洪宇课件：HPV感染与宫颈癌

单击此处编辑母版标题样式,宫颈,HPV,感染,与宫颈癌的相关性研究,解放军第,476,医院 张和平,著名影视演员李媛媛于2002年10月20日9时40分在北京病逝，终年41岁,在2003年梅艳芳患宫颈癌后,主要内容,什么是宫颈癌？,关于,HPV,.,宫颈病变与,HPV,感染有什么关系？,宫颈癌筛查指南.,几种筛查方法介绍.,如何预防宫颈癌？,什么是宫颈癌,？,什么是宫,颈,癌,？,子宫颈癌又称,宫颈侵润癌,，简称宫颈癌，由癌前病变逐步发展而来的。是目前,唯一病因明确,、,可以预防,的,恶性肿瘤,。,宫,颈,癌现状,女性第二大常见恶性肿瘤.,全世界每年新发病例数为,56.5,万.,在发展中国家宫颈癌的发生率为发达国家,6,倍，有,50%,的病例发生在,中国,和,印度.,中国每年新发病例为,18.15,万.,中国每年有,3,万多的妇女,死于宫颈癌.,沙眼衣原体、单纯疱疹病毒II型、滴虫等病原体的感染在,高危HPV感染,导致宫颈癌的发病过程中有,协同作用,。,宫,颈,癌的症状,（,1）阴道流血,早期多为接触性出血；,中晚期为不规则阴道流血。,年轻患者也可表现为经期延长、经量增多；,老年患者常为绝经后不规则阴道流血。,（,2）阴道排液,多数患者有阴道排液，液体为白色或血性，可稀薄如水样或米泔状，或有腥臭。,晚期患者因癌组织坏死伴感染，可有大量米汤样或脓性恶臭白带。,（,3）晚期症状,根据癌灶累及范围出现不同的继发性症状。如尿频、尿急、便秘、下肢肿痛等；,癌肿压迫或累及输尿管时，可引起输尿管梗阻、肾盂积水及尿毒症；,晚期可有贫血、恶病质等全身衰竭症状。,HPV,(,human papillomavir,us,人乳头瘤病毒,),2008,年诺贝尔生理学或医学奖,瑞典卡罗林斯卡医学院,10,月,6,日宣布，将,2008,年诺贝尔生理学或医学奖授予德国科学家哈拉尔德,楚尔,豪森（右）及两名法国科学家弗朗索瓦丝,巴尔西诺西（左）和吕克,蒙塔尼（中）。这是三名诺贝尔奖得主，他们用了,十多年,时间发现：,宫颈癌的病原体,是,HPV,。,HPV定义,HPV 即 人乳头瘤病毒.,是一种属于乳多空病毒科的,乳头瘤,空泡病毒A属.,引起人体皮肤黏膜的,鳞状上皮,增殖。,形成寻常疣、生殖器疣（尖锐湿疣）等症状。,也引起宫颈癌、肛门癌等。,宫颈湿疣,CIN 3,（宫颈上皮内瘤变）,HPV分型与感染,皮肤低危型：,包括HPV1、2、3、4、7、10、12、15等与寻常疣、扁平疣、跖疣等相关；,皮肤高危型,：包括HPV5,8，14，,17,20,36,38与疣状表皮发育不良有关，其他还与可能HPV感染有关的恶性肿瘤包括：,外阴癌、阴茎癌、肛门癌、前列腺癌、膀胱癌；,黏膜低危型:,如HPV-6，11，13，32，34，40，42，43，44，53，54等与感染生殖器、肛门、口咽部、食道黏膜；,黏膜高危型:,HPV-,16,、,18,、30、31、33、35、39与,宫颈癌、直肠癌、口腔癌、扁桃体癌,等。,电镜下,HPV,双链,DNA,无包膜病毒,环状,DNA,，约,8Kb,病毒颗粒直径为,50,55nm,依靠宿主细胞进行复制、转录和翻译,对宿主和组织有特异性,HPV,感染,约,10,30,成人感染,HPV,性活跃人群甚至更高（,50,80,）.,好发年龄,20-29,岁,(40%),.,潜伏期: 3 周, 