病变部位在椎体外系,多巴胺神经元缺少，胆碱神经相对占优势,Huntington disease,亨廷顿舞蹈病,19,药物治疗分类,胆碱阻断药物,Acetylcholine,Dopamine,多巴胺能药物,20,帕金森患者脑干多巴胺能神经元大量缺失,正常大脑,帕金森患者大脑,21,脑内,4,条多巴胺递质通路,黑质纹状体,(,协调运动,),中脑边缘系统与中脑皮质,(,与情感有关,),结节漏斗,(,生长激素和泌乳素,),延髓,(,呕吐化学中枢,),22,可以穿过脑血屏障,(,大约,1%),经脱羧酶催化形成多巴胺,多巴胺可被,COMT/MAO,降解,对震颤明显者较差,2-3,周显效,左旋多巴,L-dopa,23,不良反应,胃肠道反应,心血管反应,-,体位性低血压,不自主异常运动,/,“,开关,”,现象,精神障碍,24,药物相互作用,维生素,B6,是脱羧酶的辅酶,与利血平、抗精神病药物不能合用,利血平,Reserpine,耗竭神经递质多巴胺,复方利血平是其与利尿药合用的复合制剂,25,氨基酸脱羧酶抑制药,不能进入中枢，通过抑制外周多巴胺的形成而明显增加左旋多巴穿过血脑屏障（效率提高,4,倍）,Carbidopa,卡比多巴,Benserazide,苄丝肼,26,MAO-B,抑制药,Peripheral,CNS,L-dopa,P.O.,DA,DA,MAO-A,MAO-B,司来吉兰,Metabolism,Metabolism,27,司来吉兰,Selegiline,与,L-DOPA,合用增加疗效,抗氧化的神经保护作用可能有助于抑制疾病的进展,可与抗氧化剂维生素,E,合用,28,左旋多巴的体内代谢,29,COMT,抑制药,左旋多巴可被,COMT,代谢,左旋多巴的,COMT,代谢产物竞争性抑制左旋多巴的穿过血脑屏障,恩他卡朋,须与左旋多巴合用,托卡朋,可进入中枢抑制多巴胺降解，但可致严重肝损伤,30,左旋多巴的体内代谢,多巴胺,代谢产物,左旋多巴,AADC,COMT,左旋多巴,代谢产物,多巴胺,AADC,代谢产物,代谢产物,COMT,MAO-B,血脑屏障,D,2,R,激动剂,可作为首选药物,主要特点为开关反应和运动过多发生率低,(,半衰期长,),不良反应类似左旋多巴,32,D,2,R,激动剂,罗匹尼罗,Ropinirole,普拉克索,Pramipexole,溴隐亭,bromocriptine,培高利特,pergolide,小剂量抑制生长激素和泌乳素,胃肠道不良反应少，耐受性好,33,Methylphenidate,哌醋甲酯,(Ritalin),Wake-promoting drugs,Blocking dopamine-reuptake transporter,Used in narcolepsy and attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD),Amphetamine,Modafinil,(,莫达非尼,),34,金刚烷胺,Amantadine,促进多巴胺的释放，拮抗,NMDA,受体,用药起效快,对强直、震颤有效,(,疾病早期,),35,苯海索,(,安坦,),Benzhexol,进入中枢的,M,胆碱受体阻断剂,可用于疾病早期静止性震颤为主患者,用于药物引起的帕金森综合征,不良反应与阿托品相似,36,第二节 抗老年性痴呆药物,37,AChE,抑制药,多奈哌齐,donepezil,利凡斯的明,rivastigmine,加兰他敏,galantamine,38,NMDA,受体非竞争性拮抗药物,可用于中、重度患者,可与胆碱酯酶抑制药合用,美金刚,memantine,39,抗精神失常药,40,第一节抗精神病药,41,精神分裂症,schizophrenia,与遗传有关的严重精神疾病,起病于青壮年,妄想、幻觉、思维障碍,42,氯丙嗪,Chlorpromazine,第一个神经安定药物,（,neuroleptic,），,在治疗治疗精神分裂症中具有里程碑意义,也可以治疗躁狂等精神过度亢奋的疾病,43,作用机制,阻断多巴胺受体,阻断,、,M,受体作用,阻断,5-HT,，组胺受体,44,药理作用与不良反应,抗精神病作用（抑制幻觉）,镇吐（化学性）,降低体温,影响自主神经系统,影响内分泌系统,椎体外系反应,冬眠灵,Wintermine,体位性低血压,45,椎体外系反应,帕金森综合征,静坐不能,急性肌张力障碍,迟发性运动障碍,46,其它不良反应,精神异常,惊厥和癫痫,过敏反应,急性中毒,47,奋乃静,Perphenazine,选择性,D,2,受体阻断剂，特点与奋乃静相同,氟哌啶醇,haloperidol,作用缓和,椎体外系症状明显，体位性低血压发生较少,48,5,羟色胺,(5-HT),包括边缘系统,(5HT,2,),，在中枢广泛分布,小儿,(5,岁以前,),合成能力是成人的,2,倍，促进脑的生长发育,抑郁患者浓度低，精神过度兴奋浓度高,49,Simplified