实验一：阿司匹林（乙酰水杨酸）的合成

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2006-4-15,*,药 物 化 学 实 验,生命科学与食品工程实验教学中心,阿司匹林（乙酰水杨酸）的合成,实验一,1.通过本实验，掌握阿司匹林的性状、特点和化学性质,2.熟悉和掌握酯化反应的原理和实验操作,3.进一步巩固和熟悉重结晶的原理和实验方法,4. 了解阿司匹林中杂质的来源和鉴别,一 、实验目的,早在18世纪，人们已从柳树皮中提取了水杨酸，并注意到它可以作为止痛，退热和抗炎药，不过对肠胃刺激较大。,19世纪末，人们终于成功地合成了可以替代水杨酸的有效药物乙酰水杨酸，直到目前，阿司匹林仍然是一个广泛使用的具有解热止痛作用治疗感冒的药物。有关报道表明，人们正在发现它的某些新功能。,水杨酸可以止痛，常用于治疗风湿病和关节炎。它是一种具有双官能团的化合物，一个是酚羟基，一个是羧基，羧基和羟基都可以发生酯化，而且还可以形成分子内氢键，阻碍酰化和酯化反应的发生。,二、 实验原理,在生成乙酰水杨酸的同时，水杨酸分子之间可以发生缩合反应，生成少量的聚合物：,乙酰水杨酸能与碳酸氢钠反应生成水溶性钠盐,副产物聚合物不溶于碳酸氢钠，这种性质上可用于乙酰水杨酸的纯化,可能存在于最终产物中的杂质是水杨酸本身，这是由于乙酰化反应不完全或由于产物在分离步骤中发生分解造成的。它可以在各步纯化过程和产物的重结晶过程中被出去。,与大多数酚类化合物一样，水杨酸可与三氯化铁形成深色络合物,乙酰水杨酸因酚羟基已被酰化，不再于三氯化铁发生颜色反应，因此杂质很容易被检出。,仪器 锥形瓶、温度计、水浴器、铁架台及其附件、玻璃棒、吸滤瓶(布氏漏斗)、漏斗、滤纸、烧杯、天平及砝码、结晶皿，量筒药品 水杨酸、醋酐、浓硫酸、乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠、1%三氯化铁溶液、浓盐酸,三、 仪器试剂,实验装置图,（1）酯化,四、 实验内容,在250ml的锥形瓶中，加入水杨酸2.0g，醋酐5.0ml；,然后用滴管加入5滴浓硫酸，缓缓地旋摇锥形瓶，使水杨酸溶解。,将锥形瓶放在水浴上慢慢加热至8590，维持温度10min。,然后将锥形瓶从热源上取下，使其慢慢冷却至室温。,在冷却过程中，阿司匹林渐渐从溶液中析出。,在冷到室温，结晶形成后，加入水50ml；,并将该溶液放入冰浴中冷却。,待充分冷却后，大量固体析出，抽滤得到固体，冰水洗涤，并尽量压紧抽干，得到阿司匹林粗品。,空气中风干，称重，粗产物约1.8g,。,（2）初步精制,将阿司匹林粗品放在150ml烧杯中，加入饱和的碳酸氢钠水溶液25ml,搅拌到没有二氧化碳放出为止(无气泡放出，嘶嘶声停止)。,有不溶的固体存在，真空抽滤，除去不溶物并用少量水（5-10ml）洗涤。,另取150ml烧杯一只，放入浓盐酸4-5ml和水10ml，将得到的滤液慢慢地分多次倒入烧杯中，边倒边搅拌。,阿司匹林从溶液中析出,将烧杯放入冰浴中冷却，抽滤固体,用冷水洗涤，抽紧压干固体,转入表面皿上，干燥约1.5g。mp.133135。,取几粒结晶加入有5mL水的小烧杯中，加入1-2滴1%三氯化铁溶液，观察有无颜色反应。,将所得的阿司匹林放入25ml锥形瓶中,加入少量的热的乙酸乙酯（约3-4ml）,在水浴上缓缓地不断地加热直至固体溶解，如不溶，则热滤,滤液冷却至室温，或用冰浴冷却，阿司匹林渐渐析出,抽滤得到阿司匹林精品,称重、测熔点。mp.135136。,（3）精制,（4）鉴别试验,1. 取本品0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁一滴，即呈紫色,2. 