空调系统及验证GSK王彦忠x

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,空调系统及验证,1,内容介绍：,1.,新版,GMP,对,HVAC,系统的要求；,2.,HVAC,系统的设计；,3.,HVAC,系统的验证和监控。,2,一、新版,GMP,对,HVAC,系统的要求,3,法规要求,第四十八条,应当根据药品品种、生产操作要,求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区,有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，,保证药品的生产环境符合要求。,洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间,的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度,级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适,当的压差梯度。,4,法规要求,口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）,、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域,及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序,区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要,求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采,取适当的微生物监控措施。,第五十三条,产尘操作间（如干燥物料或产品,的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相,对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交,叉污染并便于清洁。,5,法规要求,静态,动态,级别,A,B,C,D,0.5,m,3,520,3,520,352,000,3,520,000,5.0m,20,29,2,900,29,000,0.5,m,3,520,352,000,3,520,000,未要求,5.0m,20,2,900,29,000,未要求,注：以上计数单位为：个/立方米,6,法规要求,7,法规要求,静态是指生产设备安装完，设备没有运行且没有人员,操作的环境。,动态,是指生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数,量的操作人员在现场操作的状态。,8,二、,HVAC,系统设计,9,HVAC,系统控制的内容,室内温度和相对湿度,主要影响产品质量，有些工艺要求较低的湿度，湿,度过高可能会影响物料的流动性；细菌的繁殖条件,，通常湿度越高越有利于细菌的繁殖；员工的舒适,度带来的对产品质量的影响。,换气次数,影响洁净度和自净时间。,空气流动速度,影响洁净度。,10,HVAC,系统控制的内容,压差,可以有效防止交叉污染。,新风量,影响人员舒适度。,系统自净时间,代表洁净室系统的洁净状态的“,恢复能力”。,悬浮粒子和微生物,主要影响产品纯度、交叉污染和无菌程度。,11,HVAC,机组运行示意图,12,洁净室运行示意图,13,洁净室排风运行示意图,14,HVAC,过滤器的作用,去除粒子和微生物,15,HVAC,过滤器的作用,通常出去微生物的方法有两类：,物理过滤灭菌；,细菌、病毒通常都依附在尘埃粒子上，空气中单独,存在的病毒及微生物几乎不存在，用HEPA过滤器,将空气中的颗粒物除去，也就达到了除菌的目的，,这也是HVAC系统的理论基础。,臭氧、紫外线等化学方法杀菌。,通常该类方法包括：臭氧灭菌、紫外线灭菌和化学,灭菌等将细菌蛋白质变形的方法。,16,HVAC,系统的设计,过滤器需要安装压差表用于监控过滤器的性能和更换,17,HVAC,系统的设计,新风口需要安装百叶和丝网，防止鸟及昆虫进入；,新风口安装止回阀；,新风送风口和空调回风口不能直接相连。,18,HVAC,系统的设计,加湿必须采用洁净蒸汽，工业蒸汽、锅炉,蒸汽需要考虑加药问题。,加湿段通常放在高效过滤器的前段。,送风机建议采用变频风机以确保总送风量,一致，进而确保换气次数不随着高效过滤,器使用时间的增加而降低。