情景2制药工艺用水的制备

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,情景2 制药工艺用水的制备,1,制药工艺用水主要是指制剂配制、使用时的溶剂、稀释剂及药品容器、制药器具的洗涤清洁用水。制药工艺用水因其水质和使用范围不同分为饮用水、纯化水、注射用水、灭菌注射用水。,饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水，也可作为药材的提取溶剂。,纯化水是指用蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。其制备工艺流程见图3-1。,项目1 制药用水工艺流程,2,超过滤,预处理,离子交换,后处理,纯化水,预处理,反渗透,离子交换,预处理,反渗透,EDI,方法一：,方法二：,方法三：,图3-1 纯化水的制备工艺流程,工作过程1 纯化水的制备工艺流程,3,注射用水是指纯化水经蒸馏所得的水，一般应在制备后12小时内使用。其制备工艺流程见图3-2。,灭菌注射用水是指为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂,原 水,过滤器,高压泵,混合树脂床,紫外线灭菌,纯化水储罐,重 蒸 馏,注射用水储罐,预处理水储罐,过滤器,多介质机械过滤器,一级反渗透器,化学药品,反冲,化学药品,85保温,图3-2 注射用水制备工艺流程,工作过程2 注射用水制备工艺流程,4,注射用水和纯化水的区别：（1）在质量要求上：注射用水的质量要求更严格，除一般纯化水的检查项目如氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定外，还必须检查PH、铵盐、细菌、内毒素，而且微生物限度比纯化水严格；（2）在应用上：纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制，注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。,项目1 制药用水工艺流程,5,一、常用制水设备,1电渗析器,电渗析器一般由膜堆、电极、夹紧装置三大部件组成。其主要特点是除盐率比较任意（据需要可在3099的范围内选择），能量消耗低，对环境无污染，装置设计灵活、使用寿命长、操作维修方便，但制得的水比电阻较低，水纯度不高，故一般多用于原水的预处理，常与离子交换树脂法联合使用。,项目2 纯化水的制备,6,2离子交换树脂装置,离子交换树脂柱有阳床、阴床、混合床三种，离子交换树脂装置一般由阳床（脱气塔）阴床混合床所构成。此法的主要优点是所得水的化学纯度高，设备简单，节约能量、成本低，但在去除热原方面，不如重蒸馏法可靠，故一般供洗涤用或用作制备注射用水的水源。,3反渗透装置（图3-3）,反渗透装置主要有框板式、管式（管束式）、螺旋卷式及中空纤维式四种类型。此法的主要特点除了可以从水中除去有毒有机和无机污染外，还能保证完全消毒，完全能达到注射用水的质量要求，而且又比较经济，故美国药典版（1975版）开始收载此法为制备注射用水的法定方法之一。,项目2 纯化水的制备,7,制备注射用水一般采用二级反渗透装置才能彻底地除尽原水中杂质，使引出的纯化水符合注射用水的质量标准。反渗透技术是依靠大于渗透压的压力作用，通过膜的毛细管作用完成过滤过程；反渗透技术处理工艺包括前处理工艺，膜组件连接工艺和后处理工艺三部分组成：前处理工艺又称预处理工艺，其目的是改善被处理水的质量，防止水中污染物对膜造成污染，延长膜的使用寿命，降低设备运行成本组件连接方式常分为一级和二级连接，所谓一级连接是指经过一次加压进行膜分离，二级是指进料须经二次进行膜分离后处理工艺：膜透过水又称淡水，由于膜不可能100的截留所有的无机物和有机物，因此透过水必然有一些离子和气体，如Na、HCO3、CO2等，如用于高纯度水还应进一步采用离子交换、脱气塔、紫外线、臭氧减菌等工艺作为透过水的后处理,项目2 纯化水的制备,8,4蒸馏水机,（1）塔式蒸馏水机 其主要特点是产量大、所得水的质量较好，但要消耗大量的能量和冷却水，且体积大，拆洗和维修较困难，故国外已趋淘汰，而国内许多药厂或医院药房仍在应用。