易善复-肝病科-RTD-0718-notes

转氨酶水平与抗炎保肝治疗,聚焦损伤表象背后的本质,*,来自非人体研究,转氨酶生化检查是反映肝细胞损伤程度最常用指标,肝脏疾病临床常用检查方法：,实验室检查,影像学检查,病理诊断,生物化学检查：,血清,ALT,、,AST,、胆红素、白蛋白、胆碱酯酶、甲胎蛋白等,血清学标志物：,HBsAg,、抗,-HBs,、,HBeAg,、抗,-HBe,、抗,-HCV,等,基因检测：,HBV DNA,、基因型及变异检测；,HCV RNA,及基因分型等,超声显像,CT,磁共振成像（,MRI,）等,肝活组织检查对患者肝病诊断、衡量炎症和纤维化程度、,评估药物疗效,以及,预后判断,等方面至关重要。,1.,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会,.,慢性乙型肝炎防治指南（,2010,版）中华肝脏病杂志,2011;19(1):13-24.,2.,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会,.,丙型肝炎防治指南 中华肝脏病杂志,.2004;12(4):194-198.,ALT ULN,沿用,60,年，转氨酶水平“正常,”,不一定代表,肝脏,健康,我国,ALT,正常上限值（,ULN,）设置于上世纪,50,年代，范围为,30-50U/L,，至今尚未改变,1,。,2002,2004,2006,2007,Prati D,等研究,2,慢性,HCV,感染或,NAFLD,的,ALT ULN,标准应更新为男,30U/L,，女,19U/L,。,Kim HC,等研究,3,转氨酶水平与肝病相关死亡率正相关，即使其水平处于目前“正常”范围（,35-40IU/L,）内。,美国慢性乙肝病毒感染管理治疗流程,推荐,4,ALTULN,男,30IU/L,，女,19IU/L,应开始治疗。,美国肝病学会,慢性乙型肝炎防治指南,更新,5,ALT ULN,应降为男,30U/L,，女,19U/L,。,2010,中华医学会肝病学分会与消化病学分会,常用肝脏生物化学试验的临床意义及评价共识,6,ALT ULN,定男性,40U/L,，女性,35U/L,，约有,5-10%CHB,，,15%CHC,及,NASH,患者血清转氨酶水平在此“正常范围”内。,1.Zheng MH,et al.,Upper Limits of Normal for Serum Alanine,Aminotransferase Levels in Chinese Han Population.,PLoS One. 2012;7(9)e43736.,2.P,rati D, et al.,Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels.,Ann Intern Med. 2002;137(1):1-10.,3.Kim HC, et al. Normal serum aminotransferase concentration and risk of mortality from liver diseases: prospective cohort study. BMJ. 2004;328(7446):983.,4.Keeffe EB, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962.,5.AASLD Practice guidelines. Chronic Hepatitis B. Hepatology. 2007;45(2):507-539.,6.,中华医学会肝病学分会,中华医学会消化病学分会 常用肝脏生物化学试验的临床意义及评价共识 中华保健医学杂志,2010;12(3):161-168.,中国大样本研究：,ALT,ULN,进一步下调后敏感性大幅提升，建议对,ALT ULN,进行修改,（男性：,35U/L,；女性：,23U/L,）,（,40U/L,）,ALT,的敏感性及特异性,前瞻性、横断面研究，纳入,53037,名健康体检人群（男性,28624,名，女性,24413,名），评估,ALT,新的正常范围在鉴定,HBV,患者及,NAFLD,患者方面的敏感性及特异性。,Zheng MH,et al.,Upper Limits of Normal for Serum Alanine,Aminotransferase Levels in Chinese Han Population.,PLoS One. 2012;7(9)e43736.,仅依靠转氨酶水平无法区别单纯性脂肪肝和,NASH,NASH,患者的肝功能生化指标甚至可轻于单纯性脂肪肝,单纯性脂肪肝,(N,=,28),NASH,(N,=,52),P,值,ALT(IU/L),6247,38,40,0.018,AST(IU/L),37,25,31,18,0.16,GGT(IU/L),94140,4743,0.083,香港一项针对,80,例华裔,NAFLD,患者的代谢综合征调查研究显示，,NASH,患者的转氨酶水平甚至低于单纯脂肪肝患者，也说明,ALT,用于,NASH,诊断，绝非最理想指标。