临床药理学临床药动学

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,临床药理学临床药动学,体内药物浓度随时间变化的规律,药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄,应用药代动力学的原理设计和完善给药方案,概 述,预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药,生物等效性、药物相互作用及浓度监测等,设计新药、改进药物剂型、设计合理的给药方案,(,新药研究,),重要意义,吸 收,absorption,分 布,distribution,代 谢,metabolism,排 泄,excretion,第2节 药物的体内过程,新发展：,ADME/T,区别：,ADME,与,PK,Excretion versus elimination,A,D,M,E,Diagnosis,&,Drug,Selection,I,N,P,U,T,A D,M E,Toxicity,&/OR,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,药物的治疗过程,药物的体内过程,Metabolism,指药物未经化学变化而从给药部位进入血液循环的过程,只有吸收的药物，才能发挥疗效；,药物吸收的多少与难易，决定药物作用,吸 收,静脉内给药无吸收过程,气雾吸入,腹腔注射,舌下,直肠,肌注,皮下,口服,皮肤,给药途径与药物吸收,影响药物口服吸收的因素,药物因素,:,脂溶性、离解度、剂型、,DDI,机体因素,:,胃肠道,pH,值,:,胃,pH1-3,，肠,胃排空与肠蠕动,:,蠕动促进崩解与溶解,胃肠内容物,:,食物稀释、吸附药物和延缓胃排空,首关效应,:,硝甘 普萘 异丙肾 利多,酸性酸透、碱性碱透（吸收）,肠道细胞的首关效应,酸性碱排、碱性酸排（排泄）,舌下给药：,血流丰富、无首关效应；硝酸甘油、异丙肾等,直肠给药：,减少胃肠刺激，避免首关效应；吸收不如口服迅速和规则,皮肤粘膜：有角质层，脂溶性药物易通过，适用于局部治疗,注射部位：先扩散，经毛细管和淋巴内皮进入血液；受水溶性和血流影响；肌肉注射快于皮下注射,鼻黏膜、支气管或肺泡：气体、挥发性液体、气雾剂,消化道外给药,分 布,药物从系统循环向器官和组织的转运,药效决定于药物向靶器官的分布,消除决定于药物向代谢排泄器官的分布,分布与药效和毒性密切相关,血浆蛋白结合率,药物向组织分布及蓄积,药物向中枢神经系统中的分布,生理屏障,影响药物分布的因素,血浆蛋白结合率,药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示,结合率大于,，表示高度结合,酸性药物与白蛋白结合,碱性药物与,1,酸性糖蛋白或脂蛋白结合,内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合,药动学：游离型or总浓度,结合是可逆的，结合与解离动态平衡,饱和性,达饱和时，再增加药量，浓度骤增,竞争性,：两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率高的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应,血浆蛋白过少,，药效增强或中毒,蛋白结合率临床意义,药物向组织分布及蓄积,药物进入组织细胞多属,被动扩散,脑肝肾血流丰富；肌肉皮肤慢而少,膜的通透性：肾毛细管内皮膜孔大；肝静脉窦缺乏完整的内皮,蓄积：药物与组织成分,可逆的非特异结合,，使组织浓度高于血浆,浓度,小分子药物,(200,800),易吸收,胞内,pH7.0,胞外,pH7.4,弱酸性药物易进入,血,脑屏障,：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具小孔和吞饮小泡，且外表面被星形胶质细胞包围,被动扩散为主：取决于脂溶性和解离度,乙醚、硫喷妥等易进入,药物向中枢神经系统中的分布,胎儿与母体循环系统之间的屏障称为,胎盘屏障（,Placental barriers,）,水溶性和解离型药物不易通过，脂溶性高的药物能通过,胎盘屏障,定义,：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，也称为,生物转化,代谢的临床意义,药效活性增加或减少,毒性增加或减少,极性（连接基团和极性集团）的增加或减少,代 谢,代谢过程并不完全等同于解毒过程,生物转化分为两相,相反应：,包括氧化、还原或水解,，主要由细胞色素,P450,执行,相反应：,结合,反应，,UGT,常见,年龄：,胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低；老年人的药物代谢功能降低,遗传差异,：种族,(,异烟肼,),和个体间遗传因素影响,(G6PDH),；药物代谢酶多态性分布,病理状态,影响药物代谢的因素,诱导剂,：苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛、灰黄霉素,共同特点：亲脂、易与细胞色素,P450,结合并具有较长的半衰期,本质：药物增加酶的产量,抑制剂,：氯霉素、,PAS,、异烟肼、保泰松、西米替丁、双香豆素、酮康唑、红霉素,本质：药物抑制酶的活性,药物诱导和抑制,P450,与,CYP,底物特异性和代谢谱有交叉性,定义,：药物原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程,途径,：药物可通过肾、肺、胆囊、唾液、乳腺、汗腺等排泄,排 