大学遗传学第十二章肿瘤遗传

单击以编辑母版标题样式,单击以编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,大学遗传学第十二章肿瘤遗传,第十二章 肿瘤遗传(cancer genetics),肿瘤的发生是由遗传因素和环境因素共同作用的结果，外因通过内因起作用，肿瘤是体细胞遗传病。,一、遗传病与肿瘤及遗传性肿瘤,二、体细胞癌变易感性的遗传基础,三、肿瘤发生的遗传学说,一、遗传病与肿瘤及遗传性肿瘤,（一）遗传病与肿瘤,1、染色体病的癌变倾向,Down,综合征患者急性淋巴细胞性白血病的发病率高达1/95（群体发病率为1/3 000）,Klinefelter综合征病人易继发乳房癌或性腺母细胞瘤,Turner综合征病人的条索状卵巢倾向于恶变为卵巢癌,2、,单基因病的癌变倾向,（二）遗传性肿瘤,1、单基因遗传的肿,瘤,1)视网膜母细胞瘤（retinoblastoma),可根据受累眼睛的不同，分为单侧性和双侧性两种。约40%患者为遗传型，呈AD遗传。,遗传型患者发病较早，且多为双侧受累。,视网膜母细胞瘤的典型家系,2),乳腺癌,90%的乳腺癌起源于乳腺导管上皮，其主要危害是常常发生转移。,乳腺癌也可分为遗传型和散发型。,AD遗传或多基因遗传,连锁分析发现BRCA1和BRCA2两个基因和乳腺癌的发生密切相关，可能是肿瘤抑制基因。,3）神经母细胞瘤,呈AD遗传，可有外显不全。,4）恶性黑素瘤,也可分为遗传型和非遗传型，遗传型患者发病早，原发病灶呈多发性，但存活率相对较高。,2、癌家族(cancer family),特点：（1）人体各部位均可发生,（2）家族中发病率高,（3）发病年龄早,（4）AD遗传,3、多基因遗传的肿瘤,许多实体瘤均符合多基因遗传的特点。,江苏启东地区肝癌的遗传度（一级亲）达53.08%,乳房癌：母亲和女儿均于绝经期前患双侧乳房癌者，其一级亲属再发风险将高达40-60%,二、体细胞癌变易感性的遗传基础,（一）染色体畸变与肿瘤,1.重排断裂点（癌断点）,原发：标记染色体(marker chromosome),染色体的畸变与某种疾病（肿瘤）有特定的联系，则这种畸变的染色体就称为标记染色体。如在慢性粒细胞性白血病人中发现的Ph,1,小体（Philadelphia chromosome)。但肿瘤特异性不很严格。,继发：细胞转化癌变过程中出现,二、体细胞癌变易感性的遗传基础,（一）染色体畸变与肿瘤,2.脆性部位,中期分裂相染色体某些部位频现断裂、裂隙或三射体。,分布具有非随机性，与重排断裂点或细胞癌基因同位或相邻。,表现出结构不稳定，构成重排前提。,（二）癌基因(oncogene),癌基因：是指一段能引起细胞恶性转化的核苷酸顺序。,1、病毒癌基因和细胞癌基因(v-onc & c-onc)1）癌基因的发现,Peyton Rous(1910),鸡肉瘤的无细胞抽提液,健康鸡,诱发肉瘤,致癌病毒：,R,ous,S,acoma,V,irus (RSV),RSV,是一种RNA病毒:,RNA(病毒),DNA(,病毒),DNA(宿主), +,病毒蛋白,病毒 -,mRNA(病毒),2）病毒癌基因的结构及作用,人类细胞癌基因的编码蛋白质的功能,3）病毒癌基因和细胞癌基因之间的区别与联系,v-onc c-onc,结构 无内含子 有内含子,功能 非病毒的生长、 细胞正常生长分化,繁殖所必需。 绝对必需。无致癌,有急性致癌作用。 作用。,联系 病毒癌基因来自细胞癌基因,2、癌基因的命名与分类,（1）命名,病毒癌基因：以首次发现该基因的肿瘤病毒命名，以小写英文字母表示。,如src,在Rous,s,a,rc,oma virus基因组内发现,abl在,Ab,e,l,son白血病病毒中发现,sis,系猿猴肉瘤(,si,mian,s,arcoma),病毒的癌基因,ras则为鼠类肉瘤(,ra,t,s,arcoma)病毒的癌基因,（1）命名,细胞癌基因：均需用大写英文字母表示。