核苷类药物抗乙肝病毒转换治疗策略

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,1,演讲内容,为什么要换药？,应换什么药物？,什么时间换药？,2,演讲内容,为什么要换药？,应换什么药物？,什么时间换药？,3,我们是否遵循了优选的策略？,2009 AASLD,指南,由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用,推荐将,聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦,作为一线抗病毒药物,2009 EASL,指南,ETV,和,TDF,由于其是强效病毒抑制剂，且对耐药突变具有高基因屏障，因此可以用于一线抗病毒单药治疗方案,ADV,更贵，抗病毒效果差，耐药率高；,LdT,强效抑制病毒，但是低耐药基因屏障，耐药发生率高；,LAM,价廉，但是单药治疗有很高的耐药发生率,具有最理想耐药数据的最强效抑制病毒作用的药物，即,TDF,和,ETV,应作为一线抗病毒药物使用,我们是否遵循了一线选药的原则？,5,为什么要换药？,初治选择了高耐药或低效核苷类药物,某些核苷类药物的负面效果逐渐显现,其他因素推动调整方案,6,为什么要换药？,初治选择了高耐药或低效核苷类药物,某些核苷类药物的负面效果逐渐显现,其他因素推动调整方案,7,初治选择了高耐药或低效核苷类药物,LAM,是第一个上市的抗乙肝病毒核苷类药物，迄今仍然有大量慢性乙型肝炎患者,使用着,LAM,，中国仍然有大量患者,继续初始使用,LAM,，而欧美和日本肝病学会指南均把,LAM,和,ADV,确定为非一线药物。,中国现状与发达国家有同亦有别：,相同：,在没有抑制病毒更强、耐药率更低的药物时使用拉米夫定,区别：,地区发展不平衡，经济条件决定了必须继续首选拉米夫定,患者不知晓，医生主导下单用,LMV,或,ADV,很多地区初始联合使用,LAM,和,ADV,8,为什么要换药？,初治选择了高耐药或低效核苷类药物,某些核苷类药物的负面效果逐渐显现,其他因素推动调整方案,9,某些核苷类药物治疗后,应答不佳,的比例较高,某些核苷类药物治疗后耐药发生的比例较高,某些核苷类药物的负面效果逐渐显现,10,治疗,48,周病毒学应答不佳率很高,Lampertico P. Journal of Hepatology, 2009(50):644-647,11,24,周,HBV DNA3log,，,2,年耐药率依然较高,治疗,24,周时血清,HBV DNA,水平,HBeAg(+),HBeAg(-),203 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23,n=,发生耐药的患者比例（,%,）,4,25,29,30,2,12,20,60,9,24,41,45,5,6,50,56,0,10,20,30,40,50,60,70,4, 4,替比夫定,拉米夫定,Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD,，,2006; Abstract 91.,12,早期应答不佳后续耐药危险很高,Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22,13,Yun Fan Liaw,Review,Antiviral Therapy.2009,“,研究表明，核苷类药物治疗早期应答不佳者，存在潜在的耐药危险，,需要在治疗过程中调整治疗方案,，这对那些由于经济因素初治患者广泛选择拉米夫定的国家（或地区）来说尤其应如此。,”,应答不佳者应在治疗中调整治疗方案,Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22,14,某些核苷类药物治疗后应答不佳的比例较高,某些核苷类药物治疗后,耐药发生,的比例较高,某些核苷类药物的负面效果显现,15,1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al,恩替卡韦,MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.,LAM,1,ETV,*,5,LdT,2,3,ADV,1,TDF,4,第72周时,HBV DNA 400 copies/mL,的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。