中药药理学第十四章止血药

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中药药理学第十四章止血药,2,第十四章 止血药,了解止血药的含义、分类；掌握止血药的主要药理作用。,掌握三七的主要有效成分、功效、药理、临床应用和不良反应。,熟悉蒲黄和白及的主要药理作用。,3,第一节 概述,凡能促进血液凝固而使出血停止的药物，称为,止血药,。,止血药具有凉血、收敛、化瘀、温经、清热、促进血液凝固等功效。主要用于因寒热失调，情志内伤，气血功能紊乱或外伤引起的血不循常道溢于脉外引起的各种出血证，如咯血、衄血、吐血、尿血、便血、崩漏、紫癜及创伤出血。,4,止血药的分类,根据止血药的主要性能，大体分为化瘀止血、收敛止血、凉血止血、温经止血四类。,出血症的病机,热迫血行：包括阴虚火旺和热入营血,气虚：气不摄血,血瘀,经脉虚寒,5,止血的作用环节,1.,作用于局部血管,槐花收缩局部小血管，降低毛细血管通透性，增强毛细血管对损伤的抵抗性。,三七、小蓟、紫珠收缩局部小血管。,白茅根降低毛细血管通透性。,6,2.,促凝血因子生成,大蓟促进凝血酶原激活物生成,小蓟含有凝血酶样活性物质,三七增加凝血酶含量,白茅根促进凝血酶原生成,艾叶、茜草等促进凝血过程,7,3.,作用于血小板,三七增加血小板数，提高血小板的劲附性，促进血小板释放、聚集。,白及增强血小板因子的活性。,地榆增加血小板功能。,蒲黄、小蓟、紫珠、仙鹤草增加血小板数。,8,4.,抗纤维蛋白溶解,白及、紫珠、小蓟、艾叶抗纤维蛋白溶解。,9,10,第二节 常用药物,11,三七,三七为五加科植物人参三七,panax notoginseng,（,Burk,）,F. H. Chen,的干燥根。性甘、微苦，温。归肝、胃经。,12,三七化学成分,三七皂苷（,8%12%,）,人参皂苷,Rb,1,、,Rb,2,、,Rc,、,Rd,、,Re,、,Rf,、,Rg,1,、,Rg,2,、,Rh,等,9,种，以,Rb,1,和,Rg,1,为主，苷元为人参二醇和人参三醇。,黄酮苷：三七黄酮,A,（槲皮素）、三七黄酮,B,止血成分：三七氨酸（,dencichine,，,-N-,草酚基,-L-1-,二氨基丙酸）,13,1.,与功效主治相关的药理作用,三七具有散瘀止血，消肿定痛之功效。主治咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外伤出血，胸腹刺痛，跌仆肿痛。,（,1,）止血,对不同动物，不同给药途径，不同制剂，均显示明显止血作用。,麻醉犬灌胃三七粉后，颈动脉血体外凝血时间和凝血酶原时间缩短。如事先结扎门静脉，则止血作用消失，推测三七口服后，必需经肝脏代谢才能产生止血作用。,三七止血活性成分为三七氨酸。,14,机 制,三七止血作用主要通过增加血小板数量、增强血小板功能实现。,电子显微镜观察发现，三七注射液能使体外实验豚鼠的血小板伸展伪足，变形，聚集，并使血小板膜破坏和部分溶解，产生血小板脱颗粒等分泌反应，从而诱导血小板释放,ADP,、血小板凝血因子,和,Ca,+,等止血活性物质。,与收缩局部血管、增加血液中凝血酶含量有关。,三七氨酸加热易被破坏，故止血宜生用。,15,（,2,）抗血栓,抗血小板聚集，抗血栓形成。,有效成分是三七皂苷，主要是,Rg,1,。,三七总皂苷（,PNS,）于大鼠体外或家兔体内，均能显著抑制胶原、,ADP,诱导的血小板聚集。