,对于北方的制药企业，HVAC的除湿段和,冷却段需要考虑安装防冻短路。,19,HVAC,过滤器,初效过滤器,中效过滤器,高效过滤器,20,HVAC,过滤器级别,过滤器类,过滤器级别,EN,779,EN,779,EN,1822,EN,1822,型,G1,65,80,90,初效,中效,G2,G3,G4,F5,F6,F7,F8,F9,40,60,80,90,95,H10,H11,85,95,不适用,不适用,高效,超高效,H12,H13,H14,U15,U16,U17,99.5,99.95,99.995,99.9995,99.99995,99.999995,不适用,99.75,99.975,99.9975,99.99975,99.9999,21,HVAC,高效过滤器,DOP,检测,气溶胶,DOP:邻苯二甲酸二辛酯,据有致突变性,在90年代开始被PAO替代,但,高效过滤器检漏现在还是被俗称DOP检测。,PAO：聚-烯烃（Ploy-Alpha-Olefin）,现在广泛使用的气溶胶发生油品。,22,HVAC,高效过滤器,DOP,检测,在被检测高效过滤器上风侧发生气溶胶作为,尘源，在下风侧用扫描仪进行采样，采集到,的空气样品通过扫描仪的扩散室，由于粒子,扩散引起灯光强度的差异，经测定这个光强,度由光电效应和线性放大转换为电量，并由,显示表快速显示。扫描仪便可测得气溶胶的,相对浓度；,通过测出允许的泄漏量，发现高效过滤器及,其安装的缺陷所在，以便采取补救措施。,23,HVAC,高效过滤器,DOP,检测,DOP重点检测点,过滤器的滤材；,过滤器的滤材与其框架内部的连接；,过滤器框架的密封垫和过滤器组支撑框架,之间。,如某点读数的穿透率0.01，说明该点,有泄漏.,24,HVAC,高效过滤器,DOP,检测,DOP,测试：,HVAC正常运行；,在送风侧采用气溶胶发生器产生0.3m粒子,，浓度80-100g/L，待稳定后；,在高效过滤器的另一侧，使用光度计探头,距离高效表面2.5-4cm，扫描速度：,5cm/s,覆盖所有表面。,测试频率：,A,、,B,级区：每年二次；,C,、,D,级区：每年一次。,25,HVAC,高效过滤器,DOP,检测,由于光度计检测过滤器法是通过浓度大小,判断过滤效率，而粒子计数器检测过滤器,是通过数量多少判断过滤效率，显然后者,要比光度计法准确的多，因此，最新国标,推荐使用粒子计数器法检测过滤器。,粒子计数器检测法,上游：用气溶胶发生器发生粒子数量；,下游：用激光粒子计数器检测粒子数量，,通过粒子数量的变化，检定过滤器的过滤,效果。,26,洁净室空气气流方式,A级和B级区域通常采用顶送底回,Ceiling,Floor,Supply,Air,Return,Air,Supply,Air,Return,Air,27,Return,Air,洁净室空气气流方式,C级和D级区域通常采用以下两种方法：,顶送顶回,顶送侧回,Ceiling,Floor,Supply,Air,Return,Air,Ceiling,Floor,Supply,Air,Worst,Case,of,Air,Flow,Distribution,Worst,Case,of,Air,FlowDistribution,28,洁净室气锁介绍,所谓气锁系指一些关键具有双侧通行的走廊，为了,防止污染和交叉污染，双侧门不能同时打开，或者,如果同时打开具有,声光报警提示功能,。,通常，气锁室的空气流向有以下,三种方式,：,1.,从一侧流向另一侧；,2.,从门的两边流向气锁室；,3.,从气锁室流向两边。,29,送风阀和回风阀,通常，送风阀有以下两种类型：,1.,只能人进行调节，然后用螺丝固定开度的风量调,节阀；,2.,设定好送风量后，根据风速大小自动调节开度的,阀门。,优点：,可以很好的保证换气次数，不会因为偶然的风速改,变，换气次数忽大忽小。,30,送风阀和回风阀,同理，回风阀也有两种类型：,1.,只能人进行调节，然后螺丝固定的开度的风量调,节阀；,2.,设定好房间压差后，通过房间压差传感器自动调,节开度的阀门,优点：,可以很好保证房间的压差，不会因为回风机频率,的改变造成房间压差不合格或者某一房间压差过大,。,31,送风阀和回风阀,送风阀和回风阀通常有以下集中组合方式：,32,洁净室排风,对于产尘大、设备散热多、含有易燃易爆挥发,气体的房间不易有回风，需要安装直排，将过,多的粉尘、房间热量和易燃易爆气体排出GMP,区域，防止交叉污染和安全事故的发生。但是,对于产尘大和生产高活性、高毒性产品的车间,需要安装过滤器，防止对环境造成污染。