,5,6,*,耐药的累积概率,;,初治,HBeAg (+) ; ,初治,HBeAg(-); N/A,无法获得,第,3,年,1.2%,55%,11%,第,4,年,1.2%,71%,18%,第,2,年,1%,0%,46%,3%,25%,第,1,年,1%,0%,23%,0%,5%,第,5,年,80%,29%,1.2%,第,6,年,1.2%,用药,5,年后,80%,的极高耐药率令人担忧,耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益,16,13%,0 6 12 18 24 30 36,月,安慰剂,(n=215),YMDD,变异,(n=209)49%,野生株,(n=221),17,耐药负担不仅仅是经济负担,缪晓辉 中国实用内科杂志,2011, 31(6):424-426,18,耐药负担不仅仅是经济负担,治疗相关的交通、误工、误餐等其他费用,多次或反复出现病毒学或生化学反弹，可导致疾病进展,耐药患者产生的心理负担增加，超过病情长期稳定者,除直接经济成本,以外的经济负担,疾病进展,心理负担,48.,缪晓辉,中国实用内科杂志,2011, 31(6):424-426,缪晓辉 中国实用内科杂志,2011, 31(6):424-426,19,为什么要换药？,初治选择了高耐药或低效核苷类药物,某些核苷类药物的负面效果逐渐显现,其他因素推动调整方案,20,其他因素推动调整方案,中国,慢性乙型肝炎防治指南,解读和宣传带来的效果,中国各地区医保政策发生了变化,关键因素：在具有高效、低耐药抗病毒药物存在的前提下，,LAM,等高耐药率核苷类药物给后续治疗带来很多困难，病人获益逐年减少，很难实现抗病毒治疗的最终目标,!,患者对药物的了解和对耐药的担忧，希望接受更合适自己的治疗方案,21,演讲内容,为什么要换药？,应换什么药物？,什么时间换药？,22,各种核苷类药物可以互换吗？,低耐药和高耐药核苷类药物,互换,？,核苷类和核苷酸类互换？,Or,，随意互换？,23,ETV,治疗有效者转换为,LAM,？,James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153,24,研究背景,James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153,早期获得理想的病毒抑制可以降低耐药变异的危险,ETV,强效低耐药，理论上，一旦获得病毒抑制，转换为相对弱效的,LAM,当可维持疗效,由于慢性乙型肝炎需要长期治疗，从经济学角度考虑，“先强效后弱效”是一种选择,25,试验设计：,病人流向,James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153,试验设计：,病人特征,转换治疗后,4,、,12,、,24,、,48,、,72,、,96,周分别检测,HBV DNA,和生化指标,参数,ETV n=25,LAM n=25,年龄,49(23-56),50(22-62),性别,(,男性,%),20(80%),16(64%),肝硬化,3(12%),1(4%),HBeAg+,5(20%),4(16%),SB,（,umol/L,）,9(2-46),10(7-16),ALT(U/L),27(12-45),22(13-38),Alb(g/L),45(40-48),46(42-49),PLT(10,9,/L),187(101-466),193(54-256),HBV DNA,(cps/ml),60,6M,ALT,正常,&HBV DNA,不可测,1,：,1,随机,继续,ETV 0.5mg/d,治疗,(n=25),换为,LAM 100mg/d,(n=25),无反跳,继续,ETV,治疗,（,n=25,）,无反跳,反跳,继续,LAM,治疗,（,n=19,）,继续,LAM,治疗（,n=1,）,换,ETV,（,n=4,）,加,ADV,（,n=1),26,结果出乎意料,James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153,ETV-ETV,组在所有观察时间段维持疗效，未发生耐药变异,ETV-LAM,组在,12-96,周之间，有,6,例（,6/25,34%,）发生了病毒反弹，,HBV DNA,水平大于最低检测限,ETV-LAM,组发生病毒反弹的,6,例中,有,3,例检出耐,LAM,突变位点，,2,例为,M204I,1,例为,M204V,结论：对,ETV,的早期理想应答者转换为,LAM,并不,能减轻经济负担,再转换为恩替卡韦？,27,耐,LAM,之后换,ETV,累积耐药变异率高达,51%,耐药发生率（,%,）,43,0,16,51%,！,DJ.Tenney,et al. APASL 2008 abstract PL02,Colonno,et al AASLD 2006,28,LAM,应答不佳者转换为,LdT,？,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,全球随机、双盲、多中心研究，,中国有多家医院参与,29,研究背景,LdT,的,期临床研究结果显示了其比,LAM,更强的抗乙肝病毒效果和更低的耐药发生率,本研究为,b,研究，观察,LAM,治疗后,HBV DNA,仍在可检测水平,的患者转换为,LdT,后的疗效,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,30,研究设计,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,LAM 100mg/d,治疗,3-12,月,继续,LAM 100mg/d,基线,随机（,1,：,1,）,换,LdT 