泄,髓袢,近球小管,远曲小管,肾排泄,肾脏是最重要的排泄器官,肾脏-肾单位-肾小管,滤过,：游离药物及其代谢物通过肾小球滤过进入肾小管,分泌,：,弱酸性药物载体，弱碱性药物载体,多为主动转运,；均为非特异性，可发生竞争性抑制,重吸收,：肾小管是脂类屏障，,重吸收主要是简单扩散,脂溶性大的药物易被再吸收,代谢物极性通常大于原形，易被排泄,尿液,pH,影响重吸收,药物肾排泄过程,碱性酸排,、,酸性碱排,至少有三个独立载体主动转运系统：,阴离子转运系统：,有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等,阳离子转运系统：,有机碱奎宁、红霉素,中性化合物转运系统：,如强心苷等,肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁的机制也存在同类药物相互竞争的现象,胆汁排泄,胆汁排泄-肝肠循环：地高辛,药物与葡萄糖醛酸等结合,排入胆汁,随胆汁到达小肠后被水解,游离药物被重吸收,房室模型,消除速率过程,药代动力学参数及其意义,药代动力学参数计算,第3节 药代动力学基本原理,体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室,房室的划分与解剖位置或生理功能无关,在多数药代动力学模型中，药物可进入该房室，又可从该房室流出，称为开放系统,(,open systems,),房室模型,假定身体为一同质单元，药物瞬时分布到全身体液，使药物在血液和各组织器官达到动态平衡,药动学曲线只反应消除过程,C,t,logC,t,开放一室模型,open one-compartment model,中央室: 血流丰富, 分布快;,包括血液, 细胞外液以及心、肝、肾等,周边室: 血流少, 分不慢;,脂肪, 皮肤, 肌肉等,曲线反应分布与消除; 大多数药物适用,开放二室模型,open two-compartment model,消除速率过程,通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系，将药物的转运过程分为,一级、零级和米曼速率过程,排泄,，可理解为由体内转运至体外,药物的代谢和排泄都是药物消除,一级速率过程,大多数药物以被动扩散转运，速率与体内即时药量或浓度成正比，称一级速率过程,消除速率与血药浓度有关，属定比消除,K T1/2,等药动学参数固定,又称线性动力学过程,X为体内可转运的药量，k为一级速率常数,C-T logC-T,零级速率过程,药物的消除速率恒定，与药物浓度无关，称零级动力学，等量转运,特点：通常为主动转运，饱和限速,苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的消除属零级速率过程,式中k为零级速率常数,C-T,logC-T,当,C,K,m,，,-,dC/dt,=,V,m,当,C,K,m,，,-,dC/dt,=,V,m,*C/,K,m,米曼氏速率过程,米曼氏速率过程,定义：药物消除低浓度时为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，为零级过程，称为米,曼氏速率过程,当药物浓度远小于,Km,时，可用一级速率过程近似计算,当药物浓度明显超过消除过程,Km,时，可用零级速率过程近似计算,又称混合动力学过程,C-T曲线,lnC-T曲线,一级,一级,零级,零级,米-曼氏,米-曼氏,半衰期,表观分布容积,清除率,药,-,时曲线与曲线下面积,生物利用度,稳态血药浓度,药代动力学参数及其意义,药物的分布相与消除相,定义：包括分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最为重要，代表药物,消除一半所需要的时间,特点：一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，而消除速率常数成反比，因而半衰期为常数,半衰期(,half life，t1/2,),t1/2,t1/2,K,e,注意事项,肝肾功能降低,时消除速率下降，药物可能蓄积导致中毒,重复给药时,由于药物代谢酶的诱导和抑制，导致半衰期发生变化,缓释制剂使药物吸收延长从而改变了药物的表观半衰期，药物消除速率并未改变,由于某些,组织储存药物或产生活性代谢物,，,效应半衰期,可能长于消除半衰期,C,ss,时,100,mg,1 half-life . 