,（2）气压式蒸馏水机 其主要特点是自动化程度较高；蒸发室内蒸汽压高，蒸汽与冷凝管内温差大，有利于清除热原，同时机内增设除雾器，可使蒸汽再次净化；气压式出水温度约30，需附设加热设备使水温达80，防止热原污染；不需冷却水；但其缺点是有传动和易磨损部件，维修量大，而且调节系统复杂，启动较慢（约45min），有噪音，占地大。,项目2 纯化水的制备,9,（3）多效蒸馏水机（图3-4） 多效蒸馏水机是由多个蒸馏水器串联（有垂直和水平串联两种）而成，通过多效蒸发、冷凝的办法分段截留去除各种杂质，可制得高质量的蒸馏水，热量得到充分利用，大大节省蒸汽和冷凝水，是一种经济适用的方法。,图3-3 反渗透（RO）纯水设备,图3-4 D系列多效蒸馏水机,项目2 纯化水的制备,10,二、质量判断,水质检测项目为：pH、氯化物、硫酸盐、铵盐、钙盐、二氧化碳、重金属、易氧化物、不挥发物、硝酸盐和亚硝酸盐、电导率。,项目2 纯化水的制备,11,1、生产前准备, 检查是否有清场合格标志，且在有效期内，若清场不合格，需重新进行清场，并经QA人员检查合格，填写合格证后，才能进入下一步操作；, 检查设备、管路是否处于完好状态，设备是否有“合格”标牌、“已清洁”标牌，且在有效期内；, 做好检查氯化物、铵盐、酸碱度的化验准备；, 按制水设备消毒规程对设备、所需容器、工具进行消毒；, 挂本次运行状态标志，进入操作。,项目3 注射用水的制备,12,2、生产操作, 按LDZ列管式多效蒸馏水机标准操作规程进行生产。,（3）生产结束, 按LDZ列管式多效蒸馏水机标准操作规程关闭设备；, 在贮罐上贴标签，注明生产日期、操作人、罐号。, 按LDZ列管式多效蒸馏水机 的清洁保养标准规程、制水车间清洁操作规程对设备、房间、操作台面进行清洁消毒，经QA人员检验和合格，发清场和合格证，并填写清场记录表，见附表32。,（3）记录,如实填写各生产操作记录，见附表34。,项目3 注射用水的制备,13,生产工艺管理要点,1操作设备必须严格执行标准操作规程。,2压力泵不得无水空转。,3无菌滤膜使用时应注意膜元件浸润后应始终保持润湿；冲洗系统前，应停止任何化学药品计量加药泵；冲洗完成后，应完全关闭进水阀；在系统停机期间，必须用化学药品保存液保存；要避免产品水侧产生背压。,4抽样检查时盛放样品的容器必须保证无菌，在抽样时打开使用；抽样时阀门开启一定时间（5分钟）后再取样；抽样后样品要无菌保存，不得被污染，以免影响结果的真实性；抽样后，抽样阀内余水要排空。,项目3 注射用水的制备,14,质量控制关键点,1按时清洗系统各部件，保证系统正常运转；,2生产中pH值、氯化物、铵盐应每2小时检查1次，其他项目应每周检查1次；,3注射用水必须80以上保温贮存或65以上循环贮存；,4注射用水的贮存时间不得超过12h；,5定期对系统进行在线消毒。,项目3 注射用水的制备,15,LDZ列管式多效蒸馏水机使用规程,1. LDZ列管式多效蒸馏水机操作规程,（1）生产前准备工作, 检查设备、管路是否处于完好状态；, 检查循环系统情况：蒸汽压力在0.15MPa0.3MPa，冷却水压力,0.3MPa0.5MPa，压缩空气压力0.3MPa0.5MPa；, 调节仪表状态：a.“纯汽”按钮应在返回位置（无锁），b.“纯汽”按钮应在自锁位置，c.“废弃” 按钮应在返回位置（无锁），d.其他按钮应在返回位置（无锁），e.温度调节仪在7098之间，f.六档油浸开关任意一挡处于锁定位置。