大鼠静脉给药能抑制实验性血栓的形成。,16,在凝血酶诱发的大鼠弥散性血管内凝血（,DIC,）模型，静脉注射,Rg,1,能显著抑制血小板的减少和纤维蛋白降解产物（,FDP,）的增加，表明具有抗,DIC,，减少凝血因子消耗的作用。,17,高黏血症或（和）高脂血症的病人服用生三七粉可显著降低血浆纤维蛋白原的含量。,三七抑制凝血酶诱导的从纤维蛋白原至纤维蛋白的转化，并能激活尿激酶，促进纤维蛋白的溶解。,18,抗血栓形成作用环节,抗血小板聚集、抗凝血酶和促进纤维蛋白溶解过程。,三七能提高血小板内,cAMP,的含量，减少血栓素,A,2,的合成，抑制,Ca,2+,、,5-HT,等促血小板聚集的活性物质释放，发挥抗血小板聚集作用。,家兔静脉注射或喂饲,PNS,每日,200mg/kg,，需连续,20,天才出现明显的抗血小板聚集作用。,提示三七治疗血栓性疾病起效较缓慢。,19,（,3,）促进造血,经,60,CO-,射线照射小鼠，,PNS,腹腔连续注射,6,天，对多能造血干细胞的增殖具有明显的促进作用，脾结节中，粒、红细胞有丝分裂活跃，脾脏重量增加。,PNS,对环磷酰胺引起的小鼠白细胞减少，有促进恢复作用。,在大鼠急性失血性贫血，三七注射液可显著促进红细胞、网织红细胞、血红蛋白的恢复。,20,对心血管系统的作用,对心脏的影响,PNS,给麻醉猫或犬静脉注射，使左心室内压（,LVP,）、左心室内压最大上升速率（,dp/dtmax,）显著降低，达峰值所用时间（,t-dp/dtmax,）显著延长，心率减慢，外周血管总阻力及血压显著下降，但心输出量、心脏指数、心搏指数不下降或有增加。,21,显示：,PNS,具有降低心肌收缩力，减慢心率，扩张外用血管，降低外周阻力作用。,从,PNS,中去掉,Rg,1,、,Rb,1,，对血流动力学的影响与上述相似。,PNS,能拮抗,CaC1,2,引起的豚鼠离体心肌收缩力和收缩频率的增加，缩短动作电位平台期，具有钙通道阻滞作用。,22,对血管血压的影响,三七及,PNS,对犬、猫、家兔、自发性高血压大鼠等多种动物具有降血压作用，尤降舒张压作用明显。,23,PNS,对不同部位血管具有选择性扩张作用，对犬动脉，如胸主动脉、肺动脉扩张作用弱，而对肾动脉、肠系膜动脉、门静脉、下腔静脉等小动脉和静脉扩张作用强，并能显著降低冠脉阻力（,CR,），增加冠脉血流量（,CBF,）。,PNS,作用比单体强，,Rb,l,的作用大于,Rg,1,。,三七扩血管、降血压与阻,Ca,2+,内流有关。,24,抗心肌缺血,三七、三七总黄酮及三七绒根提取物能对抗脑垂体后叶素引起的家兔急性心肌缺血所致的,T,波升高。,对实验性急性心肌梗死犬，三七注射液可显著减轻心电图,ST,段偏移和病理性,Q,波出现。,25,在家兔冠脉结扎致急性心肌缺血实验中，,PNS,于结扎前与再灌注,5,分钟静脉注射，可显著改善缺血,ECG,，缩小心梗面积。,对大鼠冠脉结扎后再灌注引起的心肌缺血，,PNS,能剂量依赖性地缩小梗死范围，抑制血清中磷酸肌酸激酶（,CPK,）的进一步升高。,26,PNS,抗心肌缺血作用机理,扩张冠脉，促进实验性心肌梗死区侧支循环的形成，增加冠脉血流量，改善心肌血氧供应。抑制心肌收缩力，减慢心率，降低外周血管阻力，降低心肌耗氧量。,抗脂质过氧化，提高超氧化物歧化酶（,SOD,）活力，减少丙二醛（,MDA,）的生成。,提高耐缺氧能力，明显延长小鼠在常压缺氧条件下的存活时间。