600mg/d,24,周,初始分析,52,周,分析,N=122,N=124,31,研究结果,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,24W,52W,LdT,N=122,LAM,N=124,P,值,LdT,N=122,LAM,N=124,P,值,HBVDNA,（,log10cps/ml)(SE),3.8(0.19),5.1(0.26),0.001,4.2(0.25),5.9(0.30),0.001,HBV DNA,不可测, n/N(%),49/121(40),39/124(31),0.097,56/121(46),38/124(31),0.005,HBV DNA,下降值,(log10cps/ml)(SE),-1.9(0.18),-0.9(0.27),0.001,-1.5(0.28),-0.1(0.31),0.001,HBeAg,消失,n/N(%),8/81(10),7/81(9),0.569,15/81(19),11/84(14),0.277,HBeAg,血清转换,n/N(%),8/81(10),6/81(7),0.364,12/81(15),8/84(10),0.095,ALT,复常,n/N(%),26/53(49),36/53(68),0.067,32/53(60),27/53(51),0.001,治疗失败,n/N(%),-,-,-,6/122(5),25/124(20),0.001,32,研究结果,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,24W,52W,LdT,N=122,LAM,N=124,P,值,LdT,N=122,LAM,N=124,P,值,HBVDNA,（,log10cps/ml)(SE),3.8(0.19),5.1(0.26),0.001,4.2(0.25),5.9(0.30),0.001,HBV DNA,不可测, n/N(%),49/121(40),39/124(31),0.097,56/121(46),38/124(31),0.005,HBV DNA,下降值,(log10cps/ml)(SE),-1.9(0.18),-0.9(0.27),0.001,-1.5(0.28),-0.1(0.31),0.001,HBeAg,消失,n/N(%),8/81(10),7/81(9),0.569,15/81(19),11/84(14),0.277,HBeAg,血清转换,n/N(%),8/81(10),6/81(7),0.364,12/81(15),8/84(10),0.095,ALT,复常,n/N(%),26/53(49),36/53(68),0.067,32/53(60),27/53(51),0.001,治疗失败,n/N(%),-,-,-,6/122(5),25/124(20),0.001,33,研究结果,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,24W,52W,LdT,N=122,LAM,N=124,P,值,LdT,N=122,LAM,N=124,P,值,HBVDNA,（,log10cps/ml)(SE),3.8(0.19),5.1(0.26),0.001,4.2(0.25),5.9(0.30),0.001,HBV DNA,不可测, n/N(%),49/121(40),39/124(31),0.097,56/121(46),38/124(31),0.005,HBV DNA,下降值,(log10cps/ml)(SE),-1.9(0.18),-0.9(0.27),0.001,-1.5(0.28),-0.1(0.31),0.001,HBeAg,消失,n/N(%),8/81(10),7/81(9),0.569,15/81(19),11/84(14),0.277,HBeAg,血清转换,n/N(%),8/81(10),6/81(7),0.364,12/81(15),8/84(10),0.095,ALT,复常,n/N(%),26/53(49),36/53(68),0.067,32/53(60),27/53(51),0.001,治疗失败,n/N(%),-,-,-,6/122(5),25/124(20),0.001,34,研究结果,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,转换组,HBV DNA,不可测率为,46%,，继续,LAM,组为,31%,治疗,52,周时总治疗失败率，转换,LdT,组为,5%,，继续,LAM,组为,20%,LdT,组发生治疗失败的病例均是,使用,LAM,超过,24,周的患者,治疗失败的原因与,“基线”耐药,有关,(5/6,83%),35,拉米夫定,阿德福韦,V84M/S85A,A181V/T,V214A/Q215S,N236T,恩替卡韦,S202I,M250V,替比夫定,恩曲他滨,M204V/I,L180M,Adapted from: Locarnini S.,Monothematic Conference, Istanbul, Turkey, October 2005,Yuen