时辰药理学与临床合理用药课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,-,*,-,蚌埠市第一人民医院,主讲人：葛少波,时辰药理学与临床合理用药,9/21/2024 12:47 AM,2,2024/9/21,基本内容,一、概 述,二、时辰药理学对药动学的影响,三、时辰药理学对药效学的影响,四、时辰药理学的临床合理应用,3,2024/9/21,一、,概述,时辰药理学（,CPh,，,时间药理学）：,是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学。,生物节律（,biological rhythm,）：,机体的功能状态随时间推移所呈现的规律性变化，包括,超昼夜节律、,昼夜节律、,周节律、年节律等形式,。,4,2024/9/21,有形制剂(如片剂、颗粒剂等)崩解，溶解成溶液的过程,药剂学相,成为溶液状态的药物吸收人血，分布到作用部位的过程,药动学相,到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程,药效学相,药理作用出现后，与其他各因素相互影响，产生临床效果的过程,药物治疗学相,口服药物药物临床效果：,5,2024/9/21,药物,CPh,疾病发生、发展及转归,人体生理机能,药动学,药效学,不良反应,生物节律,人体的生物节律对人的一生都起着调节影响作用，表现出独特、严谨和有规律的运转变化。,对人的,生理功能、疾病的发生与转归、药物的治疗效应,都有十分密切的关系。现代生物学和药理学研究表明，人体的激素分泌、酶的活性都呈节律性变化，机体对药物的生物利用度、血浓度、代谢和排泄等也具有昼夜节律性的变化。,6,2024/9/21,1.,根据时辰药理学选择最佳给药时间以充分调动人体积极的抗病因素，使药物治疗适应机体节律（,发挥最佳疗效、避免或减少不良反应、诱导紊乱的人体节律恢复正常,）,时辰药理学对临床医药的指导意义：,2.,为评价药物制剂的时间生物利用度提供依据,3,.,为阐明药物疗效和毒性反应随时间变化的机制提供依据,其主要研究内容,:,时辰药动学,（,chronopharmacokinetics,）,机体的,生物节律,对,药物体内过程,的影响,时辰药效学,（,chronopharmacodynamics,）,机体的生物节律对,药物作用,的影响,药物理化性质、生物膜面积与结构,胃酸分泌、胃液,pH,值,胃肠道血流量,胃肠蠕动、胃排空,节律性,机体节律性对药物吸收的影响,二、时辰药动学,口服给药途径,影响药物吸收因素,细胞膜两侧浓度差,药物脂溶性,药物解离度,胃酸上午,10,开始分泌,晚上,10,点高峰,饭后增加,多数脂溶性药物一般,清晨,吸收比,傍晚,为佳,早上,Tmax,晚上,Tmax,早上,Cmax,晚上,Cmax,水溶性药物受胃肠,pH,影响较大，不遵守以上规律,Tmax,早,Cmax,早,Tmax,晚,Cmax,晚,不同时间点或时间段给药,，药物,Tmax,、,Cmax,和,AUC,不同，产生的,药效亦就不同,。,保持疗效，晚上酌情加量。,7,其它给药途径,亦存在药物吸收的时辰差异,如：哌替啶,6:00,10:00,吸收差,18:30,23:00,吸收好（倍）,吗 啡,15:00,吸收最差，效果最弱,21:00,吸收最好，效果最好,机体节律性对药物吸收的影响,8,机体昼夜节律对药物分布的影响,峰值,-16:00,峰值,-8:00,谷值,-4:00,谷值,-,4:00,血浆蛋白,含量及其生物活性,具有,昼夜节律,血浆游离药物浓度,血浆蛋白含量,及生物活性,血浆蛋白结合率,上午高,夜间低,下午高,夜间低,？,？,健康成人 老年人,9,机体昼夜节律对药物分布的影响,结合率,80%,，表观分布容积小的药物，血浆蛋白结合率的昼夜节律变化将明显影响其治疗效果,一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低，,游离浓度,-,白天低，夜间高,10,机体节律对药物代谢的影响,肝,药酶活性,肝血流量,药物在肝代谢,昼夜节律,人肝血流量,8:00,时最高,14,:00,最低,主要经肝血流量,消除,的,水溶性药物,-,血浆清除率,早晨较高,大鼠肝脏,环己巴比妥氧化酶,活性,14:00,最低,-,给药,诱导,大鼠,睡眠时间最长,22:00,最高,-,诱导大鼠睡眠时间,最短,人体代谢,磺胺类,肝药酶活性,16:00,高,；,4:00,、,14:00,、,20:00,很低,人体代谢,aspirin,肝药酶活性,6:00,低，,18,22:00,高,11,机体节律性对药物排泄的影响,昼夜节律,肾血流量,肾小球滤过率,尿液,pH,值,肾排泄率,昼夜节律,肾功能,肾功能昼夜节律,-,影响,亲水性药物,肾,排泄,生物活动期,-,亲水性药物的,肾排泄较快,反映,尿液,pH,值,节律性,对,药物排泄,的影响,夜间或早晨尿液,pH,值低,-,碱性药物,（,如苯丙胺）,尿,排泄率高,白天尿,pH,值高,-,碱性药物（如苯丙胺）尿,排泄率低,12,机体节律性对反复给药时药物浓度的影响,在设计血药浓度,有昼夜变化节律,的药物给药方案时，应该考虑到,给药时间差异,，以提高有效性和安全性。