新指南看ASVCD的防治

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,2020/11/3,新指南看,ASC,V,D,的血脂管理,温州市人民医院,王 毅,2016-7-9,2020/11/3,1,有感于：,“,漫山遍野,”,的动脉粥样硬化相关性疾病,心脑血管事件的预防不足,2020/11/3,2,1,、增龄性,2020/11/3,3,2,、全身性,2020/11/3,4,3,、血栓性突发性,2020/11/3,5,ASCVD,skvd,?,关疾病,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,2013ACC/AHA,指南定义临床确诊的,ASCVD,为,：,急性冠脉综合征,心肌梗死的病史,稳定或不稳定心绞痛,冠状动脉血管重建术,动脉粥样硬化源性的卒中或,TIA,（新增）,外周动脉疾病或血管重建术,（新增）,2020/11/3,6,动脉粥样硬化：整体观,不同学科共同防治,心绞痛,AMI,猝死,卒中,TIA,猝死,ASCVD的概念重要性?,2020/11/3,7,Pubmed,：,2020/11/3,8,心梗、卒中、,PCI,病史,心绞痛、间歇性跛行病史,卒中后遗体征,下肢动脉搏动,临床上识别,：病史、症状、体征,2020/11/3,9,临床上识别,：还有,.,（无创首选）,2020/11/3,10,2020/11/3,11,IVUS:,冠状,动脉中的动脉粥样硬化,2020/11/3,12,3.1 mm,3.1 mm,IVUS,测量,总斑块体积确定粥样硬化负荷,2020/11/3,13,临床上：,干预,不稳定斑块,稳定斑块,2020/11/3,14,2020/11/3,15,1988,Isolated Systolic Blood Pressure,Directly Associated With Heart disease,Framingham研究：陆续揭开心血管之谜,2008.,1974,Diabetes Associated With Cardiovascular Disease,1964,First Report on Stroke,1988,HDL-C Inversely Associated With Mortality,1998,Development of New Models to Predict Risk of Coronary Disease,Framingham,Heart Study,Begins,1962,Smoking Associated With Heart Disease,1957,High Blood Pressure and Cholesterol Increase Risk of heart dlsease,1971,Framingham Offspring Study Begins,1977 Triglycerides and Lipoproteins Associated With Heart disease,1961,The Term Risk Factor Is Introduced,1970,High Blood Pressure Increase Risk of Stroke,1978,Atrial Fibrillation Associated With Stroke,2002,Framingham Third Generation Study begins,1994,Description of Risk Factors for Atrial Fibrillation,1996,Description of Progression From Hypertension to Heart Fallure,1967,Obesity and Physical Activity Associated With Heart disease,1948,1958,1968,1978,1988,1998,1957,年，发现高血压和高胆固醇会增加心脏病风险,1961,年，引入危险因素概念,1970,年，高血压增加卒中风险,1988,年，单纯收缩性高血压与心脏病直接相关,2020/11/3,16,ASCVD,长期管理要素,基石药物,血脂,RASI,2020/11/3,17,简化诊疗流程 强化血压管理,高血压指南问世,40,年，血压管理理念,3,大变迁,诊断 评估,复杂 简化,治疗 管理,基于简化临床操作的理念，治疗目标和药物推荐逐渐化繁为简。,HBPM,和,ABPM,是明确高血压诊断、有效评估降压疗效的有效方法。,从聚焦药物治疗到倡导全方位的社会化血压管理。,2020/11/3,18,斑块的稳定,/,逆转,?,2020/11/3,19,强调动脉粥样硬化是,ASCVD,的关键环节,致动脉粥样硬化性脂蛋白水平升高（非,HDL-C,和,LDL-C,）可导致动脉粥样硬化发生发展，而,动脉粥样硬化是,ASCVD,事件的关键环节,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,2020/11/3,20,多,重,危险因素,（遗 传）家族史,肥胖,缺乏运动,糖尿病,房颤,高血脂,高龄,吸烟,高血压,动脉粥样硬化,2020/11/3,21,降胆固醇,稳定,/,逆转斑块,降低,ASCVD,2020/11/3,22,正常,血管,进展 (,Progression),目前,对动脉粥样硬化的认识：,Glagovs,模型,Source: Glagov et al.,N Engl J Med, 1987.,失代偿：,管腔狭窄,重度,CAD,轻度CAD,血管,代偿性扩张，维持血管,管腔的直径,中度CAD,逆转？ （,REVERSAL),2020/11/3,23,既往多项研究通过评估“斑块终点”来评估他汀治疗的获益,2020/11/3,24,Lancet.,2012;380(9841):581-90.,*,荟萃分析：涵括,27,个,RCTs,，总计,174,149,名患者,.,安慰剂对照及活性药物对照,.,患者风险越高，,LDL-C,降低幅度越大，血管事件及死亡率降低幅度更多！,每千人可避免主要血管事件,每千人可避免血管性死亡,2020/11/3,25,既往循证探索，始终聚焦于胆固醇,NCEP ATP I,启动药物治疗的最低阈值：,LDL-C,160 mg/dL,最低LDL-C目标 130 mg/dL,Framingham 心脏研究, MRFIT,f,非他汀类药物临床终点研究,NCEP ATP III,启动药物治疗的最低阈值：LDL-C,130 mg/dL,最低LDL-C目标：,100 mg/dL,4S (1994),WOSCOPS (1995),CARE (1996),LIPID (1998),AFCAPS/TexCAPS (1998),MIRACL (2001),NKF KDOQI (2007),diabetes + CKD (1-4期)患者,理想的 LDL-C 目标： 70 mg/dL,AHA/ACC (2006),LDL-C 70 mg/dL是“合理的”,ADA 2005,DM,+ CVD患者,理想的LDL-C 目标：,70 mg/dL,NCEP ATP III 更新,理想的 LDL-C 目标： ,70 mg/dL,HPS (2002),PROSPER (2002),ALLHAT-LLT (2002),ASCOT-LLA (2003),HPS diabetes (2003),CARDS (2004),PROVE IT (2004),TNT (2005),IDEAL (2005),NCEP ATP II,启动药物治疗的最低阈值：,LDL-C,130 mg/dL,最低LDL-C目标：,100 mg/dL,Helsinki 心脏研究, 影像学研究、荟萃分析,160,150,140,130,120,110,100,90,80,70,60,50,LDL,2020/11/3,26,IMPROVE-IT population assumed,to fall under this category,?,P = placebo,S = simvastatin,PR = pravastatin,AT = atorvastatin,References,PROVE-IT: Cannon CP et al. N Engl J Med 2004; 350:1496-1504.,IMPROVE-IT Background: Cannon CP et al.,Am Heart J,. 2008;156:826-832. 2. Califf RM, et al.,Am Heart J,. 2010;159:705-709,HPS:,Lancet. 2003 Jun 14;361(9374):2005-16.,CARE: N Engl J Med, 335 (1996), pp. 10011009,LIPID:,N Engl J Med. 1998; 339:1349-1357,4s: Lancet. 1994 Nov 19;344(8934):1383-9.,62mg/dL,2020/11/3,27,新指南看ASCVD的血脂管理,2020/11/3,28,降低,ASCVD,风险和事件被指南一致推荐为治疗的最终目标,ASCVD,2013 ACC/AHA cholesterol guideline,2014 NLA DYS management recommendation(draft),2013 IAS positioning paper,2014 NICE guideline,2020/11/3,29,强调胆固醇在动脉粥样硬化疾病中的致病作用,一如既往地推荐,LDL-C,是首要干预目标，他汀是一线降脂药物,强调生活方式干预是基石,J Clin Lipidol.2014 Jan-Feb;8(1):29-60.,2020/11/3,30,所有新指南：强调生活方式改善是基石,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,生活方式干预是降低,ASCVD,风险的基石，,无论是否进行药物治疗,2020/11/3,31,2014最新PREDIMED研究：健康生活方式显著降低外周动脉疾病发生风险,地中海饮食代表了健康，简单、清淡以及富含营养的饮食。,PREDIMED,：在西班牙进行的多中心、随机、一级预防饮食研究，,7,477,例受试者随机分为三组：地中海饮食补充橄榄油、地中海饮食补充坚果，或指导低脂饮食（对照组）。中位随访,4.8,年研究终点为症状性外周动脉疾病事件。