取本品0.5g，加碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸臭气。,五、注意事项,1. 前体药物是指将有生物活性的药物分子与前体基团键合，形成在体外无活性的化合物。在体内经酶或非酶作用，重新释放出母体药物的一类药物。,2. 仪器要全部干燥，药品也要实现经干燥处理，醋酐要使用新蒸馏的，收集139140的馏分。,3 . 注意控制好温度（水温90）,4. 几次结晶都比较困难，要有耐心。在冰水冷却下，用玻棒充分磨擦器皿壁，才能结晶出来。,5. 由于产品微溶于水，所以水洗时，要用少量冷水洗涤，用水不能太多。,6. 有机化学实验中温度高反应速度快，但温度过高，副反应增多。,（7）主要试剂和产品的物理常数,名 称,分子量,m.p.或b.p.,水,醇,醚,水杨酸(s),138,158,微,易,易,醋酐(l),102.09,139.35,易,溶,乙酰水杨酸(s),180.17,135,溶、热,溶,微,六、思考及讨论,1. 向反应液中加入少量浓硫酸的目的是什么？是否可以不加？为什么？2. 本反应可能发生那些副反应？产生哪些副产物？3. 测定乙酰水杨酸的熔点时，在操作时要注意什么？4. 写出水杨酸与三氯化铁溶液的反应方程式。5. 你对本实验有什么建议或意见？,无水溶剂的处理,实验二,一 、实验目的,1 通过本实验，了解溶剂无水处理的意义及用途；,2.掌握无水乙醇的处理方法及注意事项。,平衡反应,二、 实验原理,市售无水乙醇含量为,99.5%,，能满足一般的有机化学实验要求，但对于有些反应需要绝对无水乙醇，所以需要对市售无水乙醇进行处理，以得到绝对无水乙醇。,采用金属钠可以除去乙醇中含有的微量水分,金属钠不能完全除去乙醇中含有的水分，反应式：,若要使平衡向右移动,可以加过量的金属钠，增加乙醇钠的用量，但这样做造成了乙醇的浪费。,因此，加入高沸点的酯，如邻苯二甲酸乙酯，以消除反应中生成的氢氧化钠，这样制的乙醇，只要严格防潮，含水量可低于0.01%。,试剂：邻苯二甲酸乙酯、市售无水乙醇、金属钠仪器：圆底烧瓶、回流冷凝管、干燥管、常压蒸馏 装置,三、 仪器试剂,四、 实验内容,取500ml无水乙醇加入1000ml圆底烧瓶中,安装回流冷凝管和干燥管,加入3.5g金属钠，待其反应完全后,加入14g邻苯二甲酸乙酯,回流2小时,蒸出乙醇 将先蒸出的10ml弃去 其余的收集在干净的瓶内贮存。,苏氨酸的拆分,实验三,1 通过本实验，了解光学异构体拆分在药物化学中的意义及拆分的方法；2 掌握交叉诱导结晶法拆分光学异构体的基本方法、原理、实验操作技术。,一、实验目的,在外消旋体的饱和溶液中加入其中一种纯的单一光学异构体（左旋或右旋）结晶使溶液对这种异构体呈过饱和状态，然后在一定温度下该过饱和的旋光异构体优先大量析出结晶，迅速过滤得到单一光学异构体。再往滤液中加入一定量的消旋体，则溶液中另一种异构体达到饱和，经冷却过滤后得到另一个单一光学异构体，经过如此反复操作，连续拆分便可以交又获得左旋体和右旋体。此法称为交叉诱导结晶法或播种结晶法。,二、 实验原理,在装有机械搅拌的反应瓶中投入DL一苏氨酸45g 、D 一苏氨酸5g , 80 搅拌溶解，然后降温至30 ，开始析出结晶，再在1h 内降温至20 ，迅速过滤，洗涤，烘干，得D一苏氨酸，精制后，测旋光（D23+15.0C=1-2 5 mol/l HCl） 滤液中再加入DL一苏氨酸8.5 g，重复上面的操作，得L一苏氨酸，精制后测旋光（D23-15.0C=1-2 5 mol/l HCl）。,三、 实验内容,实验四,磺胺醋酰钠的合成,一、 实验目的,(1) 通过磺胺醋酰钠的合成，了解用控制pH、温度等反应条件纯化产品的方法。(2) 掌握磺胺类药物的一般理化性质，并掌握如何利用其理化性质的特点来达到分离提纯产品的目的。(3) 掌握乙酰化反应的原理。