,33,洁净室排风,通常，排风设计有以下几种方式：,34,洁净室排风,35,洁净室压差,通常为了防止粉尘扩散、避免交叉污染和,并便于清洁，走廊相对于操作间压差不小于,5Pa,走廊相对于室外压差不小于15Pa。对,于包装车间，通常前包车间流向后包车间。,对于重要的操作间需要安装,压差表,并定期检,查，其他房间可以采用流向测量方法或者采,用手持式压差计进行定期检查。,36,洁净室压差,关于压差流向，企业应该具有压差流向图。,37,三、,HVAC,系统的验证和监控,38,用户需求标准的制定,以下几个方面进行介绍：,用户需求的目的；,起草用户需求的先决条件；,用户需求同其他验证活动的关系；,对每项用户需求的要求；,用户需求标准文件的内容和结构；,用户需求的准备和批准。,39,用户需求标准的制定,用户需求的目的,本文件的目的是描述设备或设施的所有功能需,求、包括技术上、法规上或其他方面的需求，,此外为了便于采购公开招标，起草完成的用户,需求标准应能保证供应商理解设备或设施的需,求是什么并且在起草时不应具有针对某供应商,的倾向。,本文件不是设计文件，应注意的是它只是描述,设备所需的功能而不是实现这些功能的方法。,40,用户需求标准的制定,起草用户需求的先决条件,为了制定一个有意义的用户需求标准，用户必,须清晰地理解需求是什么和为什么有这样的需,求。对于工艺或系统关键方面的知识是至关重,要的，例如：某工厂计划替换目前生产用的制,粒干燥机，待新干燥机完成验证后现有生产的,产品和工艺将在该干燥机上使用，如果起草用,户需求的人对现有的工艺不十分了解可能造成,购买干燥机时选取的最大进风量不能满足目前,工艺充分流化干燥的风量，造成物料“趴锅”,。,41,用户需求标准的制定,用户需求同其他验证活动的关系,用户需求标准是生成设计标准的起始依据，为,设计开发提供最初的依据。进而也是安装确认,、运行确认、性能确认和工艺验证的基础，因,此一个完善的用户需求标准是一个成功验证的,前提，也可以说一个完善的用户需求标准的是,验证成功完成的开始。,42,用户需求标准的制定,对每项用户需求的要求,一个完善的用户需求标准通常具有以下特性：,确定每个需求的重要性和相关性（强制的或,和期望满足，是GMP要求还是EHS要求）；,给与设计充分的基础和空间；,每一个需求必须有一个唯一的编号以帮助追,溯,提供所有必要的信息来指导设计开发，所有,的用户需求都被提出；,43,用户需求标准的制定,对每项用户需求的要求,一个完善的用户需求标准通常具有以下特性：,需求之间不能存在相互冲突；,有清晰的描述，是定量的，不能含糊不清；,在测试/验证阶段每一个需求都应可以测试。,44,用户需求标准的制定,用户需求标准文件的内容和结构,通常用户需求标准包括以下几部分内容：,简介部分,该部分主要是对待验证的设备和设施进行简要描,述。,范围部分,该部分主要确认该文件的使用范围。,需求部分,需求部分是用户需求标准的主要部分，为了清晰,45,用户需求标准的制定,而有层次，推荐使用不同的子章节对需求进行分,组描述，如可以分为以下组类：,功能需求；,操作/控制需求；,数据需求；,警报需求；,环境需求；,安全/访问需求；,建筑需求；,消毒处理需求。,46,用户需求标准的制定,用户需求的准备和批准,强烈推荐用户需求标准文件由用户直接撰写或者,项目工程师与用户共同合作来撰写或者项目工程,师与用户共同合作来撰写其他团队的代表，如，,质量部、工程、技术，应当包含在用户需求文,其他团队的代表，如，质量部、生产部、工程、,、技术部、维修部，应当包含在用户需求文件的,撰写过程中，来确保用户需求文件的完整性。,47,用户需求标准的制定,用户需求文件的作者和批准人通常为：,作者通常是设备和设施的所有者或项目工,程师。,技术相关方面的技术专家提供专门的技,术支持。,质量证明该设备和设施的需求符合法规,要求。,48,验证主计划,为了便于管理验证项目，对于复杂的验证项,目需要起草验证主计划，来描述待验证的设,备和设施遵守的验证流程、需要的相关验证,文件及验证活动，包括相关联的设备或设施,。此外，验证主计划中还包括：项目的范围,、每个验证文件或验证活动的责任人及完成,时间。对于复杂的验证项目，验证计划可以,起到管理各项验证活动的作用，以防止在验,证过程中某些验证项目的遗漏，或者某些验,证活动的遗漏。对于简单的项目不需要起草,49,验证主计划,单独的验证主计划，相关的验证活动可以在,变更控制表中进行规定，或者将设计确认合,并在验证主计划中，不再单独起草。,验证主计划同公司验证总计划、用户需求标,准、设计确认、安装确认等文件的关系。