传出神经药理

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第三级第四级第五单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,传出神经药理,关于药理学的几个问题：,1.如何梳理这么多杂乱无章的内容？,及如何对待每个章节的学习？,2.针对每个具体药物的药代动力学与药效动力学，应该如何区别对待？,3.关于药物名称的记忆？书上的小字部分？,4.关于药理学习的几个阶段，学习结束后的基本目标(评价)？,5.我的讲课基本特点？如何记录笔记(建议)？我们的专业？,记学名，现在国家正在进行规范药物名称，商品名附在学名后面。商品名无穷尽。,如：,左氧氟沙星,（,左旋氧氟沙星，左氟沙星，,左利欣，,左福欣，,左福康，,左克（注），,利氧沙星，,利复星，,利福星（注），,达芬泰星，,天力达，,天福欣，,来立信，,莱奥莘，,来弗斯，,莱美兴（注），,可乐必妥，刻定，,金诺乐曼（注），,金裕星，,乐朗，,奥维丽，田沙威，安理莱，诺普伦，维沙欣，,沙严隆，优普罗康，西普克定，康素，裕力兴，泉盈，迪诺新，,强普信，瑞科沙，一品，京必妥新，妥必素，,帅威，名力爽，彼妥，同林，丽珠强派，德宁，,优速劲，恒奥（注），清康（注），Cravit,Outline,chapter 5,传出神经系统药理概论,chapter 6,胆碱受体激动药,chapter7,抗胆碱酶药和胆碱酯酶复活药,chapter 8,9,胆碱受体阻断药,chapter 10,肾上腺素受体激动药,chapter 11,肾上腺素受体阻断药,传出神经系统药理概论,GENERAL INTRODUCTION,Chapter 5,Part 1,传出神经系统的分类,Part 2,传出神经系统的,递质-受体,Part 3,传出神经系统的生理功能,Part 4,作用于传出神经系统的药物,Key points,掌握:,1.,乙酰胆碱及去甲肾上腺素作用的,消除,方式；,2.,受体分类、分布、效应及传出神经系统药物分类,熟悉,:,2.传出神经系统的生理功能；,(注：请对P45 上图P55页表格给予特别关注),Part 1 传出神经系统的分类,NS,中枢神经,抑制,药,:,镇静催眠药等,中枢神经,兴奋,药,:,咖啡因、尼可沙米等,传入神经,：,局麻药,一、传出神经的解剖分类,植物神经系统,（自主神经,ANS）,传出神经,CNS,PNS,NS:神经系统； CNS:中枢神经系统； PNS:周围神经系统,运,动神经系统,交感神经,副交感神经,支配骨骼肌,主要支配内脏、平滑肌和腺体等效应器,传出神经系统药物,动神经系统,植物神经系统,躯体,运动,反射,自主运动,神经,共同点,：,都受大脑皮层及皮层下,各级中枢,的控制。,区别点,:,（其他/骨骼肌）；,2.植物神经需换神经元,运动神经不换,(无神经节)；,中枢,植物神经节,效应器,中枢,骨骼肌,3.植物神经不受意志控制, 运动神经受意志控制。,4.植物神经在外周组织形成范围广泛的神经丛，而运动神,经无这种网状结构；,5.植物神经节后纤维无髓鞘，运动神经是有髓鞘神经纤维,所以当脊髓传出神经切断后，受它支配的骨骼肌就失去,了肌张力完全瘫痪萎缩,而平滑肌和腺体则一般表,现某种程度的自主性活动,并不依赖于完整的神经支配。,植物神经VS运动神经,?,中枢部位不同,：,交感神经： 源于脊髓T1-L3节段；（故又称胸腰神经）,副交感神经：源于脑干、，骶髓S2-S4节段,（故又称颅骶神经）,支配范围不同,：,交感神经广泛分布全身效应器官,:头颅各器官,胸腹腔内脏,全身皮肤粘膜血管。