,WongVW,et al. Metabolic and adipokine profile of Chinese patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol,Hepatol.2006;4(9):1154-61.,仅依靠转氨酶水平亦不能很好的衡量脂肪肝的严重程度,研究纳入,16486,例患者，采用,US(,超声诊断,),对脂肪肝严重程度进行分级，同时采集患者生物代谢参数，分析脂肪肝严重程度与代谢紊乱关系,约,40%,重度脂肪肝患者,(n=809),的转氨酶水平正常,近,80%,轻度脂肪肝患者,（,n=8377,）的转氨酶水平正常,80%,40%,Hsiao PJ, et al. Significant correlations between severe fatty liver and risk factors for metabolic syndrome. J Gastroenterol Hepatol.,2007;22(12):2118-23.,转氨酶水平降低并不代表肝纤维化停止,NAFLD,为进展性肝病，仅从转氨酶水平无法判断疾病进展情况,Hui AY,Wong VW,Chan HL, et al. Histological progression of non-alcoholic fatty liver disease in Chinese patients. Aliment Pharmacol,Ther.2005;21(4):407-13.,研究纳入,17,例,NAFLD,患者（至少,3,年内曾做过肝活检证实,NAFLD,）进行随访研究，随访中位时间,6.1,年（,3.8-8.0,年），进行二次肝活检，评价组织学评分变化与代谢的关系。,首次肝活检,二次肝活检,P,值,ALT(IU/L),104,50,0.055,大泡性脂肪变性,1.88,1.53,0.165,坏死性炎症,0.82,0.65,0.414,纤维化,0.41,1.06,0.005,肝病病情及疗效应结合转氨酶及其他指标与合并症进行综合评估，并进行个体化治疗,1.,中华医学会感染病学分会 肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会 肝脏炎症及其防治专家共识,.,中国实用内科杂志,. 2014;32(2):152-162.,2.,中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南,.,胃肠病学,.2010;15(11):676-80.,2014,肝组织病理学确诊为,NASH,者,临床特征、实验室改变和影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和（或）进展性肝纤维化者，如,合并血清转氨酶增高,、,代谢综合征,、,2,型糖尿病的,NAFLD,患者,采用其他,药物有诱发肝损伤可能,，以致基础治疗方案实施受到影响，或基础治疗过程中血清转氨酶增高者,合并嗜肝病毒现症感染,或其他肝病者,NAFLD,保肝抗炎治疗指征,目前，保肝药物品种繁多，且机制复杂，应合理选择,1-2,种药物进行治疗,肝细胞膜修复保护剂：多烯磷脂酰胆碱,抗炎类药物：异甘草酸镁、甘草酸二铵,抗氧化类药物：水飞蓟素类、双环醇,解毒类药物：谷胱甘肽、,-,乙酰半胱氨酸,及硫普罗宁,利胆类药物：,S-,腺苷蛋氨酸、熊脱氧胆酸,保肝药物选择需关注,保肝药物本身及其代谢产物的潜在毒性,药物及其代谢产物间相互作用,仅仅降酶的保肝药物可能掩盖病情及放松基础治疗，应慎用！,抗炎保肝药物,1.,中华医学会感染病学分会，肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会 肝脏炎症及其防治专家共识 中国实用内科杂志,2014;34(2):152-162.,2.,范建高，曾明德 脂肪性肝病 第二版,2013,肝细胞生物膜损伤是各种肝病最常见的细胞学结构改变,Gundermann KJ, et al. Activity of essential phospholipids(EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacological Reports. 2011;63:643-659.,（,病毒、酒精、,药物、有机溶剂,、高脂饮食等）,代谢反应,毒性反应,免疫反应,过敏反应,炎症反应,肝细胞生物膜受损,（磷脂水平减少、磷脂的组成改变和,/,或膜流动性降低）,（病毒肝、,NAFLD,、酒精肝、药物肝）,肝细胞结构损伤与功能受损 ,引发各种肝病,各种病因侵袭肝脏 ,磷脂酰胆碱（,PC,）是肝细胞膜结构的主要组分,过氧化物酶体,M,细胞膜,M,细胞桥粒,M,间隙连接,M,紧密连接,M,胆汁小管,高尔基体,M,线粒体,M,糖原,溶酶体,M,液泡,M,细胞核,M,核染色质,M,脂质,M,粗面内质网,M,滑面内质网,M,M,过氧化物酶酶体,M,磷脂酰胆碱（,PC,）,肝实质细胞的功能单元或细胞器，其中上标,M,者由膜构成或其功能依赖于膜。