,50,设计确认,通常设计确认包括功能标准、设计标准和设,计确认三部分，但是对于标准化的设备，通,常只需要进行设计确认，且该文件通常供应,商不会提供。对于由供应商专门为企业设计,和制造的设备，功能标准和设计标准通常由,供应商负责起草，由购买企业负责批准。因,为绝大部分企业购买都是标准化的设备因此,对于功能标准和设计标准在此不在进行介绍,。,51,设计确认是提供书面化的证据证明供应商待,提供的设备和设施能够达到预定的用途并且,符合法规的要求。设计确认需要参照批准的,用户需求标准和设计标准进行从而确保所有,需求和设计活动都已经完成并且满足用户需,求标准和法规要求。,质量人员需要批准设计确认报告，报告批准,后，设计就不能随意更改。之后的任何变化,都需要所有相关人员的批准，如：质量部、,使用部分和相关的技术部门。,设计确认,52,设计确认,设计确认需要的,HVAC,设计文件包括：,技术手册；,设备和电路图纸；,设计说明；,房间平面图；,洁净区划分图；,人流物流图；,HVAC系统区域划分图；,房间压差分布图；,53,设计确认,设计确认需要的,HVAC,设计文件包括：,设备和仪表清单；,风量平衡计算表；,空气处理计算表（机组冷热负荷计算）；,HVAC系统流程图；,风口布置图（送、回、排风）；,风管布置图（送、回、排风）。,54,设计确认,通常设计确认需要确认：,55,设计确认,通常设计确认需要确认：,管道截面积满足所需流量吗？,必要功能、公用设施齐全吗？,运行与用户要求相符吗？,风管上仪表的规格与用户要求相符吗？,设置了运行时必要的监测装置吗？,考虑到风管的密封性了吗？,温湿度和风压仪表的选定合理吗？,56,设计确认,设计确认的要点,设计文件的确认；,房间布局和HVAC系统图的确认；,房间参数的确认（风量、温湿度、压差等）,设备和组件的确认,;,仪器仪表的确认,;,系统风管和风口布置图的确认,;,空调控制功能的确认。,57,安装确认,安装确认是为设备和设施已经按照设计标准,进行安装或改造提供文件化的证据，通常安,装确认分安装确认草案和安装确认报告。,安装确认草案,安装确认草案应确认设计与实际安装相一致,，安装确认草案必须在执行前得到批准。,安装确认的执行,安装确认必须有熟悉安装确认方案并且熟悉,相关设备和设施的人员执行，该检查工作通,常包括：,58,安装确认,技术资料检查归档,即资料档案化工作。通常由经过培训的人员,检查审核供应商提供的图纸、设备清单、各,类证书、说明书或手册（包括维护、操作及,排除故障等）；检查是否有证书、证书是否,准确；检测流量、压力、温度、重量等的关,键仪器及其材质、压力容器、阀门的清洁、,钝化、质量等是否有合格证明；仔细检查校,验证书的内容，如有效期、范围、结果和校,验证书编号。,59,安装确认,图纸的核对,由经过培训的人员按照批准的图纸检查固定,的管路上是否已明确地标明介质的流向和介,质名称、设备是否贴有唯一的编号、关键仪,表是否贴有校验标签、与公用系统（例如：,压缩空气）的连接是否符合图纸要求、主要,部件是否按照图纸进行安装；所有由供应商,提供的图纸必需精确地根据版本号控制和核,实，所有图纸必需反映设备的装配情况。,60,安装确认,润滑剂,确认所有对产品质量有潜在影响的润滑剂符,合用户要求。,预防维护,应将该设备的预防维护加入到企业预防维护,管理系统中，并确认预防维护管理系统中输,入的设备信息正确无误（例如：型号和规格,）。,61,安装确认,校验,应将该设备的校验加入到企业校验管理系统,中，并确认校验管理系统中输入的设备信息,正确无误（例如：型号和规格）。,电气,由专业技术人员按照电气安装图纸确认现场,实际的电气安装是否符合图纸要求，常见的,做法是对关键设备电路抽检10，如果发现,不一致，应在不一致的图纸上做上醒目的红,色标记，,签字并注明日期，,直接记录并按,照偏差程序进行调查。,62,安装确认,清洁,在正式安装前的安装确认阶段，应考虑如何,除去设备在制造过程中用到的添加剂并除去,所有设备上的异物。,环保与安全检查,必须有专业的安全和环保人员对设备的安全,和环保状况进行检查，并且签字确认。,63,安装确认,风管的泄漏测试,通常风管的漏风检查包括三种方法：,漏光试验；,漏风声音试验,；,漏风量测试。,64,安装确认,安装确认报告必须包括：,根据安装确认草案中定义的接受标准对,每没个确认结果进行回顾；,提供符合不符合接受标准的清晰描述,详细阐述所有偏差和必要的补救措施。,安装确认报告中应有明确的安装确认是否成,功完成，能否进行性能确认的结论。