海南大学药物合成还原反应课程

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,海南大学药物合成还原反应课程,海南大学药物合成还原反应课程海南大学药物合成还原反应课程,一切伟大的行动和思想，,都有一个微不足道的开始,2020/11/3,2,2020/11/3,3,2020/11/3,4,2020/11/3,5,2020/11/3,6,2020/11/3,7,2020/11/3,8,2020/11/3,9,2020/11/3,10,2020/11/3,11,2020/11/3,12,2020/11/3,13,第三节 醛、酮的还原反应,1. 还原成烃的反应 1.1 Clemmensen还原,2020/11/3,14,第三节 醛、酮的还原反应,1. 还原成烃的反应,1.,2 黄鸣龙还原,1.2. Wolff-Kishner-黄鸣龙还原（碱性条件下还原）,Wolff-Kishner 反应是将羰基化合物与联氨反应形成腙后，于醇钠在封管中加压升温到200C长时间（10h以上）分解，产率约45。1946年，我国化学家,黄鸣龙,改进，,将,羰基化合物与联氨，KOH，聚乙二醇等高沸点溶剂混合，蒸出生成的水，然后升温到180200，常压下反应24h，即得产物，产率在6095。,2020/11/3,15,人物简介：,黄鸣龙,，江苏扬州人，父亲黄汉池是清末秀才，盐务管事，有四子一女，四子黄鸣龙生于,1898年8月6,日。黄鸣龙早年与著名作家,朱自清,在扬州中学同窗。十七岁离扬，到浙江省立医院专门学校就学，二十岁毕业后，在上海同德医学专门学校（后并入同济大学）任化学教员，一年后，即飘洋过海到瑞士、德国深造。后在欧美各国从事化学研究工作多年。黄鸣龙教授是,中国科学院院士,、,中华人民共和国科学技术委员会化学委员,，,计划生育专业组长等,。他还是国际著名刊物,JOC Tetrahedron,的名誉编委,，从该刊创刊号起一直担任到他逝世为止。黄鸣龙教授一生共发表研究论文,73,篇，编写教材和专著,4,部，其中甲地孕酮为口服避孕药是我国首创；甾体激素的合成和甾体反应的研究获,国家自然科学一等奖,。他还发现山道年的相对构型，为国际上解决山道年及这一类化合物的绝对构型和合成提供了理,论依据。,2020/11/3,16,第三节 醛、酮的还原反应,1. 还原成烃的反应,1.,2 黄鸣龙还原,2020/11/3,17,第三节 醛、酮的还原反应,1. 还原成烃的反应,1.,2 黄鸣龙还原,2020/11/3,18,第三节 醛、酮的还原反应,2. 还原成醇的反应 2.,1 金属复氢化合物,2.1 金属复氢化合物还原剂 LiAlH,4,/ KBH,4,/,NaBH,4,(1)LiAlH,4,为还原剂,2020/11/3,19,第三节 醛、酮的还原反应,2. 还原成醇的反应 2.,1 金属复氢化合物,2020/11/3,20,（2）KBH,4,NaBH,4,LiBH,4,第三节 醛、酮的还原反应,2. 还原成醇的反应 2.,1 金属复氢化合物,2020/11/3,21,第三节 醛、酮的还原反应,2. 还原成醇的反应 2.,1 金属复氢化合物,2020/11/3,22,第三节 醛、酮的还原反应,2. 还原成醇的反应,2.2 异丙醇铝,2.2 异丙醇铝为还原剂,（Meerwein-Ponndorf-Verley）,米尔魏因-庞多夫-韦莱,2020/11/3,23,第三节 醛、酮的还原反应,2. 还原成醇的反应,2.2 异丙醇铝,2020/11/3,24,第四节 羧酸及其衍生物的还原,1.,酰氯的还原 1.,1 Rosenmund,反应,反应物分子中存在硝基、卤素、酯基等基团时，不受影响。