M-F & Lai C-L.,Expert Rev Anti Infect Ther,2005;,3,:489494,Adapted from: Locarnini S,et al.,Antivir Ther,2004;,9,:679693,T184G/S,LAM,和,Ldt,有一个共同耐药位点,36,结 论,Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675,LAM,治疗应答不佳者，在,24,周前转换为,LdT,可能改善患者的结局,LdT,与,LAM,单药序贯治疗的作用有限,，其他联合治疗措施可能是理想选择,37,LAMr,ADVr,ETV vs LAM+ADV,Nae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:449-454,N=91(LAMr,换用,ADV,后出现,ADVr),LAM+ADV:41,例,ETV(1.0mg/d),：,50,例,治疗时间：,12,月,HBV DNA,检测：,PCR(Abbott) (LLQ,：,15 IU/ml),38,HBV DNA Reduction (log,10,cp/ml),Months of Treatment,LAM+ADV,（,n=41,）,ETV,（,n=50,）,P0.01,-1.491.78,-3.472.13,两次单药序贯治疗效果远低于初治,Nae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:449-454,39,LAM+ADV,N=41,ETV,N=50,P,值,HBV DNA,下降,M6,-1.261.48,-3.082.16,0.01,M12,-1.491.78,-3.472.13,0.01,M6,时无病毒学应答,21(51.2%),8(16.0%),0.01,M6,病毒学应答,完全应答,3(7.3%),7(14.0%),0.01,部分应答,3(7.3%),18(36.0%),M12,病毒学应答,完全应答,5(12.2%),11(22.0%),0.01,部分应答,3(7.3%),21(42.0%),M12 ALT,正常,17(41.5%),29(58.0%),0.12,M12 HBeAg,消失,5/34(14.7%),13/40(32.5%),0.08,两次单药序贯治疗效果远低于初治,40,不主张耐药后的单药序贯治疗,已有的循证医学证据表明核苷类药物单药序贯并非理想的解决耐药之策略,大多数情况下，换药，不是解决耐药问题的理想策略,41,耐,LAM,之后换药，累积耐药率逐年上升,耐药发生率（,%,）,43,0,16,51%,！,DJ.Tenney,et al. APASL 2008 abstract PL02,Colonno,et al AASLD 2006,42,不正确的换药思路,高基因屏障的药物换为高耐药核苷类,具有相同耐药位点的核苷类药物互换,发生耐压后单药序贯,43,转换治疗方案需要慎重决定！,44,1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al,恩替卡韦,MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.,LAM,1,ETV,*,5,LdT,2,3,ADV,1,TDF,4,第72周时,HBV DNA 400 copies/mL,的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。,5,6,*,耐药的累积概率,;,初治,HBeAg (+) ; ,初治,HBeAg(-); N/A,无法获得,第,3,年,1.2%,55%,11%,第,4,年,1.2%,71%,18%,第,2,年,1%,0%,46%,3%,25%,第,1,年,1%,0%,23%,0%,5%,第,5,年,80%,29%,1.2%,第,6,年,1.2%,高耐药核苷类药物何时发生耐药？,9,个月,6,个月,3,个月,45,演讲内容,为什么要换药？,应换什么药物？,什么时间换药？,46,何时换药,确定为应答不佳时换药,确定为病毒耐药时换药,维持疗效的情况下换药,根据疗效预测时间换药,47,何时换药,确定为应答不佳时换药,确定为病毒耐药时换药,维持疗效的情况下换药,根据疗效预测时间换药,48,应答不佳的定义,EASL,指南关于,NUC,治疗应答的定义,原发无应答,治疗,12,周时，,HBV DNA,水平较基线降低少于,1 log,10,IU/mL,部分病毒学应答,治疗,24,或,48,周, HBV DNA,水平较基线降低,1 log,10,IU/mL,以上，但实时,PCR,法仍可检测到,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242,.,49,基于路线图的换药时机,Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.,12,周,评估原发性无应答,24,周,评估早期疗效预测因素,完全病毒学应答,PCR,检测,HBV