,项目3 注射用水的制备,16,（2）生产操作, 开启蒸汽管排水节门，排放管路冷凝水，直至有水蒸汽排出；, 开启蒸馏水机进汽阀门，再开排汽阀门，待排汽阀门没有冷凝,水排出只排蒸汽时，关小排汽阀门，打开1、2、3效下面的针型阀排水，有蒸汽排出时，关闭针型阀；, 通加热蒸汽预热15分钟；, 开启纯化水、冷却水、压缩气阀门；, 接通电源，打开电锁，此时“蒸汽”、“压缩气”、“储罐”、“停止”灯亮；,项目3 注射用水的制备,17, 按下“启动”按钮，纯化水给水泵运转，根据蒸汽压力大小，参照设备“各工况点参数”进行纯化水流量的调节；, 按下“质量”按钮，如果注射用水电导率合格（小于1s/cm）,“废弃”按钮亮，注射用水从合格口流出，否则从不合格口排出。,注：蒸馏水机启动后的810分钟内：若“蒸汽”或“压缩”压力低于设定值，讯响器报警，主机不停机；此段时间后，主机停机，待“蒸汽”、“压缩”压力达到设定值时，主机自动恢复运行。此时间段注射用水出口小于85时，主机停机且不能恢复运行，注射用水从不合格口排出。开启蒸汽管排水节门，排放管路冷凝水，直至有水蒸汽排出；,项目3 注射用水的制备,18,（3）生产结束, 按“停车”按钮，返回原位，“停止”灯亮，纯化水泵停止运转；, 温度调节仪温度指示值降至70时，冷却水泵自动停转；, 关闭进汽阀门；, 冷却水泵停转后，关闭电锁；, 关闭冷却水进水阀门。,项目3 注射用水的制备,19,2. LDZ列管式多效蒸馏水机清洁程序,（1）每天生产保持机器表面始终处于洁净状态，发现表面有污物应及时清理，电器部件严禁用水冲洗。,（2）一般每年清洗一次原料水及蒸汽过滤器、流量计，清洗后用纯化水冲洗至冲洗水pH值为中性。,（3）一般每两年清洗一次蒸发器、预热器、冷凝器内水垢，其操作程序,为：清洗液的配制：用安全酸洗剂配制成浓度510、温度60左右的溶液；关闭蒸馏水机电源和蒸汽阀门，开启清洗阀门；,项目3 注射用水的制备,20,拆下“不合格蒸馏水”出口接头，装上酸洗闷片及密封圈，接上泵并连通循环清洗液箱；开启泵，保持酸洗液的温度在60打开循环，按照每毫米水垢18小时的标准安排清洗时间；酸洗时，要经常放气；酸洗后，用0.51磷酸三钠或碳酸钠加热至80100，进行中和循环35小时；用纯化水冲洗蒸馏水机，直至冲洗水pH值为中性；关闭循环泵，排除残存水；慢慢开启蒸汽阀门，将残存水排出，关闭各阀门。,（4）,按规定时间进行在线灭菌。,项目3 注射用水的制备,21,3. 注射用水贮罐、输送管路、输送泵清洁规程,（1）每周直接用刷子刷洗贮罐内壁一次，再用注射用水冲洗一遍即可。,（2）罐内如有贮存超过12h的注射用水，应先放掉积水，再用注射用水冲洗，才可用贮存新鲜注射用水。,（3）每半年用刷子沾清洁液刷洗贮罐内壁一次，用粗滤饮用水冲洗，再用纯化水冲洗至洗液中无Cl-为止，最后用注射用水冲洗一遍即可。,（4）每半年对输送管路、输送泵清洗一次。,（5）按规定时间进行在线灭菌。,项目3 注射用水的制备,22,4. LDZ列管式多效蒸馏水机维护保养程序,（1）每天维护保养的内容：检查设备紧固螺栓及连接件有无松动，及时紧固；检查连接管路有无跑冒滴漏现象，及时排除异常情况，保持设备表面的清洁。,（2）定期维护保养的内容：计量仪器、仪表定期校验；安全装置定期校验（安全阀：一次/年）。,（3）每年一次保养项目：检查液位控制器、自控系统、继电连接点、呼吸过滤器、电磁阀、气动阀、单向阀、疏水器，检查清洗原料水及蒸汽的过滤器、流量计，更换蒸馏水机配用多级泵的填料检修机械密封，检查轴承、校正联轴器，更换润滑油（脂）。,项目3 注射用水的制备,23,（4）每两年一次保养项目：更换或检修电磁阀、气动阀、单向阀等损坏部件，清洗蒸发器、预热器、冷凝器内水垢，更换密封垫，调整配用多级泵的各部位间隙，检查或检修轴瓦，校正联轴节，更换轴承垫片及其易损部件，检查或检修平衡盘、平衡环、叶轮、轴套等主要零件。,项目3 注射用水的制备,24,质量判断,水质检测项目有：pH值，电导率，氯化物、硫酸盐、铵盐、钙盐、二氧化碳、重金属、易氧化物、不挥发物、硝酸盐和亚硝酸盐、内毒素含量。具体各标准见附表3-5。,新系统在投入使用前，整个水质监测分为三个周期，每个周期约7天。对产水口、总送水口、总回水口及各使用点应每天取样。如有不合格的项目，应重新取样化验。,项目3 注射用水的制备,25,