,27,抗脑缺血,PNS,静脉注射可明显扩张麻醉小鼠软脑膜微血管，加快血流速度，增加局部血流量。,对家兔双侧颈总动脉及股动脉快速放血后造成不完全性脑缺血，,PNS,静脉注射，能显著缓解因缺血所致的脑电波低平，显著降低大脑皮层组织水、钠、钙含量及脑静脉血中,CPK,和,LDH,的活性，减轻大脑皮层组织结构损伤。,28,机制,三七抗脑缺血作用，除与扩张脑血管，增加局部血流量有关外，尚与延缓缺血组织,ATP,的分解，改善能量代谢，以及抑制脂质过氧化，提高脑组织中,SOD,活性，清除氧自由基等作用有关。,29,抗心律失常,PNS,对哇巴因、毒毛花苷,K,所致的犬心律失常，可显著提高窦性心律恢复率，缩短恢复窦性心律所需的时间，延长窦性心律持续的时间。,对乌头碱诱发的大鼠心律失常，能显著延长出现心律失常的潜伏期，缩短心律失常持续的时间。,30,对,BaC1,2,诱发的大鼠心动过速，可恢复窦性心律。,对氯仿诱发的小鼠室颤，可降低发生率。三七二醇苷（,PDS,）、三七三醇苷（,PTS,）对乌头碱、,BaC1,2,诱发的大鼠心律失常、对结扎大鼠冠脉诱发的心律失常，有明显的对抗作用。,31,PNS,、,PTS,、,PDS,抗心律失常的作用机理,降低自律性；减慢传导；延长动作电位时程（,APD,）和有效不应期（,ERP,），消除折返激动；阻滞慢钙通道，使慢内向电流峰值显著降低。,PTS,与乙胺碘呋酮的电生理特点相似，主要是通过延长,APD,及,ERP,，阻断早搏的冲动传导而抗心律失常。,32,抗动脉粥样硬化,PNS,腹腔注射,8,周，能显著抑制实验性动脉粥样硬化兔动脉内膜斑块的形成。,机制：升高动脉壁,PGI,2,含量，降低,TXA,2,，纠正,PGI,2,-TXA,2,失衡，稳定血管内环境。,三七甲醇提取物对喂饲高胆固醇食物的雄性大鼠，能抑制,-,脂蛋白、总脂、磷脂及游离脂肪酸升高。,33,（,5,）抗炎,PNS,对组胺、醋酸、二甲苯、,5-HT,，缓激肽等引起的毛细血管通透性升高具有明显的抑制作用。,对蛋清、甲醛、右旋糖酐、,5-HT,、角叉菜胶引起的大鼠足跖肿胀、巴豆油和二甲苯所致的鼠耳肿胀有抑制作用。,对大鼠棉球肉芽肿也有抑制作用。,34,抗炎作用机制,抗炎成分为皂苷，以人参二醇类为主。,与垂体,-,肾上腺系统有关,PNS,能使大鼠肾上腺中维生素,C,含量下降，豚鼠腹腔注射,PNS,，血浆中皮质类固醇浓度升高。,对摘除肾上腺的大鼠仍有明显的抗炎作用。说明,PNS,的抗炎作用不完全依赖于垂体,-,肾上腺系统。,35,（,6,）保肝,PNS,可显著降低,CCl,4,肝损伤小鼠血清,ALT,。甲醇提取物对,CCl,4,、,D-,半乳糖胺引起的大鼠肝损伤，显著降低,AST,及乳酸脱氢酶（,LDH,）活性，使肝细胞变性坏死减轻。,对二甲基亚硝胺中毒大鼠肝损伤，以三七粉治疗,4,周，使肝细胞变性坏死减轻，肝细胞间胶原纤维减少。对,CCl,4,中毒肝纤维化大鼠，可减轻肝脏脂肪变性、炎症细胞浸润、肝细胞变性坏死。减少成纤维细胞和胶原的增生。,36,具有一定的利胆作用,三七注射液对,-,异硫氰酸萘酯引起的家兔肝内阻塞性黄疸具有显著降低 血清胆红素，促进胆汁分泌作用。,促进肝脏蛋白质合成，增加,3,H-TdR,对受损肝脏,DNA,的掺入速率，增加,3,H-,亮氨酸对肝脏蛋白质的掺入速率。,37,（,7,）抗肿瘤,人参皂苷,Rh,1,对离体肝癌细胞有抑制作用。