,年,外周动脉疾病事件率,对照组,地中海饮食,+,坚果,地中海饮食,+,橄榄油,地中海饮食,+,橄榄油组：,HR, 0.34,（,95% CI: 0.20-0.58,），,地中海饮食,+,坚果组：,HR, 0.50,（,95% CI: 0.30 - 0.81,）,两个地中海饮食干预组间未观察到统计学差异,JAMA. 2014;311(4):415-417,2020/11/3,32,惊人的改变是不在限制胆固醇的摄入量,2020/11/3,33,2013 IAS,建议的重要更新,致动脉粥样硬化胆固醇定义为,LDL-C,或,non-HDL-C,；,提出,non-HDL-C,为致动脉粥样硬化胆固醇的主要形式；,定义了一级预防和二级预防时致动脉粥样硬化胆固醇（,LDL-C,或,non-HDL-C,）的,理想,水平；,仍坚持危险分层，但强调,长期风险分,层,优于短期风险分,层,；,建议,根据不同国家和地区的基线风险调整风险评估；,生活方式干预为首要措施，其次为药物治疗,J Clin Lipidol.2014 Jan-Feb;8(1):29-60.,国际动脉粥样硬化协会（,IAS,）,2020/11/3,34,三大类主要脂蛋白,LDL,VLDL,HDL,Non-HDL-C = LDL-C+VLDL-C = TC-HDL-C,主要致动脉粥样硬化脂蛋白,，占致动脉粥样硬化脂蛋白的,75%,辅助,致动脉粥样硬化脂蛋白,ASCVD,的重要,风险预测因子,Non-HDL-C,2020/11/3,35,研究显示，预测冠心病风险,non-HDL-C,优于,LDL-C,Am J Cardiol 2006;98:1363,1368,CHD,相对风险,在同一,non-HDL-C,水平，,LDL-C,和冠心病风险无相关性,相反，在每一,LDL-C,水平，,non-HDL-C,水平与,CHD,风险强相关,non-HDL-C,较,LDL-C,预测冠心病风险的能力更强,使用,Framingham,心脏研究的患者数据（,2,693,例男性，,3,101,例女性），这些患者基线时均无冠心病（,CHD,），评估不同,LDL-C,和,non-HDL-C,水平时的,CHD,风险。,2020/11/3,36,针对二级预防人群，,ISA,建议推荐致动脉粥样硬化胆固醇要达到理想水平,理想,LDL-C,水平：,70mg/dl(1.8mmol/L);,理想,non-HDL-C,水平：,100mg/dl(2.6mmol/L),大部分,ASCVD,患者如果可以耐受，需要使用强化他汀治疗以达到理想目标水平,当使用最大剂量他汀无法达到,LDL-C,理想目标水平时或他汀不耐受时，需加用其他降脂药物（如，依折麦布或胆酸螯合剂）,J Clin Lipidol.2014 Jan-Feb;8(1):29-60.,2020/11/3,37,2.,原发性,LDLC,升高,190 mg/dL,者,1.,临床存在,ASCVD,者,2013 ACC/AHA,指南明确了,4,类他汀获益人群,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,3.,临床无,ASCVD,的糖尿病，年龄,40-75,岁，,LDLC: 70-189mg/dL,者,4.,临床无,ASCVD,或糖尿病，,LDLC: 70-189 mg/dL,，且,10,年,ASCVD,风险,7.5%,者,2020/11/3,38,否,否,否,是,是,是,是,是,临床确诊,ASCVD,LDL-C,190mg/dl,DM,40-75,岁,年龄,75,岁启动高强度他汀,年龄,75,岁或不适合高强度他汀,启动中强度他汀,启动高强度他汀,启动中强度他汀,10,年,ASCVD,风险,7.5%,，,启动高强度他汀,10,年风险,7.5%,和,40-75,岁,启动中或高强度他汀,4类他汀获益人群的他汀治疗方案推荐,是,IA,IA,IB,IA,IIaB,IA,一旦确诊,ASCVD,，年龄,75,岁即可立即启动高强度他汀治疗,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,2020/11/3,39,指南的重要更新指南推荐了不同他汀及剂量的治疗强度,*,瑞舒伐他汀,40mg,剂量在中国未获批准且禁用于亚裔人群,Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.,2020/11/3,40,争议：,取消了血脂达标值（,1850,）,心血管风险评估指南制定副主席,Donald Lloyd-Jones,博士表示：,虽然新指南放弃了胆固醇治疗目标，但,并不意味无需重复测定,LDL-C,，原因在于胆固醇水平仍为患者能否从耐受剂量的他汀药物中实现最大获益的,最佳标志物，并且是患者依从性的重要标志物,。,指南制定专家组主席,Neil Stone,博士指出：,既往指南设定的,胆固醇治疗目标目前存在一些临床应用问题,，并且在已接近但尚未达到目标的患者中尤为显著。此外，,LDL-C,目标的应用,可能导致非他汀类药物过度治疗,的情况出现，而这些药物尚未被证明能降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险。