,副交感神经分布非常局限,:大部分血管、汗腺、立毛肌及肾,上腺髓质除外。,交感神经VS副交感神经？,传出神经的递质:乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）,去甲肾上腺素,(noradrenaline，NA),胆碱能神经,(cholinergic nerve)：兴奋时末梢释放Ach。包括：,去甲肾上腺素能神经,(noradrenergic nerve) ，也称为肾上腺素能神经(adrenergic nerve)： 兴奋时末梢释放NA。,大部分交感神经节后纤维均属此类。,二、,传出神经按照递质分类,(药理学多采用此种分类方法),全部交感神经和副交感神经的节前纤维,；,全部副交感神经的节后纤维,；, 极少数交感神经节后纤维，如支配汗腺分泌和骨骼肌血,管舒张的神经;,支配肾上腺髓质的内脏大神经(相当于节前纤维)；,运动神经。,Ach,:,乙酰胆碱,NA:,去甲肾腺素,AD:肾上腺素,通路,1,通路,2,通路,4,(特例),通路,3,交感神经,传出神经分类模式图,肾上腺髓质,AD,运动神经系统,Part 2 传出神经系统的递质-受体,传出神经系统药物的基本作用,:,递质,(transmitter),受体(receptor),传出神经系统药物现状：,目前对于,受体,的亚型和其效应、受体分子生物学及信号转导机制等研究广泛而深入，临床药物很多；而针对,递质,的药物，目前能广泛应用的药物较少，期待突破。,1921 Loewi,蛙心实验:迷走N兴奋,释放一种物质,此物质使蛙心抑制；此,后 Dale 证明此物质是,乙酰胆碱,；,1946 Von Euler,交感N节后纤维的递质是,去甲肾上腺素,。,神经冲动的传递是突触传递, 依靠化学传递物,即递质传递。,(一)化学传递学说的发展(电传递还是化学物质传递?,),一 传出神经系统的递质,1.,突触连接：,神经元之间,的衔接处即突触(Synapse),神经末梢与效应器细胞之间,的衔接处称接点(Junction)，也可称突触(Synapse);,运动神经与骨骼肌的连接,叫,神经肌肉接头,(neuromuscular Junction),（二）传出神经突触的超微结构,2. 突触包括三部分,:,突触前膜,：是神经末梢邻近间隙的膜,突触间隙,(synaptic cleft)（15- 1000nm）,突触后膜,:是次一级神经元或效应器细胞上的膜，,骨骼肌细胞的突触后膜,也称终板膜(endplate membrane),交感神经,的超微结构,每个神经元有3万个膨体，1个澎体中约1000个囊泡，囊泡内含,高浓度神经递质,运动神经的超微结构,每个运动神经元有30万个以上的囊泡，囊泡内含10005万个分子的乙酰胆碱,（三）传出神经系统递质的转运过程,（,Ach,的合成、储存、释放和消失）,1)合成,：,胆碱,AcCOA,胆碱乙酰化酶,ChAc,ACh,胆碱酯酶,AchE,胆碱,乙酸,+,2）释放,量子释放,:每个囊泡释放的ACh的量为一个 量子,一次神经充动以,胞裂外排,的形式可引起200,300个量子释放;,静息时有少量量子释放,但不能引起动作电流。,Ach,由,乙酰胆碱酯酶,(,Acetylcholinesterase,AchE,),分解,:,一分子的,AchE,水解,6,10,5,个,ACh,分子,/min,。,3) 消除,Ach,去甲肾上腺素能神经接头和NA中介的信息转导,A:酪氨酸的主动转运载体；,B:囊泡膜NA主动转运载体；,1:摄取1,主动重摄取NA到,神经组织；,2：摄取2,主动重摄取NA到非神经组织。