,人参皂苷,Rh,可抑制小鼠黑色素瘤生长。,三七皂苷在与刀豆蛋白（,ConA,）或植物血凝素（,PHA,）同时存在时，可诱导小鼠脾细胞的抗瘤活性。,38,（,8,）镇痛,对小鼠扭体法、热板法及大鼠光辐射甩尾法等多种疼痛模型有镇痛作用。,有效成分为人参二醇皂苷。,39,2.,其他药理作用,（,1,）镇静,人参皂苷,Rb,1,能显著减少小鼠的自发活动，使其安静；延长硫喷妥钠的睡眠时间，与戊巴比妥钠有协同作用；能对抗咖啡因、苯丙胺所引起的中枢兴奋作用。,40,（,2,）延缓衰老,PNS,及,PDS,可延长果蝇平均寿命，提高飞翔能力，降低头部脂褐素含量。,PNS,及,PDS,小鼠皮下连续注射,30,天，可显著提高血清、脑组织,SOD,活性，减少心、肝、脑组织中,MDA,的生成。,三七粉大鼠灌胃给药可显著提高脑组织中,SOD,活性，减少,LPO,的生成。,三七醇提物能促进小鼠脑内,DNA,、,RNA,和脑蛋白质合成。,41,（,3,）对免疫功能的影响,三七注射液可使经,60,Co-,射线照射小鼠脾脏结构恢复正常，中央动脉周围淋巴细胞增多，脾小结明显，并出现生发中心，免疫母细胞的细胞器密度明显增高。,PNS,口服或注射均可对抗因,60,Co-,射线照射引起的小鼠白细胞减少，且预防给药效果优于治疗给药。,42,三七总皂苷连续,4,日小鼠皮下注射，可使溶血空斑数显著增加，并可提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬率和吞噬指数。,对抗干扰素诱导剂乙氨易酮对迟发型超敏反应的抑制作用。,三七多糖对中华眼镜蛇毒抗补体因子（,CNF,）处理后引起的豚鼠补体低下有促进恢复作用。,影响免疫的主要成分是,PNS,和三七多糖。,43,（,4,）对代谢的影响,三七皂苷,C,1,能降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖，并能拮抗胰高血糖素的升血糖作用，而,PNS,则有协同胰高血糖素的升血糖作用。,三七绒根乙醇提取物能促进,3,H-,亮氨酸掺入小鼠肝脏、肾脏和睾丸组织，使蛋白质合成增加。皂苷,Rb,l,和,Rg,1,能促进小鼠脑蛋白质含量增加。,Rb,l,能提高,RNA,聚合酶的活性，促进大鼠肝细胞核,RNA,合成。,44,（,5,）其他作用,三七对记忆获得障碍，记忆巩固障碍有一定改善作用；,PNS,对家兔失血性休克有一定疗效；,三七皂苷,A,对大有一定的利尿作用。,45,小 结,三七散瘀止血，消肿定痛功效相关的药理作用十分广泛，包括止血、抗血栓、促进造血、扩血管、降血压、抗心肌缺血、抗脑缺血、抗心律失常、抗动脉粥样硬化、抗炎、保肝、抗肿瘤、镇痛等作用，主要有效成分是,PNS,、,PDS,、,PTS,以及三七氨酸。,46,现代应用,上消化道出血、眼前房出血、冠心病、脑血栓、高胆固醇血症、肝炎。,47,不良反应,急性毒性,三七乙醇提取物小鼠静脉注射,LD,50,为,83617mg/kg,。生三七总皂苷小鼠静脉注射,LD,50,为，熟三七总皂苷小鼠静脉注射的,LD,50,为,105.3358.6mg/kg,小鼠腹腔注射人参皂苷,Rb,1,LD,50,为,1208mg/kg,。小鼠腹腔注射人参皂苷,Rg,1,LD,50,为,1250mg/kg,。,48,三七叶总皂苷,400mg/kg,连续给大鼠口服,60,天，大鼠外观形态未见异常，红细胞、白细胞及分数、血红蛋白等与对照组比较无显著性差异，肝、肾功能等均未见异常改变。