50,2 half-lives 25,5 half-lives ,停药,5,个半衰期后，体内药物基本全部消除,连续给药,5,次，体内药物浓度达到稳态,首剂量加倍，迅速达到稳态,5 half-lives = 3/100,消除半衰期的临床意义,Give,100,*5,dosage 1 ,dosage 4 25 75,dosage 5 .50 50,5 half-lives = 97/100,表观分布容积(Vd),定义：按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积,不真正反映体液的容积或生理空间,动物体重,10kg,，剂量,10mg A,药,10mg/L, Vd=1L,血中分布,(100),Vd,表观分布容积,Vd =药量/浓度,实际上10kg动物不可能是1L或100L,反映药物分布广泛程度或组织结合程度,低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物,Vd,较小,，如水杨酸、磺胺、青零素及抗凝药,高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物,Vd,较大,，如洋地黄、氨茶碱、奎尼丁及三环类抗抑郁药等,Vd的临床意义,计算公式：,清除率,(Clearance，Cl),定义：,指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是ml/min,体内药量随时间变化，,Cl,仍是一定值,总清除率等于肾清除率和肾外清除率之和,(,后者包括肝、胆汁、唾液、肺、皮肤及生物转化等,),Cl,比半衰期更具有明确的生理学意义，不同人对同一药物的消除半衰期可有数倍之差，而,Cl,相近,特点：,以时间为横坐标，以药物的特征数量为纵坐标作出的各种曲线,药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度和速度,药-时曲线与曲线下面积,(area under concentration-time curve，AUC),生物利用度,(bioavailability),定义：是药物吸收进入血液循环速度与程度的量度,生物利用度：药物进入全身血循环的相对量,(AUC),，表示吸收程度,生物利用度取决于药物制剂的物理性质，包括溶解度、颗粒大小、赋形剂等,化学等值,/,生物等效,/,治疗等效,生物等效性研究：,AUC,、,Cmax,、,Tmax,临床意义,定义,：药物固定时间间隔和剂量多次给药，则血药浓度逐次叠加，直至在一定水平上下波动，该范围即称为稳态浓度,最大稳态血药浓度,(Css)max,，最小稳态血药浓度,(Css)min,平均稳态血药浓度,(Css),非常有用，但并非最高值与最低值的代数平均值,稳态血药浓度,(steady-state plasma-concentration，Css),5,个,t,1/2,时，血浓度，已接近达到最大值的,97%,，可认为已达稳态,首次剂量加倍可使血药浓度迅速达稳,Css,与每日总剂量成正比；,用药次数多，波动幅度小；反之亦然,临床意义,群体药代动力学及其临床应用,手性药物的药代动力学研究,中药药代动力学研究,第4节 临床药代动力学研究进展,群体药代动力学及其临床应用,重病患者、儿童及老年病人中采用,频繁取血、较严格的取样时间,研究治疗药物的药代动力学往往非常困难。为此引入了群体药动学的概念,概 念：,群体药动学：,用群体分析法，定量考察患者群体中药物浓度的决定因素,群体分析法：,用经典药动学基本原理结合统计学方法研究群体参数的分布特征，即典型药动学参数和群体变异,1977,年提出群体药代动力学的概念与非线性混合效应模型,(NONMEM, nonlinear mixed effect model),群体药动学具有以下优点,取样点少，适合临床开展，易为病人接受,定量考察患者生理、病理因素对药代动力学参数的影响，以及各种随机效应,群体药代动力学参数的估算,对于特殊群体个体化给有重要意义,群体药代动力学原理适用于群体药效学、群体药动药效学,(PK-PD),研究,光学特征不同，物理化学性质大致相同,不同的立体构象，药动学的差异显著,不同立体构象的手性对应活性相差很大（左氧氟沙星，优映体、劣映体）,手性药物的药代动力学研究,临床中的手性药物,被动扩散，几乎没有差异,主动转运方式参与时，转运蛋白与药物相互作用,吸收过程中手性特征的影响,L-MTX,含谷氨酸，低浓度时主动转运,D-MTX,在高浓度时被动吸收,血浆蛋白的结合：白蛋白(50-60%)与,1酸性糖蛋白(3%),血浆蛋白结合的立体选择性影响药效,分布过程中手性特征的影响,华法林S/R体外6-8倍，体内2-5倍,代谢过程中手性特征的影响,底物离体选择性,产物立体选择性,底物产物立体选择性,手性反转,抑制环氧酶,S/R,体外约,160,倍，体内,倍,体内,R,型代谢转化为,S,型,该类药物大多为消旋体给药,布洛芬,排泄过程中手性特征的影响,蛋白结合的立体选择性间接影响药物排泄,肾小管分泌和重吸收属主动转运，有载体参与，具有立体选择性,维拉帕米及代谢物：,S,型蛋白结合率低，清除率高,氧氟沙星：,R,型抑制,S,型的主动分泌，清除率降低,中药药代动力学研究,中药复方成分复杂，干扰因素多，因此其药动学研究不同于西药，有较大的难度,阐明和完善中药复方组方原理及其作用机制，获取中药复方药动学参数,发现新活性代谢产物和创新中药新药,中药现代化：指纹图谱,人有了知识，就会具备各种分析能力，,明辨是非的能力。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维能力；,通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们巨大的精神力量，,鼓舞我们前进,。,