EBM在肾移植中的应用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,循证医学在肾移植中的应用,1,1,循证医学的定义,“慎重、准确和明智地应用目前可获取的最佳研究证据，同时结合临床医师个人的专业技能和长期临床经验，考虑患者的价值观和意愿，完美地将三者结合在一起，制定出具体的治疗方案”,循证医学的三个基本要素,最佳的临床证据,个人的技能和经验,患者的具体状况,2,在循证医学理念指导下的循证医学治疗学，是以前瞻性、多中心、大样本、随机化、双盲、对照临床试验(randomizing control trial,RCT)、RCT的系统评价(systematic review,SR)和汇总分析(meta-analysis,MA)的结果，作为评价某种治疗之有效性和安全性最可靠的“金指标”。,3,据此对原有的治疗方法或诊断手段重新加以评估，纠正和更新了以往不少模糊和错误的观点，也成为目前制定和各疾病的治疗指南的主要依据。循证医学将所得到的令人信服的证据指导临床实践，不仅对提高医疗质量，而且将对整个临床医学的发展产生十分深远的影响。,4,循证医学的主要内容,制定医学决策的技巧,确认临床上所面临的重要问题和解决这些问题,所需的信息；,决策的过程、分析和评估；,成本效果分析。,获取医学信息的方法,应用先进的手段进行主高效率的检索；,充分利用最新的医学文献和信息。,5,医学信息可靠性的评估,医学研究可靠性评估的指导原则；,应用医学研究结果的指导原则；,汇总分析的评价标准。,6,循证医学的历史和发展,起源于20世纪90年代初,某些观念和方法萌芽于数百年以前,法国革命后期欧洲,Louis对静脉放血治疗伤寒提出异议,中医历来提倡的、清朝蔚成风气的,“求证古代医学典籍”的作法,7,循证医学起源与RCT密切相关,17世纪 荷兰 Halmant医师,200500名发热或胸膜炎患者,抽签分为2组,放血疗法,新疗法,计数每组死亡数”,符合RCT基本特证：,患者类型 样本量大小,随机的方法 研究分组,以病死数为评价疗效的观察终点,8,18世纪 英国医师 Lind,远航水手的坏血病患者12例,分为6组，每组2例,其中一组：给予水果（桔子、柠檬） 恢复,其 余 组：苹果酒、醋、海水 无改善,1950年 英国统计学家 Hill B,评估链霉素治疗肺结核疗效,链 霉 素（治疗组）,卧床休息（对照组）,9,死亡率： 链霉素组 7%,对照组 27%,降低 74%,特点：设计简单、客观,以预后指标（病死率）为观察终点,采用双盲方法,考虑到伦理问题,这是世界上首次形态俱全的RCT,10,20世纪 50年代,80年 RCT研究,30年徘徊,许多RCT结果彼此矛盾 假阴性,原因：样本量太小,20世纪 80年代以来,采用大样本RCT,提供大量有价值的证据,11,1992年 循证医学工作组,(Evidencebased Medicine Working Group),在美国医学会杂志（JAMA）刊文,“循证医学医学实践教育的新途径”,Sackeff D 教授创办,“美国内科医师学院杂志俱乐部”,（ACP Journal Club）,1995年 美国医学会和英国医学杂志合作创办,“循证医学杂志”,1998年 循证医学论文超过1000篇,1992年 英国牛津大学成立循证医学中心,又名Cochrane中心,12,1993年 召开世界第一次循证医学年会,9个国家 77名代表,建立Cochrane网,1996年 第4次年会,9个国家 412名代表参加,1996年 中国循证医学中心建立（世界第15个中心）,设于华西医科大学第一附属医院,，卫生部批准,目前国际Cochrane网建立近50个专业协作组,脑卒中协作组（Cochrane