,二、 实验原理,磺胺醋酰钠用于治疗结膜炎、沙眼及其它眼部感染。磺胺醋酰钠化学名为N-（4-氨基苯基）-磺酰基-乙酰胺钠-水合物，化学结构式为：磺胺醋酰钠为白色结晶性粉末；无臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。合成路线如下：,三、药品仪器,药品 磺胺，醋酐，氢氧化钠，浓盐酸，活性炭主要仪器 三口瓶，电动搅拌器，回流管，温度计，水浴，抽滤装置,四、 实验内容,（1）磺胺醋酰的制备在装有搅拌、温度计和回流管的100 mL三颈瓶中，加入磺胺17.2 g，22.5%氢氧化钠22 mL，开动搅拌，于水浴上加热至50左右。待磺胺溶解后，分次加入醋酐13.6 mL，77% 氢氧化钠12.5 mL（首先，滴加醋酐3.6 mL，77% 氢氧化钠2.5 mL；随后，每次间隔5 min，每次2ml，将剩余的77% 氢氧化钠和醋酐分5次交替滴加到反应瓶中）。加料期间反应温度维持在5055，pH控制在12-13。加料完毕，继续保持此温度反应30 min。然后，将反应液倾入250 mL烧杯中，加水20 mL稀释。用浓盐酸调pH至 7，于冷浴中，放置1-2h，冷却析出固体。抽滤固体，用适量冰水洗涤。洗液与滤液合并后用浓盐酸调pH至 45，滤取沉淀压干。,沉淀用3倍量（3 mL / g）10% 盐酸溶解，不时搅拌，尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解，放置30min，抽滤除不溶物。滤液加少量活性碳室温脱色，抽滤。滤液用40% 氢氧化钠调pH至 5，析出磺胺醋酰，抽滤，压干，红外灯下干燥，测熔点（mp.179184）。若熔点不合格，可用热水（1:5）精制。,（2）磺胺醋酰钠的制备,将以上所得磺胺醋酰投入50 mL烧杯中，滴加少量水润湿（5ml）。于水浴上加热至90，滴40%氢氧化钠至固体恰好溶解，溶液pH为7-8，趁热抽滤，滤液转至小烧杯放冷析出结晶，抽滤，干燥，得磺胺醋酰钠。,（1）在反应过程中交替加料很重要，以使反应液始终保持一定的pH值（pH 1213）。（2）按实验步骤严格控制每步反应的pH值，以利于除去杂质。（3）将磺胺醋酰制成钠盐时，应严格控制20% NaOH溶液的用量，按计算量滴加。由计算可知需2.3 g NaOH，即滴加20% NaOH 11.5 mL便可。因磺胺醋酰钠水溶性大，由磺胺醋酰制备其钠盐时若20% NaOH的量多于计算量，则损失很大。必要时可加少量丙酮，以使磺胺醋酰钠析出。,五、注意事项,六、 思考题,（1）. 磺胺类药物有哪些理化性质？在本实验中，是如何利用这些性质进行产品纯化的？（2）. 酰化液处理的过程中，pH 7时析出的固体是什么？pH 5时析出的固体是什么？10% 盐酸中的不溶物是什么？（3）. 反应过程中，调节pH在1213是非常重要的。若碱性过强，其结果是什么？若碱性过弱，其结果是什么？为什么？,实验五,盐酸普鲁卡因的制备,一、 实验目的,1.通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成，学习酯化、还原等单元反应；2.掌握利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化操作；3.掌握水溶性大的盐类用盐析法进行分离及精制的方法。,二、 实验原理,三、药品仪器,试剂：对硝基苯甲酸工业用（含量96%，水分2%）、一二乙胺基乙醇（CP级）、二甲苯（CP级）、铁粉（工业级，80目）、食盐、浓盐酸、氢氧化钠（20）、饱和硫化钠溶液仪器：电动搅拌器、恒温油浴锅、分水器、减压蒸馏装置、三颈瓶、布氏漏斗、抽滤瓶、烧杯,四、 实验内容,（一）对硝基苯甲酸一二乙胺基乙醇（俗称硝基卡因）的制备,在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500ml 三颈瓶中（附注1 )投入对硝基苯甲酸（20.0g）、一二乙胺基乙醇(14.7g,d=0.87)、二甲苯(150ml)及止爆剂，油浴加热至回流（注意控制温度，油浴温度约为180 ，内温约为145），共沸带水6h （附注2）。