8,月(平均,2.8,月).,HPV,感染途径,HPV,感染途径,主要为性传播和皮肤接触传播,HPV,感染部位,复层鳞状上皮：宫颈、外生殖器、肛周、喉、食道,HPV,感染的临床过程,潜伏感染,亚临床感染,临床型感染,HPV,感染途径,性接触传播,丈夫阴茎,HPV,的存在可使妻子宫颈受染的危险,增加,9,倍,，相同的,HPV,亚型可以在性伴侣中检出，与此相反，,处女,通常是,检测不到,HPV,感染.,直接皮肤接触,也被认为是主要的传播方式.,母婴传播,母亲生殖道的,HPV,感染也可以传播至她们的婴儿的,口腔,中.,以,HPV,感染为主要病因在各种癌症中所占的比例,HPV,感染例数,总病,例数,宫颈,咽,肛门,口腔,喉,外阴,阴茎,每年病例数,0,100,000,2,00,000,3,00,000,4,00,000,5,00,000,宫颈病变与,HPV,感染关系,HPV,感染,HPV,感染清除,8-24,月,宫颈,上皮内,瘤样病变,晚期,宫颈癌,10-15,年,早期,宫颈癌,基底膜,宫颈癌的自然史,宫颈癌新观念,感染性疾病,HPV,现患率与宫颈癌发病率的关系,10-15,年,HPV,癌,HPV,致宫颈癌机理图式,HPV,感染,持续,HPV,感染,细胞分化,异常,CIN,高度,CIN,宫颈癌,辅助致癌剂,免疫因素,CIN,宫颈癌前病变,宫颈上皮内瘤样病变,（,CIN,）,也叫,宫颈癌前病变,（,CIN,）,，即包括宫颈非典型增生和宫颈原位癌。两者的上皮变化性质相同，程度不同。,CIN,的,外表,可以是,正常,的，但,细胞学,或组织学检查有了,异常增殖,的改变，既具有上皮细胞的,异型性,，又保持一定的,分化能力,。,CIN,有,双相发展,的可能性，尽管有一部分患者,CIN,病变可,自然消退,或,逆转,，但,CIN,发展为,侵润癌,为正常情况的,7,倍。,宮,颈,癌,病程演变缓慢,Normal,CIN 1,轻,度,子宮,颈,上皮,内,赘瘤,，,轻,度,鱗狀上皮,内,病,变,CIN 2,3,中,重度,子宮,颈,上皮內赘瘤,，,重度,鱗狀上皮內病,变,宫颈癌前病变(,CIN,)分类,Normal,CIN 1,CIN 2,CIN 3,Basal,cell layer,宫颈细胞学,CIN,：,CIN2,3,是宫颈鳞状上皮的癌前病变.,LSIL,：低度鳞状上皮内病变.,HSIL,：鳞状上皮内高度病变.,CIN3,每年进展为宫颈浸润癌的几率为,1-2%,.,CIN3,充分治疗后的妇女,30,年宫颈癌风险为,0.7%,.,LSIL,大多数消退，仅少数继续进展，而 HSIL 往往伴有高危型 HPV 感染，更容易发展为癌；,SIL,发展为癌的时间长达数年至 20 年.,宫颈细胞学异常,不等同于,组织学异常,LSILCIN1,HSILCIN2,，,3,CIN3,宮,颈,上皮內赘瘤,CIN2,3,宫颈破坏性治疗,病灶较小且位于宫颈表面的,CIN2,，,3,治疗.,术前须除外宫颈浸润癌.,治疗前应充分告知其对未来妊娠的影响.,包括宫颈冷冻、激光、电凝治疗等.,宮,颈,癌,难治愈,对中晚期宫颈癌的化疗、放疗和手术治疗效果不理想。,宫颈癌的复发率较高,.,治疗费用昂贵.,我国中晚期宫颈癌治疗的费用每人平均在,6,万人民币左右。,天使也,发愁,根据病毒致癌性大小分为两型：,低危型,HPV(,非癌相关型，,LRHPV),高危型,HPV,（,癌相关型，,HRHPV,:,HPV16,、,HPV18,）,HPV,感染是引起宫颈癌的主要病因,99%,的宫颈癌,HPV,阳性,，主要,HPV16,、,HPV18 (,约占,70%,）,1Bosch FX, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:796-802,2Matsukura M, et al. Int J Cancer 1995; 