,49,口服临床治疗量三七粉每次，一般无明显副作用。少数病人出现胃肠道不适及出血倾向，如痰中带血，齿龈出血，月经增多等。,如剂量较大，一次口服生三七粉,10g,以上，可引起房室传导阻滞。,个别患者可引起过敏性药疹。,50,51,蒲黄,蒲黄为香蒲科植物水烛香蒲,Typha angustilia L.,、东方香蒲,T. orientalis Presl,或同属植物的干燥花粉。,蒲黄味甘，平。归肝、心包经。,蒲黄主要成分,52,53,1,与功效主治相关的药理作用,（,1,）止血,蒲黄具有促进血液凝固而止血的作用。家兔口服蒲黄水煎剂、醇浸剂能明显缩短凝血时间，作用显著而持久。家兔皮下注射蒲黄提取物能增加血小板数，缩短凝血酶原时间，促进血液凝固。犬股动脉出血，外用蒲黄粉敷创面，有一定的止血作用。蒲黄焙成炭后服用，止血作用较生品为强，其止血有效成分可能是黄酮类化合物。,（,2,）抗血小板聚集,蒲黄煎剂及其总黄酮、有机酸、多糖对,ADP,、花生四烯酸和胶原诱导的家兔体内、外血小板聚集均有明显的抑制作用，而以总黄酮作用最强。,54,抗血小板聚集机制,抗血小板聚集作用可能与抑制磷酸二酯酶活性，升高血小板内,cAMP,，减少,TXA,2,的合成，使细胞内,Ca,2+,浓度降低，减少,5-HT,释放有关。蒲黄异鼠李苷,在体内、外均能抑制由,ADP,诱导的大鼠血小板聚集，并能明显延长复钙时间。,冠心病、高血脂患者服用蒲黄,2,个月，能明显抑制血小板粘附和聚集，并能轻度增加抗凝血酶,的活性。,55,（,3,）对心血管系统的作用,56,（,4,）抗炎,蒲黄水煎醇沉液腹腔注射给药，对大鼠蛋清性足肿及小鼠腹腔毛细血管通透性增高均具有抑制作用。大鼠挠骨骨折断端注射蒲黄注射液，可加速血肿吸收、机化、骨痂形成，促进愈合。,57,58,2.,其他药理作用,（,1,）对子宫及妊娠的影响,蒲黄多种制剂对兔、大鼠、小鼠、犬的离体和在体子宫均有兴奋作用，可使子宫收缩力增强，张力提高，大剂量可致痉挛性收缩。蒲黄对未孕子宫比已孕子宫作用明显。蒲黄注射液腹腔注射，蒲黄煎剂灌胃给药对小鼠中期妊娠均有较显著的致流产、致死胎作用，且随剂量增加作用增强，部分胚胎坏死吸收。,（,2,）抗肾损伤,静脉注射蒲黄注射液，对家兔肾急性缺血再灌注引起的损伤有明显的保护作用，可降低血清尿素氮（,BUN,）、肌酐（,Cr,）、脂质过氧化物（,LPO,）含量，升高超氧化物歧化酶（,SOD,）活性。蒲黄对草鱼胆汁所致的大鼠肾脏损伤具有治疗作用，能降低血肌酐和尿,N-,乙酰,-D-,氨基葡萄糖苷酶（,NAG,酶），使肌酐清除率增加。,59,（,3,）对免疫功能的影响,长苞香蒲花粉的水煎醇沉液大鼠腹腔注射，对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用，使胸腺、脾脏萎缩，提高胸腺、脾脏,cAMP,的含量；抑制,E,玫瑰花百分率，大剂量抑制,Et,玫瑰花形成，并能抑制溶血素的生成。适当剂量对巨噬细胞吞噬功能也呈抑制作用，而大剂量则有明显增强巨噬细胞吞噬功能的作用。,60,61,蒲黄药理作用（续）,研究发现，蒲黄水提取物及其复方失笑散有促纤溶作用，说明它能直接分解纤维蛋白，不依赖纤溶酶系统的存在。其促纤溶的活性成分可能是低分子物质。