schematic of 5-HT synapse showing synthesis of 5-HT,a postsynaptic 5-HT,2,receptor, and intracellular mechanisms,Triptan,舒坦,激动中枢血管平滑肌,5-HT,1B,受体，收缩血管,作用感觉神经末梢和背角的突触前膜上的,5-HT,1D,受体，抑制血管活性肽的释放,治疗中重度偏头痛的一线药物,感觉异常和诱发心肌缺血是主要不良反应,51,丁螺环酮,Buspirone,5-HT,1A,部分激动剂,NBZs,抗焦虑作用，而没有催眠、抗惊厥和肌松作用,起效慢，服药后,1,2,周才显现,52,氯氮平,Clozapine,利培酮,Risperidone,选择性,5-HT,2A,和,DA,(4),阻断剂,椎体外系症状较少，但仍有抗胆碱作用,可以治疗迟发性运动障碍,53,第二节抗躁狂症药,54,躁狂有显著疗效，特别是急性躁狂和轻度躁狂,还可治疗双向情感障碍,治疗指数低,与钠竞争重吸收,碳酸锂,Lithium Carbonate,55,第三节抗抑郁症药,56,抑郁症,中枢神经递质紊乱（,NA,，,5-HT,）,抑郁,Depressive,躁狂,Manic,57,丙咪嗪（米帕明）,Imipramine,三环类抗抑郁药,抑制,5-HT,及,NA,再摄取，并有阻断,M,受体作用,伴有焦虑的抑郁患者,58,其它三环类药物,抗焦虑作用强于阿米替林，但抗抑郁作用较弱,阿米替林,Amitriptyline,多塞平,Doxepin,59,选择性,5-HT,再摄取抑制药,Selective serotonin-reuptake inhibitors,，,SSRIs,有效、安全易耐受,2-3,周显效,Fluoxetine,氟西汀,60,61,镇痛药,Analgesics,阿片类镇痛药,Opioid analgesic drugs,63,吗啡,:,阿片中的生物碱,64,痛觉信号传导示意图,SP,Presynapse,Postsynapse,吗啡作用机制,SP,Presynapse,Postsynapse,Agonist opium receptor,Reducing release of SP,increasing K,+,channel conductance,阿片受体的分布,脊髓后角、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质,边缘系统,其它,67,药理作用,中枢神经系统,镇痛,镇静，致欣快作用,呼吸抑制,镇咳,缩瞳其它：体温调节点；催吐,外周作用,胃肠道平滑肌,/,血管平滑肌,/,抑制免疫,68,心源性哮喘的临床应用,扩张血管,镇静、消除恐惧,降低呼吸中枢对,CO,2,的敏感性,急性左心衰,(,肺水肿,),69,不良反应,眩晕、恶心、便秘、胆绞痛、低血压,耐受性和成瘾性,呼吸抑制、针尖样瞳孔、昏迷,Naloxone,纳洛酮,Nikethamide,尼可刹米,70,可待因,Codeine,可口服,作用较吗啡弱：止痛为其,1/10,；止咳为其,1/4,）,中枢性镇咳药,其它阿片类生物碱类,71,哌替啶,Pethidine,杜冷丁（,Dolantin,）,成瘾性较小，最常用的人工合成镇痛药,麻醉前辅助用药,冬眠合剂,其它阿片受体激动剂,72,美沙酮,Methadone,口服药物作为一种戒毒治疗方法,其它阿片受体激动剂,注射吗啡不能引起欣快感,不出现戒断症状,73,芬太尼,Fentanyl,短时强效镇痛药,作为麻醉辅助用药和复合麻醉用药，常与麻醉药合用,74,其它人工合成镇痛药,Pentazocine,喷他佐辛,(,镇痛新,),Tramadol,曲马朵,Fortanodyn,强痛定,(,布桂嗪,),Rotundine,罗通定,(,延胡索乙素,),75,纳洛酮,Naloxone,阿片受体阻断药,解救吗啡中毒引起的呼吸抑制,诱发成瘾者戒断症状,抗休克治疗,76,非甾体类抗炎药,Antipyretic