Stroke Group）,成员 20个国家 90名协作者,发表脑卒中系统评价28个,13,循证医学与传统医学的区别,传统医学建立在临床经验、发病机制和病,理生理和药理学知识的基础上,传统医学解决临床问题的方法是,根据自己的经验和基础医学知识,阅读教科书,请教专家,阅读有关文献,14,循证医学认为：为正确处理临床问题，应,仔细采集病史，进行必要的体检，为,诊断和治疗的决定提供尽量多的客观,证据。,在此基础上的阅读有关的原始文献并进行,评价，决定如何用于临床,在循证医学原则指导下的临床实践，将为,病人提供最佳的医疗服务,15,临床治疗的决策,1.科学证据 1.临床经验,2.普遍患者数据 2.既往病者资料,随机对照 以往临床,研究,经验,决 策,个别患者,16,疗效的判断指标,：,终点选择的重要性,传统的治疗决策模式,治疗针对症状,(如：疼痛，发热),治疗针对生化指标,(如：血脂，血糖，血压),治疗选择,预防发病或致死性事件,(如：死亡，心梗，中风),17,使用“替代终点”的危险性,盐酸恩卡尼 室性早搏 猝死,正性肌力药物 改善血流动力学 病死率,贝特类 胆固醇 非冠心病死亡,（氯贝特）,硝苯地平 血管造影损伤 心梗,18,现代的治疗决策模式,治疗症状,(如：疼痛，发热),(对症处理),治疗生化指标,(如：血脂，血糖，血压),(替代终点),治疗选择,预防发病或致死性事件,(如：死亡，心梗，中风),(预后终点),19,药物疗效及安全性,同类药物可有相似的有益作用,但不一定有相似的不良反应特征,这一点对于需终身服用的药物选择尤为重要,疗效证据,安全性证据,临床终点证据,20,移植临床医学研究和实践模式的转变,80,年代,旧模式 新模式,经验医学 循证医学,Evidencebased Medicine,循证移植学,以,经验和推论为主要依据,以国际性大型临床试验为主要依据,21,80,年代以前的临床实践（旧模式）,以经验和推论为依据,诊断经验,治疗经验,用药经验,采用某些临床指标,（不包括预后指标),和临,床状态为观察终点,例如：,血压、尿量、尿蛋白、血色素,血生化指标（Cr、Bun、ALT、TBIL等）,排斥反应发生率,免疫抑制剂用量,22,研究方法,：研究药物或治疗措施对于上述终点,的影响或作用，由此推论其对疾病的治疗作用。,实施方法,：只需一个或数个医学中心；,入选数十至数百例病人；,历时数周或数月。,例如,评价CsA预防移植物排斥反应的疗效,，,只需证明以下事实：,可有效降低排斥反应发生率,提高人/肾存活率,对重要脏器无显著毒性，大多数病人能,够耐受,得出结论：,安全有效，推广使用,？,23,现代循证医学模式（新模式）,主要关注和评价的是一些预后指标,远期存活率及总死亡率,心脑血管重要事件,（心梗、脑卒中、高血压、A硬化）,其他不良事件,（感染、肝功能异常、牙龈增生、肿瘤、,对生活质量影响,高脂血症、血象异常等）,卫生经济学指标,（效/价比）,指导广大临床医师的医疗实践,重新评价了CsA等药物和疗法,（微乳化、MO2AT,试验和FK506、MMF、RaPa等国际多中心,临床实验）,改写了器官移植工作中免疫抑制剂的应用指南,指导临床医生,根据临床工作中遇到的具体问题有,效地寻找文献，用最佳的现有证据给予病人,最佳的处理,24,指导新药的研制,山地明新山地明,ALG、ATGOKT3、OKT4舒莱、,噻尼哌新型多抗,CsA、FK（钙调磷酸酶抑制剂）RaPa（与mTOR结,合阻断T细胞分裂）,为医疗卫生主管部门制订政策法规提供重要依据和可靠材料,移植基本药物目录,基本治疗方案,防病举措,25,环孢素,A,的开发、应用和国际多中心大规模临床试验,上个世纪,80,年代山地明问世，进入环孢素时代,肾移植,1,年存活率,50%,80%以上,存在问题吸收差,生物利用度低,使用不方便,至90年代初NOVARTIS开发了微乳化的环孢素A,新山地明,（NEORAL）,26,Tmax快，Cmax高,AUC曲线下面积大,提示：吸收好,生物利用度高,考虑到CsA的肝肾毒性等问题,欧美开始了早期大规模的临床研究，,进行了环孢素浓度监测C,0,测定。