撤去油浴，稍冷，倒入250ml 锥形瓶中，放置冷却，析出固体（附注3）。将上清液用倾泻法转移至减压蒸馏烧瓶中，水泵减压蒸除二甲苯，残留物以3盐酸140mL 溶解，并与锥形瓶中的固体合并，用布氏漏斗过滤，除去未反应的对硝基苯甲酸（附注4 ) ，滤液（含硝基卡因）供下步还原反应使用。,实验装置,2.对氨基苯甲酸一一二乙胺基乙醇酯的制备,将上步得到的滤液转移至装有搅拌器、温度计的500ml三颈瓶中，搅拌下用,20氢氧化钠调pH 至4.0 一4.2，充分搅拌下，于25 分次加入经活化的铁粉（附注1）。反应温度自动上升（附注2），注意控制温度不要使其超过70 （必要时可冷却），待铁粉加毕，于40-45 保温反应2h。抽滤，滤渣以少量的水洗两次，滤液以稀盐酸酸化至pH5。滴加饱和硫化钠溶液至pH8.0-8.5，沉淀反应液中的铁盐，抽滤，滤渣以少量的水洗涤两次，滤液用稀盐酸酸化至pH6 （附注3）。加少量活性炭，于50-60 保温10min 后抽滤，滤渣以少量水洗一次，将滤液冷却至10 以下，用20氢氧化钠碱化至普鲁卡因全部析出为止( pH为9.5-10.5 )。过滤，抽干，得普鲁卡因，供下一步成盐用。,3.盐酸普鲁卡因的制备,(l)成盐,将一上步所得普鲁卡因置于小烧杯中（附注1 ),慢慢滴加浓盐酸至Ph5.5 （附注2),加热至60 ，加精制食盐至饱和。升温至60,加入适量保险粉（附注3),再加热至65-70，趁热过滤，滤液冷却结晶，待冷至10 以下，过滤，即得普鲁卡因粗品。,(2）精制,将上步粗品置洁净的小烧杯中，滴加蒸馏水至维持在70 时恰好溶解，加入适量的保险粉，于70 保温反应10min ，趁热过滤，滤液自然冷却。当有结晶析出时，外用冰浴冷却，使结晶完全。过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤两次，在红外灯下千燥得盐酸普鲁卡因成品，产量8-10g, mp,153 一157 ，总收率为24.5 -30.7 % （以对硝基苯甲酸计）。,五、注意事项,1.减压蒸馏时也可不经放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸馏至后期，固体增多，毛细管堵塞，操作不方便。回收的二甲苯可以套用。 (4）对硝基苯甲酸应除尽，否则影响产品质量，回收的对硝基苯甲酸经处理后可以套用。,2.铁粉活化的目的是除去其表面的铁锈，其方法为：取铁粉47g ，加水100 ml，浓盐酸0.7ml加热至微沸，用水倾泻法洗至近中性，置水中保存待用。,3.还原反应系放热反应，铁粉应分次加入，以免反应过于激烈，加入铁粉后温度自然上升。铁粉加毕后，待其温度降至45 进行保温反应。在反应过程中铁粉参加反应后，生成绿色沉淀Fe（OH）2，接着变成棕色Fe(OH)3 ，然后转变为棕黑色的Fe3O4。因此在反应过程中经历绿色-棕色-棕黑色的颜色变化。若反应过程中，不转变为棕黑色，可能系反应尚未完全。可补加适量铁粉，继续反应一段时间。,4.,因除铁时，溶液中有过量的硫化钠存在,加酸后可使其形成胶体硫，加活性炭后过滤，便可使其除去。,5.,盐酸普鲁卡因水溶性很大，所用仪器必须干燥，用水量应严格控制，否则影响收率。,6.,严格控制,pH5.5,以免芳胺基成盐。,7.,保险粉为强还原剂，可防止芳胺基氧化，同时可除去有色杂质，以保证产品色泽洁白，若用量过多，则成品含硫量不合格。,