DNA,阴性,部分病毒学应答,HBV DNA,60,到 ,2000 IU/mL,应答不佳,(Inadequate),HBV DNA 2000 IU/mL,继续原治疗，,每,6,个月监测,低基因屏障药物：,增加另一种没有交叉耐药的药物,加用另一种更强效的药物，每,3,个月监测,高基因屏障药物：,每,3,个月监测一次，继续到,48,周以后,抗病毒疗效中等：,每,3,个月监测一次，直到,48,周,48,周若完全应答，继续治疗,48,周若不完全应答，加用更强效且无交叉耐药的药物,50,何时换药,确定为应答不佳时换药,确定为病毒耐药时换药,维持疗效的情况下换药,根据疗效预测时间换药,Adapted from: Locarnini S,et al.,Antivir Ther,2004; 9:679693,病毒学突破,血清,HBV DNA,载量比治疗后最低值回升,大于,1 log,10,确认为耐药导致治疗失败,排除依从性差,排除检测误差,排除药物因素,基因耐药位点检测,HBV DNA log,10,最低值,核苷类药物治疗,1 log,10,时间,病毒学突破,一旦确认耐药突变立即更改方案,确认了吗？,52,何时换药,确定为应答不佳时换药,确定为病毒耐药时换药,维持疗效的情况下换药,根据疗效预测时间换药,53,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,44,例慢性,HBV,感染者，,LAM 100mg/d,，至少治疗,6,个月,转换为,ETV,时的基线情况：,男性,28,例，女性,16,例，年龄：,33-79,岁（平均,59,岁）,HBeAg,阳性,17,例（,39%,）,27,例（,61%,）为慢性乙型肝炎，,11,例（,25%,）肝硬化，,6,例（,14%,）为,HCC,54,转换时基线,HBV DNA,水平与疗效分析,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,基线,HBV DNA,4.0log10cps/ml,(n=6),LAM,治疗时间（月）,15(6-73),10(7-42),9(6-32),HBV DNA(log10cps/ml),2.6,3.1(2.6-3.6),4.6(4.0-5.2),rtM204V/I(,无,/NT),23/8,5/2,5/1,ALT(IU/L),25(11-64),31(13-46),20(17-78),CHB/LC/HCC,19/7/5,4/2/1,4/2/0,ETV,治疗时间（月）,19(10-23),19(10-22),20(16-22),HBV DNA,不可测,31(100%),7(100%),3(50%),耐,ETV,0(0%),0(0%),1(17%),55,转换时基线,HBV DNA,水平与疗效分析,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,基线,HBV DNA,4.0log10cps/ml,(n=6),LAM,治疗时间（月）,15(6-73),10(7-42),9(6-32),HBV DNA(log10cps/ml),4.0logcps/mL,1,例耐药,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,57,结 论,慢性,HBV,感染者接受,LAM,治疗,6,个月以上者，在出现耐药变异之前转换为,ETV,，疗效显著,转换治疗可以减少后续耐药变异,对于,LAM,初治应答不佳的患者，有可能在转换治疗后发生耐,ETV,推论：由拉米夫定转换为恩替卡韦宜尽早实施,Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-870,58,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,回顾性分析，,134,例患者，来自日本,Toranomon,医院,2006,年,2008,年，从,LAM100mg,转换为,ETV0.5mg,，接受,ETV,治疗至少,6,个月,罗氏,Amplico HBV DNA,最低检测限：,2.6lg cps/mL,观察疗效与病毒变异,59,转换为,ETV,后的疗效,(,病毒载量,),Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,按基线分组的终点,疗程,6,月,1,年,2,年,HBV