实验性颈静脉血栓模型的家兔口服蒲黄水浸液后，,24,小时血栓溶解率显著增加；血浆纤维蛋白原和血浆纤溶酶原含量无明显变化；代表血液优球蛋白溶解时间的血纤维溶解活力在服药,2,5,小时内显著增强。,小 结,蒲黄止血，化瘀，通经功效相关的药理作用为止血、抗血小板聚集、扩张血管降血压、抗心肌缺血、降血脂、抗动脉粥样硬化、抗炎等作用。,62,现代应用,63,64,白及,兰科植物白及,Bletilla striata,（,Thunb.,）,Reichb. f.,的干燥块茎。,主要化学成分,白及胶（合联苄类化合物）、,菲类衍生物（二氢菲类化合物、联菲类化合物、双菲醚类化合物、二氢菲并吡喃类化合物、具螺内酯的菲类衍生物、菲类糖苷化合物等）、苄类化合物等。,此外，尚含有大黄素甲醚、对羟基苯甲酸、对羟基苯甲醛等。,65,1,与功效主治相关的理作用,66,（,1,）止血,使用犬作实验性肝、脾部分切除，将创面较大的动脉结扎，然后创面覆盖白及浸出液制成的膜剂，其白及膜剂自行紧密黏着于创面，出血立即停止。横切兔大腿外侧肌肉，结扎较大的动脉后，覆盖白及膜，同样可见止血效果，即便创面渗血很多，也不能将白及膜冲去。组织局部对白及反应性很小，覆膜后,5,日左右就可被吸收。,67,机制,白及促进凝血的机制可能与抑制纤维蛋白溶解及轻度增强血小板因子,的活性有关。,68,（,2,）保护胃粘膜,大鼠灌胃白及煎剂，能明显减轻由盐酸引起的胃粘膜损伤，但对胃液分泌量，胃液总酸度均无明显影响。消炎痛可拮抗白及对胃黏膜的保护作用，因而推测白及可能是刺激胃粘膜合成和释放内源性前列腺素而保护胃黏膜。,69,2,其他药理作用,抗菌作用,联苄类化合物在体外对革兰阳性菌金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、蜡样芽孢杆菌和加得那诺卡菌有很强的抑制作用；对真菌如白色念珠菌和须发癣菌也有较弱的抑制作用。自及联菲,A,、,B,、,C,对革兰阳性菌金黄色葡萄球菌以及与龋齿形成有关的突变链球菌有抑制作用，,B,的作用最强。,70,小 结,白及收敛止血，消肿生肌功效相关的药理作用为止血，保护胃粘膜等作用。,71,现代应用,72,制剂与用法,73,74,云南白药,“,云南白药”原名“曲焕章白药”，也称“百宝丹”。它是中国西南部云南省的重要特产之一，也是一种传统的名牌中成药。因为疗效显著，所以它在国际上享有“灵丹妙药”的美誉。,75,76,云南白药（续）,云南省素有“动植物王国”之称，这里的药用植物、动物资源和药材品类，都居中国之首，是著名的“药材之乡”。这些特殊的自然条件促进了云南白药的产生和发展。,1914,年，民间医生曲焕章选用当地出产的名贵中药材，配以特殊秘方研制出“白药”。,1922,年白药作为商品开始供应市场，受到社会各界的一致好评。过去云南白药的产量很少，价格昂贵。新中国成立后，曲焕章的儿子曲万珍将秘方无偿献给国家，白药也正式改名为“云南白药”。国家还专门建立了云南白药厂，扩大了生产规模，提高了产品质量。,1980,年，“云南白药”一举荣获国家优质产品金质奖章。,77,云南白药（续）,云南白药以当地特产的名贵中药材“三七”为主要成分，配以多种中草药制成。具有止血愈伤、活血散瘀、排脓解毒、调经定痛、抗炎消肿等特殊功效。主治金创出血、跌打损伤、慢性胃痛、喉咙肿痛、十二指肠溃疡以及多种妇科疾病。近年来医学界还发现，云南白药对于患有肺结核、脉管炎、癌症的患者，具有减轻症状的疗效。,