,神经冲动使Ca,2+,通过电压依赖性Ca,2+,通道进入胞浆，触发神经递质释放，和NA受体结合引起效应。NA通过重摄取而中止作用。,（,NA,的合成、储存、释放和消失）,NA,1）,去甲肾上腺素 合成：,DH,去甲肾上腺素,酪氨酸,多巴,多巴胺,DD,TH,限速酶：,酪氨酸羟化酶, 活性低，反应速度慢, 对底物要求专一, 胞浆中的DA或NA可反馈抑制此酶,-NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白(PG)结合，贮存于囊泡。,胞浆,囊泡,Ad,苯乙胺-N-甲基转移酶,3）去甲肾上腺素作用的消失：,NE,通过再摄取,1,（,uptake1),和再摄取,2 (uptake 2),再摄取,1：释放后立即被摄入神经末梢,通过胺泵;,75-90%,为储存型；,再摄取,2,为代谢型，被非神经组织摄取，由(儿茶酚氧位甲基转移酶),COMT,和,MAO,(单胺氧化酶),代谢。,2）,肾上腺素能神经递质的释放：,1) 胞裂外排,大量量子释放；,2) 静息时少量量子释放；,3) 某些药物可促进NA释放：麻黄碱,间羟胺,关于受体的分类、亚型分类:,药理学分型与分子生物学分型,二 传出神经系统的受体,.M受体,：（Muscarinic receptor,毒蕈碱型受体,）,副交感神经节后纤维,支配的效应器细膜上的受体，对以毒蕈碱(Muscarine)为代表的拟胆碱药较为敏感，简称M受体。,()传出神经系统受体的命名、分类及分布,按照末梢递质的,选择性,：能与ACh结合的受体,称为ACh受体,N,受体,（配体门控型阳离子通道型受体 ）：,位于,神经节,和,神经肌接头,及,肾上腺 髓质,该类胆碱受体，对烟碱,(Nicotine),敏感，命名为烟碱受体,(Nicotinic receptor),。,通路,1,通路,2,通路,4,(特例),通路,3,交感神经,传出神经分类模式图,肾上腺髓质,AD,运动神经系统,Ach,:,乙酰胆碱,NA:,去甲肾腺素,AD:肾上腺素,毒蕈碱型(M),-,副交感节后纤维(阿托品),根据配体对不同组织的M受体相对亲和力不同而分为五型,亚型,：,烟碱型受体(N),-,N,M,-,骨骼肌,细胞膜,(即神经肌肉接头),N,N,-,神经节,细胞膜,-,肾上腺髓质,M,1,-,CNS,(,脑,)、,神经节,M,2,-,心脏,M,3,-,平滑肌、腺体,(如胃壁细胞),、,血管内皮,M,4,M,5,受体的亚型,：,凡能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受体称为肾上腺素受体，分为,两型。,受体,1,-,血管,、肝脾肺肾,、,脑,2,-,突触前膜、,CNS(,脑,),、血小板肝肾等,突触后膜,存在于心肌平滑肌(收缩)、脂肪细,胞和多种分泌上皮细胞(肠道肾内分泌腺等),受体,1,-,心脏,2,-,平滑肌,(支气管、血管等,舒张),、骨骼肌血管,(舒张),心肌(少量,收缩),3,未知,(dopaminergic receptor),指能选择性地与多巴胺结合的受体（,DA-,受体）。,DA-,受体可分为,DA,1,-,和,DA,2,-,两种亚型。,主要分布于,肾脏血管、冠状血管和肠系膜血管,等部位，激动后使血管扩张,(小剂量时),。,目前认为DA在传出神经系统中也具有递质的功能。