右室心律失常遗传基础和鉴别诊断

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,右室心律失常遗传基础和鉴别诊断,内容,概述,右室相关疾病,ARVD,Brugada,综合征,RVOT-VT,先心病相关右室起源心律失常,鉴别诊断,2010,遗传性心律失常国际指南简介,概述,右室,ARVD,Brugada,综合征,RVOT-VT,先天性心脏病,左室,冠心病,心肌病,左室特发,VT/VF,心源性猝死,内容,概述,右室相关疾病,ARVD,Brugada,综合征,RVOT-VT,先心病相关右室起源心律失常,鉴别诊断,2010,遗传性心律失常国际指南简介,致心律失常型右室心肌病,（,ARVD,）,男性多见,首次发病年龄一般为,15-35,岁,遗传基质、外显率、触发因素和环境因素的不同，使,ARVD,临床表现差异较大，,80%,患者表现为晕厥和,SCD,临床表现,ARVD-,诊断,Circulation2010,年公布的,ARVD,诊断标准，以下几个方面应该考虑,ARVD,：,1.,家族史、,ECG,改变、发作时的心动过速特点、心肌组织学特征、局部或整个心脏结构和功能异常情况。,2.,临床常规评估包括二维超声，普通,ECG,，信号平均,ECG,，,24,小时,Holter,，,ECG,负荷试验以及家族史。诊断仍不能确定时，应该考虑其它的检查（,MRI,、右室造影、电解剖标测）和心肌活检。,3. ARVD,主要鉴别：,RVOT-VT,，,Uhl,病，肉瘤样病，特发性扩张性心肌病和孤立性心肌炎。,Uhl,病是一种罕见的先天性疾病，其右室心肌缺失，造成右室壁薄如纸。,致病基因或基因座,12,个,致病基因：第一个,ARVD,遗传位点（,1994,年） ，目前已报道,8,个基因，共,140,突变,.,5,个桥粒蛋白基因,:,Desmoplakin,、,Plakophilin-2,、,Desmoglein-2,、,Desmocollin-2,、,Plakoglobin,3,个非桥粒蛋白基因,:,TGF-3,、,RyR-2,、,TMEM43,ARVD,桥粒功能丧失是,ARVD,发生的最后通路。,心脏正常的组织结构和功能依赖于,ARVD,桥粒蛋白突变,心肌细胞桥粒,闰盘连接,缝隙连接,对于缝隙连接,正,常功能的发挥必不可少,心肌间电耦联和重要信息的传递,，,如细胞的生长、分化和发育。,突变,心肌细胞间通道连接破坏,尤其在右室遭受物理应力（如锻炼或运动）状态下更易发生,心肌细胞进行性凋亡和坏死，,由脂肪和纤维脂肪组织修补替代,ARVD,分子致病机制图,TGF-3,可以调节细胞桥粒蛋白基因,plakoglobin,的表达，诱导体内不同组织的,纤维化反应,。,RyR-2,编码肌浆网钙离子释放受体，基因突变可以导致肌浆网钙离子过多释放，胞质内,钙离子,浓度,增加,，易发生,DAD,相关室性心动过速。同时钙离子失衡启动心肌细胞凋亡和坏死。,RyR2,突变所致,VT,应归类于,ARVD,还是,CPVT,，目前存在争议。,TMEM43,是最近报道的,ARVD,致病基因，其临床表型外显率,100%,，恶性程度高,，研究表明,TMEM43,可能参与了由,PPAP,调节的,脂肪形成通路,。,ARVD,非桥粒蛋白突变,Type 1-“Coved”,Type 2 & 3“Saddle back”,专家共识将,BrS,的心电图表现分为,3,个亚型。,1,型：,ST,段穹隆样抬高,0.2mV,，伴,T,波倒置；,2,型：,ST,段马鞍型抬高,0.2mV,或下斜形,ST,段抬高,1mV,，,T,波直立或双向；,3,型：,ST,段马鞍型或穹隆样抬高,1 mV,。,这三种亚型可以在同一个患者中顺序出现或由特殊药物引发,Brugada,综合征,常染色体显性,遗传性病，家族型发病趋势，伴有不完全外显率。