,65,安装确认,第三方确认,目前很多制药企业在验证过程中从供应商处,采购验证包，由于供应商通常对验证的设备,非常了解，这有利于制定充分的和有意义的,测试项目和制定测试标准。但是不管怎样仍,需要确保供应商的验证包得到公司相关人员,审核和批准，确保其能够符合公司标准并且,满足以下要求：,66,安装确认,审批所有的测试草案（相关的技术组和,质量管理人员）；,确保从事测试的第三方人员具有相应资,格接受过培训；,在测试结束后对所有结果进行归档。,67,运行确认,运行确认是确认所有可能影响产品质量的设,备的各个方面都在预期的范围之内运行。,在进行运行确认前下面的工作必须完成：,发生在安装确认过程中影响产品质量的,偏差已经关闭；,运行确认方案已经批准；,运行确认过程中使用的设备或仪表必须,经过校证，并在校正期内。,68,运行确认,空调系统运行确认通常包括,验证仪器校准的确认；,高效过滤器完整性检查（DOP测试）；,房间风量和换气次数测试,；,房间压差测试；,房间的流向测试；,房间温湿度测试；,气流流型测试（,A/B,级区域）；,自净时间测试,；,洁净度测试,。,69,运行确认,运行确认报告至少包括以下内容：,依据运行确认方案中的可接受标准对整,个设备的运行确认进行总结；,提供符合/不符合接受标准的清晰陈述；,详细描述任何偏差及采取的相关补救措,施，同时确认该措施已成功完成，所有,SOP已经生效。,70,运行确认,某些情况下供应商可代替用户进行运行确认,，在此情况下用户必须：,审批所有的测试方案（相关技术人员和质,量管理人员）；,确保所有方案符合本企业的要求；,确保从事测试的第三方人员具有相应资格,接受过培训；,71,运行确认,若没有测试完成的证据（例如：打印结果,或报告），则应有复核人证实所有测试均依,照运行确认方案完成并在相应的测试位置签,名；,在测试结束后获得的所有结果应在项目文,件中归档。,在所有运行确认完成后，应由质量管理人员,批准运行确认报告。,72,性能确认,空调系统的性能确认是为证明在正常情况下,空调系统的可靠性提供文件支持。,几个重要的SOP,压差控制规程；,温湿度控制规程；,送风量和换气次数的测量规程；,高效过滤器检漏试验规程；,洁净度检测规程；,环境定期回顾规程。,73,性能确认,性能确认的要点：,所有检验仪器校准的确认,;,系统标准操作程序（,SOP,）的确认,;,洁净房间洁净度的测试；,房间压差的连续测试；,房间温湿度的连续测试；,房间微生物的测试。,74,验证报告,所有的验证活动完成后需要撰写验证报告，,该文件是一个对所有在验证主计划内提到的,与验证活动相关的验证工作的详细总结。,验证报告必需对所有的验证活动进行总结，,以便于对验证的完成和结论有清晰的理解。,验证报告未批准前不能认为验证工作已经完,成。通常验证报告有质量管理人员人员批准,并且包括但不限于以下内容：,75,验证报告,起草人、回顾人和批准人；,简介；,简介部分包括验证项目的简要介绍和定义报,告的范围。,设计确认总结,该部分用于描述设计确认的主要结论，记录,其相对于验证方案的变化（如果有）。,76,验证报告,安装确认总结,该部分用于描述安装确认的主要结论，记录,其相对于验证方案的变化（如果有）。安装,确认回顾可以和运行确认回顾结合在一起。,运行确认总结,该部分用于描述运行确认的主要结论，记录,其相对于验证方案的变化（如果有）。运行,确认回顾可以和安装确认回顾结合在一起。,77,验证报告,性能确认总结,该部分用于描述性能确认的主要结论，记录其,相对于验证方案的变化（如果有）。验证批次,的放行（如涉及）必须遵守在性能确认中定义,的放行方法，验证批次要在性能确认报告批准,后才能放行。,未完成的行动,本部分需要列出在验证方案里规定但没有完成,的工作。这些行动必须是有微小的或没有,GMP相关性，同时应将这些行动添加到未完成,的行动列表里并由质量管理人员批准该列,78,验证报告,表。该列表应列出完成所有未完成工作的计,划和这些未完成的工作对目前验证结论没有,影响的理由。,偏差/变更,本部分需要列出在执行验证方案时提出的所,有偏差和变更情况，并且总结这些偏差和变,更是否已关闭。,结论,该部分必需清晰的描述按验证方案的要求完,成验证的情况。,79,HVAC,系统的监控项目,高效过滤器完整性检查（DOP测试）；,房间风量和换气次数测试；,房间压差测试；,房间的流向测试；,房间温湿度测试；,风速的测试（A/B级区域）；,洁净度测试；,微生物环境监控。,80,Question,&,Answer,问与答,81,Thank,you,！,谢谢！,PM,Standard,82,