,(补充),充,近年来还发现，在一些效应组织中，存在,非肾上腺素能非胆碱能,(non-adrenergic and non-cholinergic，NANC)传递，其递质称为,NANC递质,，NANC递质除参与NANC传递外，尚可能作为辅助递质(co-transmitter)参与植物神经，,特别是位于胃肠壁的肠神经的神经调节作用,。,目前已发现的NANC递质有,三磷酸腺苷(ATP,，在血管、输精管、膀肮)、,5-羟色胺(5-HT,，在肠)、,多巴胺(DA,，在肾及肠系膜血管)、,血管活性肠肽,(VIP，在唾液腺、气道平滑肌)、,神经肽,Y,(NPY，在血管)、,-氨基丁酸(GABA,，在肠)，,P物质,(SP，在交感神经节、肠)、,一氧化氮(NO,，在胃、血管)等。,关于传出神经系统的其他神经递质,Question,如果,1,、 M2同时兴奋,？,根据信号转导机制,传出神经的受体分为两类即:G蛋白偶联受体和离子通道型受体。,G蛋白偶联受体,M,-R,-R,-R,离子通道型受体,N-R,三 传出神经系统受体功能及其分子机制,(A) G-protein-coupled receptors,(B) Ligand-geted ion channels,-R,-R,M,-R,N-R,Part 3 传出神经系统的生理功能,器官受双重神经支配,其中以某一神经作用占势，,如心脏的窦房结，当交感和副交感神经同时兴奋时，则以胆碱能占优势，心率减慢。,NA能神经兴奋:适应机体“应急”,心脏、皮肤粘膜和内脏血管、血压、支气管和胃肠道,平滑肌、瞳孔、血糖等,胆碱能神经兴奋,：,节前：神经节兴奋和肾上腺髓质分泌增加,节后：与NA能神经兴奋作用相反,(double control),机体多数器官受交感和副交感N双重支配。多数情况下，二类神经产生,效应相反，相互拮抗,交感 副交感,心率,快 慢,瞳孔 大 小,平滑肌,括约肌,交感、副交感,神经支配相互关系,及,递质释放调节,？,2,.,交替兴奋,(,alternative excitation,),交感 (应激、 运动）,副交感（非应激、非运动）,(,relative superiority,),心血管系统(交感神经)；,瞳孔、平滑肌、腺体（副交感神经）,递质释放的调节？,1.,突触内,自身,调节：,自身递质释放到入间隙，作用于突触前膜受体，发挥调节作用。,如：,间隙中NA浓度,，（+）,2,-R，降低NA释放,负反馈（negative feedback）；,间隙中NA浓度,，（+）,2,-R，促进NA释放,正反馈（positive feedback）。,2.,非突触调节,(即交感、副交感,突触间,调节),副交感,神经释放Ach,作用于交感神经突触前膜,上的M受体,抑制NA的释放；,交感神经,释放NA,作用于副交感神经突触前膜上,的受体,抑制Ach的释放；,3.,跨突触调节：,神经末梢释放递质，作用于效应器受体，效应器产生,神经调质,，作用于突触前膜受体，产生调节作用。,中,骨骼肌,心 血管 平滑肌 腺体,Ach 汗腺,腺体 平滑肌 心脏,Ach,Ach,Ach,Ach,枢,肾上,腺髓,质,AD,AD:肾上腺素,Ach,Ach,NA,Ach,NA,传出神经系统的受体分布及激动效应,效应器,肾上腺素受体,效 应,胆碱受体,效 应,心脏,窦房结,1,，,2,自律性增高，,心率加快,M(M,2,),自律性降低，,心率减慢,房室结,1,，,2,传导加快,M(M,2,),传导减慢,传导系统,1,，,2,传导加快,M(M,2,),传导减慢,心肌,1,，,2,收缩增强,M(M,2,),收缩减弱,血管平滑肌,皮肤、黏膜,1,，,2,收缩,舒张,腹腔内脏,1,；,2,收缩；舒张,舒张,冠状血管,1,，,2,；,2,收缩；舒张,舒张,骨骼肌,；,2,收缩；舒张,M(M,2,),舒张,脑,1,收缩,舒张,肾,1,，,2,；,1,，,2,收缩；舒张,效 