,1.1 Rosenmund,罗森蒙德,反应：,催化氢化选择性还原醛的反应,酰氯用受过硫喹啉毒化的钯催化剂进行催化还原，生成相应的醛：,2020/11/3,25,第四节 羧酸及其衍生物的还原,1. 酰氯的还原 1.,2 金属复氢化合物,1.2 金属复氢化合物为还原剂,2020/11/3,26,第四节 羧酸及其衍生物的还原,2. 酯及酰胺的还原 2.,1 酯还原成醇,2.1 酯还原成醇,金属复氢化合物为还原剂,2020/11/3,27,第四节 羧酸及其衍生物的还原,2.酯及酰胺的还原 2.,2 酰胺还原成胺,2.2 酰胺还原成胺,（1）LiAlH,4,为还原剂,2020/11/3,28,第四节 羧酸及其衍生物的还原,3.腈的还原 3.,1 还原成胺, BH,3,为还原剂,3.1 还原成胺, LiAlH,4,为还原剂 RCN:LiAlH,4,=1:0.5,2020/11/3,29,第四节 羧酸及其衍生物的还原,3.腈的还原 3.,1 还原成胺, 催化氢化 H,2,/Pt Ni Pd,2020/11/3,30,第五节 含氮化合物的还原,1. 硝基的还原 1.,1 活泼金属为还原剂, 铁为还原剂 铁为电子供体,(酸性条件),1.1 活泼金属为还原剂,2020/11/3,31,第五节 含氮化合物的还原,1. 硝基的还原 1.,1 活泼金属为还原剂, Zn、Sn为还原剂,2020/11/3,32,第五节 含氮化合物的还原,1. 硝基的还原 1.2 用硫化物还原,1.2 用硫化物还原,(1) 硫化物 Na,2,S Na,2,S,2,(NH,4,),2,S NaHS,2020/11/3,33,第五节 含氮化合物的还原,1. 硝基的还原 1.2 含硫化合物的还原,(2) 含氧的硫化物,连二亚硫酸钠(Na,2,S,2,O,4,)在碱性条件下,2020/11/3,34,第六节 氢解反应,1. 脱卤氢解,1. 脱卤氢解（C-I C-Br C-Cl C-F）,催化氢化,2020/11/3,35,(b)金属复氢化合物(LiAlH,4,),第六节 氢解反应,1. 脱卤氢解,2020/11/3,36,第六节 氢解反应,2. 脱苄基氢解,2.脱苄基氢解,2020/11/3,37,第七节 不对称还原反应（了解内容，自学）,1. -手性醛、酮的不对称还原,1.1 D. J. Cram 规则,当羰基和一个手性中心相连时，反应时，试剂（RMgX）总是从羰基旁的小基团接近，这个规则称格拉穆规则。,2020/11/3,38,1.2 D. J. Cram 规则的,A. 开链模型,当与羰基相连的不对称碳原子上的三个基团不一样时(L, M, S)，在反应试剂（氢化物，醇铝，格氏试剂等）对羰基发生加成时，金属原子首先与羰基氧原子配位，从而大大地膨胀了羰基氧原子一端，于是羰基与不对称碳原子上的最大基团L处于反式，使位阻最小,。,2020/11/3,39,1.2 D. J. Cram 规则的解释,B. 环状模型,当羰基相连的不对称碳原子上有羟基，氨基，烷氧基等富电子基团时，在反应试剂（氢化物，醇铝，格氏试剂等）对羰基发生加成时，可以通过氢键与羰基成环，或金属原子配位成环，于是进攻试剂从位阻小的一边，即S所在的一边对羰基加成,。,2020/11/3,40,1.2 D. J. Cram 规则的解释,C. 偶极模型,当羰基相连的不对称碳原子上有一个高度极化的基团（如卤素）时，由于卤素和羰基都带部分负电荷，能够互相排斥而成为反式共平面排列，称,偶极模型。,在反应试剂（氢化物，醇铝，格氏试剂等）对羰基发生加成时，进攻试剂从位阻小的一边，即S所在的一边对羰基加成,。,2020/11/3,41,第八节 不对称催化反应研究进展 (了解),化学计量的不对称反应,需要化学计量的手性试剂,对环境污染大,酶法,不对称催化反应,仅需催化剂量的手性试剂,反应条件温和,立体选择性好,绿色合成方法,2020/11/3,42,一、不对称催化反应的发展历程,1966 年, 野依良治设计了以希夫碱与铜反应的络合物催化剂,进行均相不对称催化环丙烷化反应,开创了首例均相不对称催化反应的先河。