,经国际多中心临床验证，提出了,CsA谷,值浓度的范围即CsA治疗窗。,大大减少了药物性肝肾功能损害的发生率。,27,新问题,谷值浓度不能体现免疫抑制效果。,治疗窗浓度范围内,排斥反应,C,2,可能过低,免疫过度,C,2,可能过高,肝肾功能损害等毒性反应,2002年诺华公司组织了10个国家30,个移植中心参加的MO2ART试验,认为C,0,监测不能充分体现微乳化新山地明制剂的高生物利用度，也不能准确反应个体的,药物暴露量。,28,药代动力学显示：,新山地明的吸收主要在服药后的四小时。,C,0-4,的早期吸收相是个体间变异最大的时间。,吸收峰值（达峰时间）在服药后,1.52.5h。,据此推测新山地明血浓度约在服药后2小时达,到高峰最大免疫抑制效果出现时间,推荐目标浓度,M1 16002000ng/ml,M2 14001600ng/ml,M3 12001400ng/ml,M46 10001200ng/ml,M712 8001000ng/ml,29,试验结果,：,排斥反应发生率,肝肾毒性及PTDM等副作用,36.5%的病人新山地明用量，费用,充分发挥了CsA的疗效,充分降低了CsA的毒副作用,30,硫唑嘌呤时代上个世纪,60年代,环孢素时代,上个世纪,80年代,目前我们仍处于环孢素时代,环孢素是一个完美的免疫抑制剂吗？,回答：NO,国外和国内近年来许多回顾性研究表明：,随着移植后存活时间的延长，CsA、FK这类钙调磷酸酶抑制剂对移植物的毒性逐渐显现。,31,表现为：,小动脉病变痉挛、内膜增生、纤维化,管腔狭窄,间质纤维化,高血压、高血脂、糖尿病,均为导致移植肾慢性失功的非免疫性原因,发生时间：移植后,13年,影响移植物的长期存活,影响患者的生活质量,32,罗氏公司,2002年在全球范围内进行了,爬行肌酐患者撤除环孢素A，应用骁悉的临,床研究。 方案：MMF+Pred,初步结果表明：,约50%70%肾功能得到改善或稳定。,急性排斥反应发生率未增加。,部分患者的高血压、高血糖、高血脂、牙,龈增生得到改善。,但也有部分出现胃肠道反应和血象。,感染的风险有可能增加。,注意：避免片面的使用“替代终点”,感染的风险慢性失功,33,关于肾移植的适应症,广义的角度：所有慢性肾功能不全，发,展至尿毒症阶段。,国外一项多中心研究结果表明：,抗肾小球基底膜肾炎,膜增殖型肾小球肾炎,IgA肾病,若病变处于活动阶段，抗体滴度水平高，,早期移植效果尚可，但远期效果不佳，大多1,年左右发生移植肾肾炎。,目前认为：上述类型的肾炎须经术前处理，必要时切除原发病肾。,34,关于手术时机,术前“充分透析”何为充分，时间？,有人认为，延长透析时间可降低患者,的免疫机能，减少术后排斥反应。,2002年，国际器官移植年会一项多中,心研究表明：肾移植后的存活率与透析时,间成反比。术前透析时间越长，近期和远,期的存活率越低。,35,综上所述，探索免疫抑制剂规范、合,理、科学应用的过程，就是一个循证医学,实践的过程，它的不断完善，离不开循证,医学大规模、多中心临床研究的资料和结,论。,同样，我们的其他临床实践，也是在,循证医学指导下不断提高和完善的过程。,36,