61:13-22,HPV,分型及致癌性,低危型,HPV(LRHPV),低危型,HPV,：包括,HPV6,、,11,、,42,、,43,等.,临床常见,生殖道疣,等良性病变常由低危型,HPV,引起，其中最常见的是,HPV-6,，,HPV-11,( 90 %),.,感染,LRHPV,，也会有,CIN -I,和,CIN- II,.,LRHPV,宫颈癌少见 .,高危型,HPV,（,HRHPV,）,高危亚型：,16,、,18,、,31,、,33,、,35,、,39,、,45,、,51,、,52,、,56,、,58,、,59,、,68,.,16、18亚型,与70%宫颈浸润癌、50%宫颈癌前病变相关.,HPV,与宫颈癌关系,HPV,感染是引起宫颈癌的必要条件，没有,HPV,感染就不会患宫颈癌。,HPV,-,DNA,的拷贝数（载量）并不与疾病进展直接相关。,只有,持续,的,高危型,HPV,感染才会增加宫颈癌的风险。,宫颈癌是一种感染性疾病，,预防,HPV,感染,就可以,预防宫颈癌。,什么人应该检查,HPV,感染,任何有三年以上性行为妇女。,21,岁以上有性行为的妇女均。,高危妇女（,定义,为有多个性伴侣、性生活过早、,HIV/HPV,感染、免疫功能低下、卫生条件差、性保健知识缺乏的妇女）。,对决定,要妊娠,的妇女。,爱人患过性病的妇女。,宫颈癌筛查指南,-,中国癌症研究基金会,筛查对象：,三年以上性行为或,21,岁以上有性行为的妇女,起始年龄：,经济发达地区：,25-30,岁,经济欠发达地区：,35-40,岁,高危人群,：起始年龄应相应提前,终止年龄,:,65,岁以上危险性极低,宫颈癌筛查及早诊早治指南,-,中国癌症研究基金会,筛查间隔,每年,一次,细胞学筛查，,连续,2,次,正常可改至,3,年,连续,2,次,HPV,和细胞学正常可延至,5-8,年.,筛查重点放在高危人群而不是筛查次数,随访对象,细胞学低度鳞状上皮内病变(,LSIL,)、组织学,CIN,“,特殊职业,”,人群、,30,岁以上高危,HPV,感染者至少每半年,一次,尤其是细胞学.,常见宫颈癌筛查方法,传统巴氏涂片,液基细胞学检查,HPV DNA,检测,阴道镜检查,肉眼检查,HPV DNA,检测特点,HPV,感染是宫颈癌的主要病因,HPV DNA,检测利用分子生物学手段：,灵敏度高，,特异性好，,重复性好，,受人为因素少，结果客观可靠,HPV DNA,检测的阴性预测值达,99%,以上,HC-II,（,核酸杂交检测）,原理：在分子水平采用基因杂交-化学发光-信号放大的检测技术,高危型：13种：16、 18、 31、 33、 35、 39、 45,51、 52、 56、 58、 59、 68型,低危型：5种：6、 11、 42、 43、44型,唯一获美国,FDA,认证可用于临床的,HPV DNA,检测技术,已获欧洲,CE,及中国,SDA,认证,计算机,判读,15,min,后,DNA-RNA,杂交,60,min,抗体,捕获,60,min,化学发光检测,30,min,DNA,分解,45,min,HC-II,基本原理与实验步骤图示,原理,是利用对抗体捕获信号的放大和化学发光信号的检测,HC2-HPV,检测的特点,检测方法简单且效率高：,高危,HPV,检测敏感度高（98%），,高的阴性预测值（99%）,有统一的临床判定标准,（,1.0,pg/ml,为阳性）,重复性好,操作不受采集样本的影响，不受操作环境的误差影响,检测范围：可同时检测13种高危型,标本采集要求,1,检查前准备,：三天内不要做阴道冲洗或使用阴道内药物；,24,小时内不要有性生活；非月经期做检查,2,采样步骤,：放置阴道张开器，用专用小刷子置于宫颈口与黏膜交界处逆时针转三圈，停留,10,秒；将小刷子放于专用试管中，折断多余部分；盖上盖子，可见小刷子存放于试管中,3,标本在室温可保存二周，在,4,可保存三年,子宫颈癌的预防,什么药物能有效清除,HPV,预防宫颈癌？