analgesic anti-inflammation drugs,解热镇痛抗炎药,乙酰水杨酸类药,77,Arachidomic acid,Cell membrane phospholipid,PGI,2,TXA,2,Others,PLA,2,NSAID,COX-2,TXA,2,阿司匹林抗炎作用机制,阿司匹林抑制环氧酶的示意图,不可逆抑制药,药理作用,抗炎作用是基础,中枢性解热作用,外周性镇痛,抗血小板作用,抗肿瘤作用,80,抗血小板作用机制,阿司匹林可以抑制血栓烷素,A,2,和前列环素的生成,低浓度阿司匹林抑制体内,97-99%,血栓烷素,A,2,的产生,作为抑制血小板聚集的前列环素，阿司匹林抑制其生物合成呈剂量依赖性（内皮具有合成环氧酶能力）,Chest,2004;126:234S-264S,81,阿司匹林抗血小板机制,临床应用,用于头痛、牙痛、肌肉痛和痛经等,风湿性关节炎,防治缺血性心脑血管病,对高危人群减少,20%,心血管事件,对心绞痛患者减少,30%,心血管事件,83,血小板激活,慢性炎症,Platelet-derived mediators of the inflammatory response,85,Low-grade inflammation,and,platelet activation,in,metabolic,disorder,TXA,2,LDL,ADP,PGI,2,1.,胃肠道反应,直接刺激,胃黏膜的保护性前列腺素合成减少,降低血小板聚集能力加重出血,上腹部不适，恶心、呕吐；胃溃疡、出血，甚至胃穿孔,无症状患者的胃、十二指肠镜显示多数有黏膜损害表现,医药导报,2005,；,24 (7):605-6,米索前列醇,misoprostol,不良反应,87,Benefits and risks of low-dose aspirin,Stable angia,MI,Estimated Rates of Upper Gastrointestinal Complications in Men,2.,凝血障碍,血小板生理性止血的分子生物学基础与病理性血栓是基本相同的,胃出血是凝血障碍的最常见表现,血小板功能低下者慎用,90,3.,水杨酸反应,毒性反应：,5g/d,碱化尿液,0,级动力学消除,1g/d,低剂量：,75-150mg,91,4.,过敏反应,斑丘疹，血管神经性水肿,阿斯匹林哮喘,抑制环氧酶后，生成的,AA,从脂氧酶代谢,脂氧酶代谢产物白三烯酸诱发哮喘,92,5.,瑞夷综合征,Reyes syndrome,儿童严重肝肾功能损伤,解热作用儿童一般不用阿司匹林,阿司匹林可治疗儿童川崎病,93,6.,肾损伤,非甾体类抗炎症药对乙酰氨基酚和阿司匹林对肾功能有损伤作用,肾损伤程度与累计剂量呈正相关,定期检查肝肾功能,N Engl J Med 2001 345:1801-1808,94,肾血流量的自身调节,Aspirin,Atherosclerosis,ACEIs,对乙酰氨基酚,Acetaminophen,扑热息痛,对中枢的环氧酶抑制作用强,几乎无抗炎作用,剂量过大会导致肝毒性,正常剂量下被,P,450,代谢后生成的毒性产物可被谷胱甘肽解毒,保泰松,96,吲哚美辛,Indomethacin,强效,栓剂,(,直肠吸收,),不良反应发生率高,(30%-50%),97,双氯芬酸,diclofenac,缓释剂,强效,不良反应发生率低,布洛芬,Ibupropen,98,选择性环氧酶,-2,抑制剂,减少胃肠道反应、肾损伤等不良反应,主要用于骨性关节炎、风湿性关节炎,增加心血管危险事件,塞来昔布,Selecoxib,99,(,吗啡,),成瘾的机制,100,中脑边缘系统的多巴胺系统与胆碱受体的关系,101,如何引起脑内多巴胺的变化,?,多巴胺的升高表示对将来的预测的准确而得到奖赏,猴中脑单个多巴胺神经元的放电,CS: Conditioned StimuliR: Reward,Science 1997,脑内多巴胺与心理预期,儿童多动症,:,哌醋甲酯,(Ritalin),氯丙嗪不良反应,:,无欲望,事业追求和物质追求,103,正常睡眠时相,Sleep cycle,快动眼睡眠,REM: rapid eye movement,慢波睡眠,(,深睡,):,NREM-3(4),104,