应 器,肾上腺素受体,效 应,胆碱受体,效 应,瞳孔开大肌,1,收缩,(,散瞳),瞳孔括约肌,M(M,3,),收缩,(,缩瞳),睫状肌,2,松弛,(,远视),M(M,3,),收缩,(,近视),唾液腺,1,K,+,和水分泌,M(M,3,),K,+,和水分泌,淀粉酶分泌,胃,运动和张力,1,，,2,；,1，,2,减弱,M(M,3,),增强,括约肌,2,；,2,收缩,M(M,3,),松弛,分泌,M(M,1,),兴奋,肠,运动和张力,1,，,2,；,1,，,2,减弱,M(M,3,),增强,括约肌,1,收缩,M(M,3,),松弛,分泌,1,抑制,M(M,3,),兴奋,胆囊与胆道,2,舒张,M,收缩,效应器,肾上腺素受体,效,应,胆碱受体,效,应,逼尿肌,2,松弛,M(M,2,),收缩,括约肌,1,收缩,M,松弛,子宫,1,，,2,妊娠：收缩,(,1,),M,未定,松弛,(,2,),未妊：松弛,(,2,),皮肤汗腺,1,局部分泌,(,手脚心,),M,分泌,代谢,肝糖原分解和 异生,1,，,2,增加,肝糖原分解,2,增加,脂肪分解,3,增加,肾上腺髓质,N,1,分泌,骨骼肌,2,收缩,N,2,收缩,Part 4,传出神经系统药物的,基本作用及分类,传出神经系统药物的基本作用：,（一）直接作用于受体：,激动药,( agonist):,针对受体,阻断药,(blocker):,针对受体,药物或递质,又称,拮抗药,（,antagonist,）,释放:,氨甲酰胆碱 ,ACh,释放,麻黄碱、间羟胺,NE,释放、,释放:,可乐定、碳酸锂,NE,释放,2. 影响递质转运、贮存：利舍平、可卡因、去甲丙米嗪,3.影响递质转化：,胆碱酯酶抑制剂,1. 影响递质释放,(二) 影响递质,二 .常用传出神经系统药物的分类,拟似 药,拮抗 药,（一）胆碱受体激动药,1M，N受体激动药（卡巴胆碱）,2M受体激动药（毛果芸香碱）,3N受体激动药（烟碱）,（二）抗胆碱酯酶药（新斯的明）,（三）肾上腺素受体激动药,1受体激动药,（1）,1,、,2,受体激动药(去甲肾上腺素),（2）,1,受体激动药（去氧肾上腺素）,（3）,2,受体激动药（可乐定）,2、受体激动药（肾上腺素）,3受体激动药,（1）,1,、,2,受体激动药(异丙肾上腺素),（2）,1,受体激动药（多巴酚丁胺）,（3）,2,受体激动药（沙丁胺醇）,（一）胆碱受体阻断药,1M受体阻断药,（1）非选择性M受体阻断药（阿托品）,（2）M,1,受体阻断药（哌仑西平）,2N受体阻断药,（1）N,N,受体阻断药（美卡拉明）,（2）N,M,受体阻断药（筒箭毒碱）,（二）胆碱酯酶复活药(碘解磷定）,（三）肾上腺素受体阻断药,（1）,1,、,2,受体阻断药,短效类（酚妥拉明）,长效类（酚苄明）,（2）,1,受体阻断药（哌唑嗪）,（3）,2,受体阻断药（育亨宾）,2受体阻断药,（1）,1,、,2,受体阻断药（普萘洛尔）,（2）,1,受体阻断药（阿替洛尔）,（3）,2,受体阻断药（布他沙明）,3. 、 受体阻断药（拉贝洛尔）,小 结,神经冲动传递到突触和神经效应器接头,概念：,围绕突触(递质受体),核心：,受体分类、分布、效应(生理功能),激动/阻断,THE END,1.与中枢神经系统药物相比较：,2. 作用于受体和递质的药物相比较：,3. 受体激动药与受体抑制药相比较,4.