,Kidd PM.Phosphatidylcholine,asuperiorprotectantagainstliverdamage. Altern Med Rev. 1996;1(4):258-274.,采用,2,H NMR,波谱研究,PLiPC,与胆固醇对磷脂双分子层的影响,1,。,多不饱和磷脂酰胆碱可增加膜流动性，而膜流动性对于膜功能发挥具有重要作用,四极裂距越小表示膜流动性越高,DMPC/DHPC,双层膜含,0-10mol%PLiPC,及,0-20mol%,胆固醇在,35,时的,2,H NMR,波谱,0%PLiPC,10%PLiPC,10%PLiPC+10%,胆固醇,10%PLiPC+20%,胆固醇,1.Minto RE, et al. A 2H solid-state NMR spectroscopic investigation of biomimetic bicelles containing cholesterol and polyunsaturated phosphatidylcholine. Chem Phys Lipids. 2004;132:55-64.,2.Gundermann KJ, et al. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacol Rep. 2011;63(3):643-59.,易善复富含多不饱和磷脂酰胆碱,2,PLiPC,：,1-,棕榈酰,-2-,亚油酰,-sn-,甘油,-3-,磷脂酰胆碱（不饱和磷脂酰胆碱）。,易善复富含,PPC,，修复肝细胞膜损伤，多种肝病抗炎保肝,治疗的理想之选,PPC,（多烯磷脂酰胆碱）,化学结构与内源性卵磷脂,相似,，,是构成细胞膜,/,细胞器膜的重要组成部分,帮助修复肝细胞结构与功能,补充丢失磷脂,修复细胞膜,增强膜相关代谢功能,减轻或正常化过氧化反应,改善免疫功能,促进膜再生,抑制纤维化进程,调节脂质代谢，降低或改善脂肪浸润、肝细胞坏死等,PPC,治疗肝病的作用机制,1.Gundermann KJ, et al. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacol Rep. 2011;63(3):643-59.,多烯磷脂酰胆碱对酒精引发的狒狒肝纤维化及肝硬化具有显著抑制作用,正常,脂肪,变性,静脉周围纤维化,小叶间隔纤维化,肝硬化,正常,脂肪,变性,静脉周围纤维化,小叶间隔纤维化,肝硬化,研究入组,38,只狒狒，分为四组：常规饮食组（,n=12,）,酒精摄入组（,n=12,）,酒精摄入,+PPC,组（,n=8,）,常规饮食,+PPC,组（,n=6,），评价,PPC,的抗纤维化作用。,P,0.001,常规饮食情况下，狒狒摄入,酒精所致肝损伤进展（,n=12,）,富含,PPC,饮食情况下，狒狒摄入,酒精所致肝损伤进展,(n=8),Lieber CS, et al. Phosphatidylcholine protects against fibrosis and cirrhosis in the baboon. Gastroenterology. 1994;106(1):152-159.,易善复联合调脂药显著改善,NAFLD,患者肝功能及临床症状,103,例,NAFLD,患者随机分为治疗组（,55,例）和对照组（,48,例），治疗组应用易善复胶囊（每次,2,粒，每天,3,次）联合辛伐他汀，对照组口服辛伐他汀联合维生素,C,和肌苷，疗程,12,周，所有患者进行健康宣教，要求节制饮食、低脂低糖饮食、控制体重、增加运动。,转氨酶水平较基线变化,(U/L),治疗后临床症状改善有效率,*,*,与对照组治疗后比较*,P,0.05,；,治疗组治疗前后比较,P,0.01,P,0.05,吴春晓等,.,多烯磷脂酰胆碱联合调脂治疗非酒精性脂肪性肝病的临床观察,.,中国肝脏病杂志,(,电子版,).2012;4(2):17-20.,易善复：植物提取，,60,年临床经验验证经典护肝品牌,易善复由大豆中提取的磷脂精制而成，,拥有独特的纯化专利技术,易善复,所有临床研究中，患者耐受良好,易善复欧洲上市,60,年，中国上市,20,年，疗效显著,精选大豆,植物提取 独特纯化专利 原研制造,优质保证 欧洲,60,年,/,中国,20,年,Gundermann KJ, et al. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacol Rep. 2011;63(3):643-59.,多烯磷脂酰胆碱：多个肝病权威指南推荐,1.,中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南,.,胃肠病学,.2010;15(11):676-80.,2.,中华医学会肝病学分会,.,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,中华肝脏病杂志,.2011;19(1):13-24.,3.,中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,酒精性脂肪性肝病诊疗指南,.,胃肠病学,.2010, 15(10):617-21.,保肝药物：建议根据疾病活动度、病程等选用多烯磷脂酰胆碱等进行保肝治疗（,）,疗程：通常需达,6-12,个月以上,（,）,保肝药物：临床应用多烯磷脂酰胆碱等,可改善肝脏生物化学指标,（,）,保肝药物：多烯磷脂酰胆碱有,防止,ALD,患者组织学恶化的趋势,（,），并且有不同程度抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜和细胞器的作用，可改善肝脏生物化学指标（,）。,易善复用法用量,12,岁以上儿童、青少年和成年人：,开始时每日,3,次，每次两粒（,456,毫克）。每日服用量最大不能超过,6,粒（,1368,毫克）。一段时间后，剂量可减至每日,3,次，每次,1,粒（,228,毫克）。,除非医生处方特别指出，应按以上剂量方案服用多烯磷脂酰胆碱胶囊。请遵照该说明书，否则不能获得多烯磷脂酰胆碱胶囊的全部疗效。需随餐服用，用足够量的液体整粒吞服，不要咀嚼。如必须长期服用多烯磷脂酰胆碱胶囊，请遵照医生的指导。,医保用药,易善复说明书（修订日期：,2012,年,11,月,30,日）,易善复不良反应、禁忌及药物相互作用,不良反应：,禁忌：,药物相互作用：,易善复说明书（修订日期：,2012,年,11,月,30,日）,在大剂量服用时偶尔会出现胃肠道紊乱，例如胃部不适的主诉、软便和腹泻。,（在极罕见的情况下，可能会出现过敏反应，如皮疹、荨麻疹、瘙痒等（发生率未知）,已知对大豆制剂、磷脂酰胆碱过敏和,/,或对本品中任何成分过敏的患者禁用。,本品与抗凝剂药物之间的相互作用尚无法排除。因此，需要对抗凝剂药物的剂量进行调整。,（建议患者在同时应用这两种药物时向医生进行咨询。如果正在服用其它药物，服用本药前请咨询医师或药师。）,总结,转氨酶是肝病常用检测指标，但其水平并不能准确衡量肝病严重程度及进展情况，还需结合其它指标及合并症综合评估，并适当进行保肝治疗,1-4,肝细胞膜损伤是各种肝病最常见的细胞学结构改变，易善复作为唯一明确修膜机制药物是抗炎保肝治疗的理想选择,5,易善复显著改善肝病患者症状，其活性成分得到多个肝病权威指南推荐,6-9,WongVW,et al. Metabolic and adipokine profile of Chinese patients with nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol. Hepatol.2006;4(9):1154-61.,Hsiao PJ, et al. Significant correlations between severe fatty liver and risk factors for metabolic syndrome. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22(12):2118-23.,Hui AY,Wong VW,Chan HL, et al. Histological progression of non-alcoholic fatty liver disease in Chinese patients. Aliment Pharmacol Ther.2005;21(4):407-13.,中华医学会感染病学分会 肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会 肝脏炎症及其防治专家共识,.,中国实用内科杂志,. 2014;32(2):152-162.,Gundermann KJ, et al. Activity of essential phospholipids(EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacological Reports. 2011;63:643-659.,吴春晓等,.,多烯磷脂酰胆碱联合调脂治疗非酒精性脂肪性肝病的临床观察,.,中国肝脏病杂志,(,电子版,).2012;4(2):17-20.,中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南,.,胃肠病学,.2010;15(11):676-80.,中华医学会肝病学分会,.,慢性乙型肝炎防治指南,(2010,年版,).,中华肝脏病杂志,.2011;19(1):13-24.,中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,酒精性脂肪性肝病诊疗指南,.,胃肠病学,.2010, 15(10):617-21.,