,什么药物能预防宫颈癌，可以广泛使用？,干扰素抗病毒作用机理,干扰素,同种细胞受体,促进细胞毒性,T,淋巴细胞增殖,激活,NK,细胞杀伤活性,增强巨噬细胞吞噬能力,促进免疫应答,抑制病毒复制,清除病毒,增强免疫能力,阻止病毒侵袭,抗病毒蛋白,2,-5,A,合成酶,磷酸二酯酶,蛋白激酶,病毒,mRNA,降解,病毒蛋白翻译抑制,病毒蛋白合成起始受阻,体外抗病毒作用,-,抗(巨细胞病毒),HCMV,干扰素栓剂体外对,HCMV,病毒有很强的抑制作用。,体外抗病毒作用,-,抗单纯疱疹病毒(,HSV1,和,HSV2,),抗,HSV1,和,HSV2,的敏感实验,干扰素栓剂体外对两种病毒均有较强的抑制作用，但对,HSV2,敏感性高于,HSV1,。,干扰素栓剂临床应用优势,剂型设计合理，直接作用于病变部位，局部浓度高。,注射剂每次需要,100,到,300,万单位，而栓剂局部用药，剂 量较注射剂低，价格更便宜。,栓剂中的干扰素缓慢释放，作用时间持久，能充分发挥干扰素的抗病毒作用。,局部用药，可遵医嘱在家自行用药，使用非常方便。,局部用药，避免了注射剂使用的风险，安全性更好。,对阴道粘膜无刺激性，无毒性、无过敏性。,局部用药，病变周围的非感染细胞迅速建立起抗病毒状态，对病变周围的潜伏或隐性感染的病毒也产生抑制作用。,干扰素栓剂生物作用,对宫,颈糜烂有防治作用。,对与,HPV,16、18亚型,、,单纯性疱疹病毒,2,型,(HSV2),、,巨细胞病毒,(MV),有抑制作用。,重在预防，早治疗。,HPV,疫苗,HPV,基因结构示意图,LCR,E6,E7,E1,E2,E4,E5,L2,L1,长控制区,早期转录基因区:,E6,、,E7,基因,E6,、,E7,蛋白,晚期转录基因区:,病毒壳粒的蛋白质,HPV,疫苗,预防性疫苗：,针对健康人群。靶向病毒衣壳蛋白,L1,和,L2,，,刺激机体产生保护性中和抗体，以阻断,HPV,感染。,治疗性疫苗：,应用对象为已感染人群。靶向病毒的,E6,、,E7,蛋白,。主要用于清除在上皮基底细胞内复制的病毒和,HPV,导致的异常细胞。,值得注意的问题,HPV 16/18,疫苗接种将会成为使妇女远离子宫颈癌危险的有效方式。,筛查会和疫苗接种长时间存在.,H,PV,类型多能覆盖不同的癌型吗?,1.,Sankaranarayanan,R,et al,. Int J Gynaecol Obstet,2005,; 89 Suppl 2: S412,; 2.,Muoz,N,et al,. Int J Cancer,2004,; 111: 27885,; 3. Goldie,SJ,et al.,J Natl Cancer Inst,2004,; 96: 60415,; 4. Harper,DM,et al.,Lancet,2004,; 364: 175765; 5. Goldie SJ,et al. In t J Cancer,2003; 106: 896,904.,宫颈癌相关因素应重视,1.病毒感染,高危型HPV感染。,2.性行为及分娩次数,多个性伴侣、初次性生活16岁、初产年龄小、多孕多产等与宫颈癌发生密切相关。,3.其他生物学因素,沙眼衣原体、单纯疱疹病毒II型、滴虫等病原体的感染在高危HPV感染导致宫颈癌的发病过程中有协同作用。,4.其他行为因素,吸烟作为HPV感染的协同因素可以增加子宫颈癌的患病风险。,营养不良、卫生条件差也可影响疾病的发生。,希望通过我们的努力,能使更多女性朋友拥有简单的幸福,谢 谢,