,第一个致病基因,SCN5A,（,1998,年），目前已经发现,8,个致病基因,基因突变通过钠通道“功能丧失”机制参与,BrS,发生。功能丧失机制：编码钙通道,、,亚单位的,CACNA1C,和,CACNB2b,编码,Ito,通道的基因功能获得。,Brugada,综合征,Brugada,综合征,内含子突变,Hong et al, J Mol Cel Card 2005,Brugada,综合征,RB6043,RB6061,RB6042,RB6044,RB6045,?,RB6046,双突变,Exon9/Exon 28,Exon 28,Exon 28,Exon9,Brugada,综合征,三种理论：,“复极化损伤”理论：心肌各层间,Ito,存在不均一表达，心外膜表达更多。遗传突变引起心内膜和心外膜间动作电位形态的不一致导致,BrS ECG,形成，内向电流损伤程度和,Ito,表达不同决定了,ECG,的不同类型。心外膜动作电位穹隆丧失而心内膜正常引起跨壁复极离散度明显增加，处在易损期内联律间期极短的室性早波通过,2,相折返机制触发室速及室颤。,“除极理论”：,RVOT,部位比右室存在动作电位传导延迟，但动作电位形态一致。同一时间点，,RVOT,与相邻右室心肌,APD,不同导致电压梯度产生，,EAD,或,DAD,室性早搏易触发折返性心律失常。,“神经嵴表达异常”：,分化为右室流出道组织结构，参与房室结，希氏束，左右束支近端以及心房组织的形成。其异常，可以导致各种不同的心肌结构和电的异常。该理论认为,BrS,患者心肌动作电位复极梯度，不仅存在于心外膜和心内膜间，而且还存在于,RVOT,和周围正常心肌之间。,Brugada,综合征,-,细胞和电生理特征,RVOT-VT,临床,最常见的一种特发性,VT,，宽,QRS,心动过速，呈,LBBB,形，无器质性心脏病、代谢或电解质异常、以及遗传性心律失常。,主要见于青中年患者，女性多见，首次发病年龄在,30-50,岁，一般无家族史。,RVOT-VT,可分为运动或应激诱发和静息状态发作两种类型，均对腺苷敏感。,预后一般较好。,触发机制，与,CAMP,介导的,DAD,有关。,心肌细胞存在,Ca2+,超载,Na+/Ca2+,交换 ，内向电流,DAD,发生。,CAMP,是细胞内钙离子的重要调节因子，腺苷通过减少,CAMP,产生，减轻,Ca2+,超载从而有效终止,RVOT-VT,。,局部心肌细胞,CAMP,依赖性信号通路蛋白,Gai2,基因突变导致,RVOT-VT,，其机制为,Gai2,基因突变使得细胞内,CAMP,浓度增加。,RVOT-VT,基础,G,蛋白亚单位,2,（,Gia2),DNA,来自心脏活检标本,Lerman BB et al. J Clin Invest,，,1998; 101:2862-8,点突变,F200L,（体细胞突变）,TTT,TTA,PHE LEU,核苷酸,氨基酸,Forksolin(,腺苷激动剂）,CAP,（抑制剂）,遗传,RVOT-VT,先心病相关心律失常,自然病程或手术治疗后均可发生心律失常。,40%-50%,成年,先心病患者存在心律失常，以室上性心动过速多见，如房扑、房颤，部分可发生,VT,，尤其见于,TOF,患者。,TOF,修补术后持续性,VT,发生率为,4%-7%,，,Holter,记录到非持续性室性心律失常发生率高达,60%,。,VT,常表现为,LBBB,形态,的,RVOT,折返性心动过速。,晚发,SCD,危险，,SCD,发生率约为,0.5%-8.3%,。