,ACC/AHA,指南再次,充分肯定,了低密度脂蛋白胆固醇（,LDL-C,）在动脉粥样硬化发生与发展中的核心作用,2020/11/3,41,NICE,指南与,ACC/AHA,指南相比，,关键的异同之处,重视,CVD,一级预防风险评估，但二者采用的风险评估工具不同,不再设定,LDL-C,或非,HDL-C,靶目标值，而以,CVD10,年风险,10%,作为启动他汀治疗的节点,阿托伐他汀在总体人群（包括糖尿病和,CKD,患者）,CVD,一级和二级预防中，均被作为一线推荐,BMJ 2014;349:g4356 doi: 10.1136/bmj.g4356,2020/11/3,42,相比,ACC/AHA,指南，,NLA,指南在以下方面达成共识,1,继续沿用,ASCVD,的名称，,降低,ASCVD,风险,为干预目的,2,强调,动脉粥样硬化,是,ASCVD,事件的关键环节,3,4,强调,生活方式改善,是重要组成,强调,他汀治疗,是主要手段,5,强调临床决策应,以患者为中心,Journal of Clinical Lipidology (2014) 8, 473488,美国脂质协会,：,(NLA),2020/11/3,43,强调临床决策应以患者为中心,Patient-centered therapy,获益,潜在风险,可能的副作用,费用,患者偏好,Journal of Clinical Lipidology (2014) 8, 473488,2020/11/3,44,继续保留降胆固醇目标值,ACC/AHA,血脂指南争议最大之处就在于取消了血脂达标值,NLA,血脂异常建议保留了降胆固醇治疗目标值，符合目前临床医生习惯,Journal of Clinical Lipidology (2014) 8, 473488,2020/11/3,45,综观指南的,ASCVD,管理：,具体推荐不同，但核心理念一致,共同理念,针对高危,ASCVD,患者，必要时需强化,降低,ASCVD,事件，他汀是首选,核心目标：,降低,ASCVD,事件,2020/11/3,46,依据现状和大多指南，他汀治疗的,LDL-C,目标,正常血管,/LDL-C,浸润,斑块破裂,破裂斑块修复,斑块形成及稳定期,无,ASCVD,者,LDL-C 100mg/dl (2.6mmol/L),ASCVD,者,LDL-C70mg/dl (1.8mmol/L),2020/11/3,47,中国分层观念也已建立2007年指南对不同危险人群确立LDL-C目标值,中华心血管病杂志,2007;35(5):390-413,2020/11/3,48,遗传学研究显示，终生LDL-C水平保持在约100mg/dl(2.6mmo/L）时，CHD发生率极低,Cohen et al. N Engl J Med 2006;354:1264-72.,PCSK9,突变,伴或不伴,PCSK9,突变的患者中，终生低,LDL-C,水平的获益,冠心病发生率（,%,）,调整了其他风险因素,吸烟,高血压,低,HDL,糖尿病,PCSK9,突变者（,+,）,LDL-C,水平较低（,100mg/dl),，几乎无,CHD,发病；,无,PCSK9,突变者（,-,）,LDL-C,水平较高（,138mg/dl,），发生,CHD,风险显著升高,2020/11/3,49,Liao JK.,Am J Cardiol,. 2005;96(suppl 1):24F-33F., 血小板活化, 血凝, 内皮祖细胞数目, 胶原的作用, 金属基质蛋白酶,AT,1,受体, 血管平滑肌细胞增殖, 内皮素, 巨噬细胞, 炎症, 免疫调节, 内皮功能, 活性氧,NO,生物活性,降低,LDL-C,，并非他汀获益的唯一途径他汀尚通过多种多效性作用影响动粥进程,他汀类,2020/11/3,50,关于最大强度最大剂量他汀,RSO,40mg,剂量在日本与中国未获批准,中国的患者,= ATO 80mg,？,必要性,安全性,依从性,成本,/,效益,2020/11/3,51,总 结,回顾,2013,新指南，具体推荐不同，核心理念一致：,核心目标：,降低,ASCVD,事件,降低,ASCVD,事件，,他汀是首选,针对已有,ASCVD,者（二级预防），,需强化他汀,依据,2013,新指南，管理,ASCVD,风险,如何干预血胆固醇？,生活方式干预是基石,ASCVD,二级预防: LDL-C小于100mg/dl,或小于1,3,0mg/dl,所有,ASCVD,二级预防人群应强化他汀治疗(目标强化）,他汀不耐受或最大剂量他汀无法达标时，加用其他调脂药,征战,ASCVD,：血脂管理的未来与展望,探索新血脂干预药物（,PCSK9,抑制剂等）,探索血脂干预新靶点（,apoB,、,non-HDL-C,）,2020/11/3,52,HOPE-3,：,中危人群的入组、排除标准,Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.,中危人群的定义：主要,心血管事件年均发生率,约为,1%,2020/11/3,53,降脂分支：主要复合终点发生率显著降低,Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print,第一主要复合终点累积发生率,第二主要复合终点累积发生率,安慰剂,瑞舒伐他汀,HR=0.76,；,95%CI 0.64-0.91,P=0.002,NNT=91,年,安慰剂,P0.001,HR=0.75,；,95%CI 0.64-0.88,NNT=73,年,瑞舒伐他汀,24%,25%,2020/11/3,54,降脂分支：卒中与心梗发生率显著降低,Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print,卒中累积发生率,安慰剂,瑞舒伐他汀,P=0.02,年,P=0.02,安慰剂,瑞舒伐他汀,年,心梗累积发生率,35%,30%,2020/11/3,55,谢,谢,2020/11/3,56,