DNALLQ, n/N(%),2.6log10cps/ml,90/92(96%),89/89(100%),32/32(100%),LAM,治疗史,3,年,45/47(96),45/45(100),13/13(100),2.6-5.0log10cps/ml,24/25(96%),23/24(96%),12/13(92%),LAM,治疗史,3,年,15/16(94),14/15(93),7/8(88),5.0log10cps/ml,5/17(29%),7/17(41%),4/9(44%),LAM,治疗史,3,年,1/4(25),1/4(25),0/1(0),60,转换为,ETV,后的疗效,(,转氨酶,),Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,按基线分组的终点,疗程,6,月,1,年,2,年,ALT,复常率,5.0log10cps/ml,14/17(82%),13/17(76%),9/10(90%),61,暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高,“,基线”时病毒载量越高，耐药变异越高,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,LAM,治疗时间，年,1,1-3,3,所有患者,按基线分治疗组,5.0log10cps/ml,3/6(50%),6/7(86%),4/4(100%),76%,所有患者,24%,29%,52%,-,转换为,ETV,后的疗效,(,耐药变异,),62,结 论,基线病毒载量越大，转换为,ETV,后抑制病毒复制的效果越差，耐药发生率越高,使用拉米夫定治疗时间越长，转换为,ETV,后抑制病毒复制的效果越差，耐药发生率越高,转换时不存在,LAM,相关耐药位点，是,ETV,治疗有效（,6,个月内,HBV DNA,降至不可测）的独立预测因素之一,Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898,63,设计（来自日本,ETV 2,期临床研究）：,ETV-047,方案：,LAM100mg,，,34,例，,治疗,24,周,ETV-060,方案：,ETV0.5mg,，,33,例，治疗至少,96,周,Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600,64,患者基线特征,Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600,特征,ETV 047/060 LAM-ETV,N=33,年龄,42.7,男性（,%,）,27(82),日本人，,n,（,%,）,33(100),ETV,治疗时间，均数（范围）,(,周,),105.9(25-141),HBeAg+,，,n%,30(91),HBV DNA (log10cps/ml)(SD),7.9(0.80),ALT(IU/L),均数,(SD),184.8(132.9),65,HBV DNA3,年,HBV DNA 2.6logcps/ml,(n=27),随机对照试验,LAM 100mg/d,(n=15),ETV 0.5mg/d,(n=12),由于副作用退出,(n=1),终点,病毒学突破,生化学突破,随访时间,(243,月,),72,转换为,ETV,后,2,年没有病毒学突破,Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511,73,1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al,恩替卡韦,MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.,LAM,1,ETV,*,5,LdT,2,3,ADV,1,TDF,4,第72周时,HBV DNA 400 copies/mL,的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。,5,6,*,耐药的累积概率,;,初治,HBeAg (+) ; ,初治,HBeAg(-); N/A,无法获得,第,3,年,1.2%,55%,11%,第,4,年,1.2%,71%,18%,第,2,年,1%,0%,46%,3%,25%,第,1,年,1%,0%,23%,0%,5%,第,5,年,80%,29%,1.2%,第,6,年,1.2%,部分核苷类药物的耐药发生率逐年上升,74,数学推论,使用,LAM 3,年后不发生耐药的比例：,100%,55%=45%,3,年未耐药继续用药至,5,年时的耐药可能性：,80%,45%=35%,本研究发生病毒学突破的比例：,6,15=,40%,Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511,75,结 论,尽管有耐药突变，但是两组均没有发生肝炎突破（,break-through hepatitis,，,BTH,）,继续,LAM,治疗组，,2,年后病毒学突破为,6/15,（,40%,），转换为,ETV,组为,0,病例数少,需要扩大样本量,推论：,LAM,治疗后,3,年，即使没有发生耐药突,变，转换为,ETV,也是有必要的,Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-511,76,何时换药,确定为应答不佳时换药,确定为病毒耐药时换药,维持疗效的情况下换药,根据疗效预测时间换药,77,24,周是预测和调整抗病毒治疗方案的理想时间点,Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22,78,24,周,HBV DNA300cps/mL,耐药发生率低,