,已明确其细胞内正常产物的用该产物名称的缩写表示:,如原癌基因PDGFB是血小板衍生因子链基因(platelet derivative growth factor ),其对应的病毒癌基因是v-sis。,还不了解其产物的细胞癌基因则沿用病毒癌基因的名称，如v-abl的细胞癌基因为ABL,没有对应病毒癌基因的细胞癌基因则用其所致肿瘤的缩写命名，如BRCA1、BRCA2就是乳腺癌(,br,east,c,ancer),基因。,（2）分类：,.src,族,该族癌基因产物主要是酪氨酸激酶及激酶抑制因子。如abl、fes、mos、rat、ros、yes等,.ras族,该族基因产物是能与GTP结合的蛋白激酶。,如：H-ras、K-ras、N-ras,.myc族,该族癌基因产物主要是能和DNA结合的核内蛋白。如L-myc、N-myc、fos、jun、myb、ski等,.sis族,该族癌基因产物为生长因子和生长因子受体。如fms、erbB1等,1）原癌基因的点突变(point mutation),点突变有细胞癌变的始动作用。,3、原癌基因的激活,2）转位激活(transposition activation),（1）过量表达：,Burkitt淋巴瘤,（2）质的改变,：,慢性粒细胞性,白血病(CML),4、基因扩增(gene lificatioin),多见于肿瘤的发展阶段，而少见与始动阶段,5、癌基因的协同作用,（三）肿瘤抑制基因（抑癌基因）(tumor supressor gene,TSG),正常细胞基因组内有抑制肿瘤形成的基因。这些基因被称为抗癌基因(anti-oncogene),或肿瘤抑制基因(tumor supressor gene).,1、视网膜母细胞瘤杂合性丢失(loss of heterozygosity,LOH)和隐性致癌机制,遗传型（双侧） 散发型（单侧） 缺失型,体细胞 Rb/rb Rb/Rb Rb/-,肿瘤细胞 rb/rb,或rb/- rb/rb或rb/- rb/-或-/-,2、肿瘤抑制基因分子遗传学研究,3、原癌基因与肿瘤抑制基因的比较,（四）细胞周期的调控癌基因和肿瘤抑制基因均通过影响细胞周期导致细胞分裂失控出现癌性增殖。,胞周期调控的基本途径是细胞信号传导系统，其特点为：,1.细胞信号通路由一系列蛋白因子、蛋白激酶、激酶抑制因子等组成,2.信号的传导：链式传导,（五）微卫星不稳定,是近年来发现的区别于原癌基因和,肿瘤抑制基因的一类遗传损伤，,涉及细胞内DNA修复系统的缺陷。,三、肿瘤发生的遗传学说,（一）肿瘤的单克隆起源,（二）细胞凋亡学说,（三）肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说,（一）肿瘤的单克隆起源,肿瘤组织是单细胞起源的，即肿瘤的单克隆性(monoclonality),1、,在G-6-PD缺乏症杂合子女性肿瘤患者中的分析表明，肿瘤细胞只表达G-6-PD等位基因中的一个，而不是二个都表达。,2、在B细胞淋巴瘤Ig基因的分析中，肿瘤细胞的重组Ig只显示一条同一的重组带。,3、慢性粒细胞性白血病病人恶变细胞均带有特异的Ph,1,染色体,（二）细胞凋亡学说,细胞调凋亡机制是生物体清除衰老细胞及病损细胞的自我保护机制，能自主调控细胞的凋亡。,调亡学说认为细胞转化癌变是细胞凋亡调控机制紊乱引发的，主要表现为凋亡抑制，细胞分裂增殖能力增强引起细胞癌变。,1、Knudson两次击中学说,无论是遗传性肿瘤还是散发性肿瘤的发生,均需二次或二次以上的突变。,遗传性肿瘤：第一次突变发生在生殖细胞，,或由亲代遗传而来。,第二次突变发生于体细胞中，,从而使细胞癌变。,散发性肿瘤：两次突变均发生在体细胞中。,（三）肿瘤发生的多步骤遗传损伤学说,2、肿瘤发生的多步骤损伤学说,肿瘤的发生是一个多因子加入的多步骤过,程。现以结肠直肠癌的发生为例。,