作用于胆碱受体和肾上腺素受体：,（副/交）,关于传出神经系统药物的几个特点,神经系统和内分泌系统之间的关系,在内环境稳定性的调节中，自主神经系统,对内外环境能进行快速调节，在神经节和节后神经末梢处发挥作用，其方式是释放化学物质并在其释放部位起短暂作用。,内分泌,则不然，释放激素全身循环，作用部位远而广泛，时间长以小时、天计算。,两者中枢部分,主要在丘脑下部，在此两部分相互整合，并受皮层下结构、皮质、脊髓的影响。,神经体液理论为二者的功能活动提供了一个完整的概念，两者根本区别仅在于递质穿越距离方面的差异。,N,M,N,N,除了突触后膜有M、N受体外,突触,前膜,也有M、N受体,M受体兴奋，抑制ACh释放（负反馈）,N受体兴奋，促进ACh释放（正反馈）,突触内自身调节,在突触,前膜,的,2,兴奋时，抑制递质释放(负反馈),在突触,前膜,的,2,兴奋时，促进递质释放(正反馈),突触内自身调节,1,受体激动效应的信号转导过程,受体激动药与,1,受体结合,G蛋白(G,q,)激活,磷脂酶C(PLC)激活,聚磷酸肌醇水解,二脂酰甘油(DAG,),三磷酸肌醇(IP,3,),+,蛋白激酶C(PKC)激活,内质网贮存的Ca,2+,释放,底物蛋白磷酸化,胞浆内Ca,2+,浓度升高,产生多种效应,产生多种效应,细胞膜,机制 1,受体激动药与,1,，,2,或,3,受体结合,激动兴奋性G蛋白(G,s,),激活L-型钙通道,腺苷酸环化酶(AC)激活,肌肉收缩增强等,cAMP水平升高,底物蛋白磷酸化，产生各种效应,cAMP依赖的蛋白激酶激活,受体,激动效应的信号转导过程,细胞膜,机制 2,4,4,0,1,2,3,心室肌,0,3,4,4,窦房结,阈电位,Na,+,K,+,Na+,Ca+,K,+,40mV,100msec,细胞膜,内,细胞膜,外,离子转运机制,静息膜电位,动作电位时相,ACh与M,1,或,M,3,受体结合,G蛋白(G,q/11,) 激活,磷脂酶C(PLC)激活,磷脂酰肌,醇酯分解,三磷酸肌醇(IP,3,),内质网贮存的Ca,2+,释放,胞浆内,Ca,2+,浓度升高,平滑肌收缩、腺体分泌增加,M,1,，M,3,胆碱受体的信号转导机制,细胞膜,机制 3,ACh与心脏M,2,受体结合,G蛋白(G,i,/G,o,)激活,钾通道激活,抑制腺苷酸,环化酶(AC),抑制L-型钙通道,心肌动作电位,时程缩短,心肌收缩减弱、,房室结传导减慢,cAMP水平下降,心脏起搏电流减弱,自律性下降,M,2,胆碱受体的激动效应,细胞膜,机制 4,N碱受体：,属配体门控离子通道型受体，,既是受体,又是离子通道,。由四种亚基：2、，在亚基有Ach的结合位点。当ACh与亚基结合后，离子通道开放，,调节Na+、 Ca,2+,、K,+,离子流动,。,Na,+,、Ca,2+,进入细胞，肌肉收缩,。,机制 5,离子通道型受体,N碱受体,离子通道型受体,细胞外信号,(,激动剂、激素、神经递质、Ca,2+,等,（作为第一信使）,G蛋白活化或离子通道开放,效应器,（,Ca,2+,K,+,离子通道、AC、GC、PLC）,受体的激活与信号转导小结,第二信使,（cAMP、cGMP、IP,3,、DAG、 Ca,2+,、 PKC）,生 物 效 应,肾上腺素受体及其效应系统,受体 偶联蛋白 基本效应,1,Gs 腺肝酸环化酶激活激活,L型Ca,2+,通道激活,2 G,S,腺肝酸环化酶激活,3 G,S,腺肝酸环化酶激活,1,Gq 磷脂酶C激活,Gq,磷脂酶C激活,GqG,i,/G,o,磷脂酶C激活,2,G,i,腺肝酸环化酶激活,G,i,（r亚单位）K+通道开放,G,0,制Ca,2+,通道（L型；N型,谢谢观赏,