,1968年手性磷配体被引入到不对称氢化反应中。,2001年，诺贝尔化学奖授予了三位从事不对称催化反应的科学家-,孟山都公司的,威廉 S诺尔斯,（William S.Knowles）,，,名古屋大学的,野依良治,（Ryoji Noyori）,，,斯克里普斯研究所的,巴里夏普雷斯,（K. Barry Sharpless）。,2020/11/3,43,二、手性金属催化剂,1. 双金属手性催化剂,James M. Takacs采用双齿磷配体，制备了一种含两种金属 的手性配合物，其中Zn- Ms ，Pd- Mc 。,图1 包含结构金属（ Ms ）和催化金属(Mc) 的自组装双金属催化剂,2020/11/3,44,图2 (box),2,Zn 络合物的制备及晶体结构,2020/11/3,45,2. 二茂铁-磷做配体的金属催化剂,Duan Liu（,The Pennsyl,v,ania State Uni,v,ersity）,烯烃，羰基化和物的加氢反应,图5 烯烃的不对称氢化反应,催化剂,2020/11/3,46,产率79%,图3 手性二磷配体的制备,图4 采用双金属催化剂的烯丙基氨基化反应,e.e.80%,2020/11/3,47,三、非金属有机催化剂,双中心非金属有机催化剂-Takashi Ohshima（日本）,图6 双中心不对称有机催化剂,中间体,2020/11/3,48,催化剂的回收,e.e94%,图7 叔丁基甘氨酸酯不对称烷基化反应合成a- 烷基-a- 氨基酯,2020/11/3,49,四、新型不对称催化反应,（Asymmetric catalysis induced by the substrate itself）,法国的Martine等人对由底物引发的不对称催化反应进行了研究。,图11 (1,R, 2,S, 5,R,)-异薄荷醇的环羰基化反应,2020/11/3,50,图12 (1,R, 4,R,)-异柠檬烯的羰基化反应,应用：,异柠檬烯的氢甲酰化反应，蒎烯的氢甲酰化反应，松油醇的二羟基化等。,2020/11/3,51,五、生物催化的不对称合成,生物不对称催化的特点,1. 以微生物和酶为催化剂,2. 高区域和立体选择性,3. 反应条件温和、环境友好,H,2020/11/3,52,六、金属催化剂与酶联合不对称催化反应,Reetz 等首次提出了金属络和物与酶的“one-pot”催化反应。,图13 手性醇的酰基化反应,CALB-假丝酵母脂酶,2020/11/3,53,生物催化反应存在的问题,选择性问题,对映体过量值(e.e.) 较低,同一种酶既有催化生成,L,-型产物的能力, 也有催化生成,D,-型产物的能力。面包酵母中至少有两种酶能同时催化同一种底物, 生成不同的对映异构体,解决方法：,加入各种酶的抑制剂,改变底物的局部结构,改变反应溶剂,酶催化活性的降低,生物酶在有机溶剂中容易失活,2020/11/3,54,七、离子液体中的不对称催化反应,卤化盐-AlCl,3,等,BF,4,-,和PF,6,-,类离子,提供了不同于传统分子溶剂的环境, 反应转化率、选择性更高。,溶解范围广,无显著蒸汽压,液相温度范围宽,可达300 。,不燃, 不氧化,具有高的热稳定性。,可循环使用，催化剂可以回收。,易于制备,且原料不太昂贵。,离子液体的特点,阳离子,阴离子,2020/11/3,55,离子液体在不对称催化反应中的应用,氢化反应，氢甲酰化反应，环丙烷化反应以及钯催化的烯丙基烷基化以及环氧化物开环反应。,Song,等人采用手性锰催化剂，在 bmimPF,6,和二氯甲烷中对2 ,2-二甲基苯并吡喃进行环氧化反应。,催化剂,环氧化反应,2020/11/3,56,汇报结束,谢谢大家,!,请各位批评指正,