,SCD,高危因素：手术年龄大，中重度肺动脉返流，持续性,VT,发作史，中重度心功能不全，,QRS,波宽度,180ms,内容,概述,右室相关疾病,ARVD,Brugada,综合征,RVOT-VT,先心病相关右室起源心律失常,鉴别诊断,2010,遗传性心律失常国际指南简介,结论,ARVD Brugada,ECG Epsilon wave,马鞍型,ST,右胸导联,T,波倒置,V1-V3, T,波倒置,PR-HV Normal Prolonged (50%),Atrial A. Infrequent10-25%,SAECG Abnormal Normal/Abnormal,Echo Abnormal Normal,Angio Abnormal Normal,鉴别诊断要点,Brugada,与,ARVD,ARVD Brugada,Fixed ECG Variable ECG,Monomorphic VT Polymorphic VT,鉴别诊断要点,Brugada,与,ARVD,药物对复极化和,ST,Drug ARVD Brugada,Class I -,Class II - ,Class III - - ,Class IV - -,-Adren. Stim. - ,鉴别诊断要点,Brugada,与,ARVD,年龄,35-40 35-40,性别,MF MF,遗传方式,AD/AR AD,基因座和基因,桥粒蛋白基因,SCN5A,GPD1L,CACNA1C,Cav2b,SCN1b,MiRP1,KCNH2,KCND3,鉴别诊断要点,Brugada,与,ARVD,早期,ARVD,与,RVOT-VT,：三维电解剖标测具有重要价值,鉴别诊断要点,RVOT-VT,与,ARVD,I,导,QRS,宽度,120ms,S,RVOT-VT,多见,ARVD,多见,RVOT-VT,多见,内容,概述,右室相关疾病,ARVD,Brugada,综合征,RVOT-VT,先心病相关右室起源心律失常,鉴别诊断,2010,遗传性心律失常国际指南简介,基因检测国际专家共识,建议所有家族性心脏病的患者及亲属进行遗传咨询，包括临床和（或）基因检测的风险、获益和可能性的选择。,治疗决策不能只依赖于基因检测结果而应基于个人的全面临床评估。,对遗传性心律失常综合征和心肌病的遗传评估和家族成员管理，在有经验的中心进行基因检测咨询、检测和结果分析或许可能有益。,2010,美国节律学会,/,欧洲心脏节律学会,先证者,基因检测本身,不能诊断,BrS,，但可以,协助诊断,可疑病例。,先证者致病基因突变的发现，为判断其亲属是否存在,致病基因提供了黄金诊断标准,家族成员筛查,发现先证者基因突变后，进行家族成员,特异性突变,检测，,发现相关异常个体，进行,预防,治疗和,随访,管理。,基因检测,阴,性的,家族成员,可以,排外,疾病，基因检测,阳,性可以,早期诊断,无临床表现的家族成员，使预防与治疗更有价值,基因检测国际专家共识,-,Brugada,综合征,全面或选择性（,DSC2,，,DSG2,，,DSP,，,JUP,，,PKP2,，,TMEM43,）,ARVD,基因检测可能,有益,：符合,诊断,标准的患者,基因检测可以,考虑,：符合诊断标准的,可疑患,(1,项主要标准或,2,项次要标准,),基因检测,不推荐,：仅符合,1,项次要标准,根据先证者中发现的,ARVD,基因突变行,特异性突变检测推荐,：,家族成员及其他相关亲属。,基因检测国际专家共识,-,ARVD,2010 ARVD,特别工作组诊断标准,基因检测应“有的放矢”。,先症者,基因检测,阴性不能排除疾病诊断,。对于基因检测阴性且有典型疾病表型的患者，是否需要继续筛查新的致病基因，共识专家对此,意见不一,。,基因检测不能视为单纯血样检测,还需要结合以下几个方面进行综合评估，包括,a,）先证者疾病诊断的确定性和专家意见,b,）基因检测的,概率,及检测前咨询以告知患者基因检测内在的不确定性,c,）通过,家族史,来评价疾病外显率和表达率,。,基因检测国际专家共识,-,总结,Thank You,！,谢 谢！,