,一次,性用药，机体节律影响,Tmax,和,Cmax,，,连续多次,用药影响,Css,（稳态血浓度）,Tmax,Cmax,13,激素类,抗哮喘药物,治疗胃肠病药,非甾体抗炎药,免疫抑制剂,鸦片制剂,治疗精神病的药物,近年来时辰药动学研究中涉及的药物,化疗药,抗生素,抗癌药,心血管系统的药物,强心苷类,抗心绞痛药,高血压药,受体阻断药,钙通道拮抗剂,有机硝酸盐,ACEI,14,三、时辰药效学,机体的生物节律,药物吸收、分布、代谢及排泄,的时辰差异,剂型,/,剂量,/,给药途径,/,批号,相同,同一药物给药时间不同,时辰药效学,药效,明显不同,时辰药动学,15,例：,夜间和白天服用,同剂量,的洋地黄类药物，机体对药物的敏感性：夜间白天的,40,倍,14:00,给予普萘洛尔：脉搏和,BP,下降,最明显,；,2:00,给予普萘洛尔：脉搏和,BP,下降,微弱,青霉素皮试,阳性反应率在700,1100,最低,，,2300,-,-,最高,降脂药,HMG-COA,还原酶抑制剂晚上应用,效果好,16,哮喘,-,夜间发作黎明前加重，,晚上服用,氨茶碱或,-,受体激动药更有利,抗胃溃疡药,H,2,受体阻断药,-,晚上服用,原发性高血压患者,-,早上服用,抗高血压药,继发性高血压患者,-,晚上服用抗高血压药,NSAIDs,治疗风湿性疾病,-,晚上用药最合适,17,药物毒性的昼夜节律,药物急性毒性的昼夜节律,尼可刹米皮下注射小鼠,LD,50,14:00,给药死亡率,67 %,，,2:00,给药死亡率,33%,小鼠注射氨茶碱,LD,50,12:00,用药死亡率,63%,，,16:00,给药死亡率,75%,，,24:004:00,给药死亡率仅,10%;,药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律,庆大霉素,200 mg / kg,大剂量给药后，测定,30,天内动,物,体重下降率,，白昼给药动物体重下降率夜间,18,四、时辰药理学的临床应用,糖皮质激素,( GCs),类药,GCs,分泌具有明显的昼夜节律,峰值 早晨,7 :00,8 :00,谷值 午夜,0 :00,长期就,GC,激素治疗，每日晨和隔晨给药，对垂体促肾上腺皮质的抑制程度最轻,19,心血管系统类药物,正常人血压,明显的昼夜节律性,为,双峰一谷型,即清晨起床后,迅速上升,8,10-,高峰或（,9-11,点）,16,18-,高峰，从,18,点起呈缓慢下降趋势,次日凌晨,2,3,时,最低,（,1,）降血压药,原发性高血压患者,特别是老年患者,这种“,日高夜低,”更为显著,有,明显的低谷与高峰,。,20,如,:,尼群地平片,1,片,tid,改为,2,片,清晨觉醒后顿服。,卡托普利,(,开搏通,),清晨一次顿服,2,片效果好。,大多数,原发性高血压,患者,采用,清晨一次顿服,可,有效控制,血压的,高峰,。,如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午,14,:,00,时再加服,1,片。,降血压药应用方案,21,心力衰竭患者对洋地黄、地高辛,和西地兰等药物的敏感性以凌晨4,:,00最高,比其他,时间给药的,疗效约高40倍。,暴风雪气候和环境气压低时,人体对,强心苷的敏感 性显著增强。,应用方案,早晨或遇有暴风雪时注射强心苷应减少剂量,否则易出现毒性反应,（,2,）强心苷类,22,（,3,）抗心绞痛药,心绞痛发作高峰为上午,6,12,时,应用方案,:,上午或早上应用,心肌缺血有两个高峰,主峰：上午,6,12,时,-,最为明显,次峰：下午,18,24,时,23,（,4,）他汀类调血脂药,肝内胆固醇合成具有昼夜节律性,-,胆固醇主要在夜间合成,应用方案,：晚上给药,24,肾排泄率具有明显昼夜节律性，,在白天，人体肾功能相对较好，,尿,pH,值高。,应用方案,晨起空腹服用疗效好,如：氢氯塞嗪早晨,7 :00,服用疗效好,不良反应小,呋塞米上午,10 :00,服用,利尿作用最强,利尿药,25,哮喘,-,夜间发作黎明前加重,哮喘在睡眠时的发作率是白天的,100,倍。,凌晨,0 :00,5 :00,是支气管哮喘发作高峰。,平喘药,应用方案,多数平喘药以日低夜高的给药方案最佳。,如：,2,受体激动药,-,特布他林,晨,8:00,为,5 mg ,晚,20:00,为,10 mg,沙酊胺醇缓释片,-,睡前服用,16 mg ,能获好疗效。,晨服氨茶碱疗效最佳,且毒性最低,26,解热镇痛及抗炎药,环加氧酶在晚间活性较强。,吲哚美辛虽然在,7 :00,口服可得到最高血药浓度,但晨服比晚服的不良反应大,2,5,倍,应用方案,：,风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛晚间宜酌情增量,早晨剂量宜小。,27,糖尿病,患者,的空腹血糖和尿糖,-,-,昼夜节律性,早晨有一峰值(即,“拂晓现象,),胰岛素的降血糖作用,-,昼夜节律,凌晨,4,:,00,靶组织对胰岛素最敏感,糖尿病患者的致糖因子,-,具有昼夜节律,早晨有一峰值,其升糖作用,远远大于,胰岛素降糖作用,应用方案,：,早晨,(,7:00,),用药,+,增加剂量,降血糖药,（一）胰岛素,28,（二）口服降糖药,-,磺酰脲类,应用方案,：为了降低午餐前高血糖：,早晨,(7:00),用药,+,增加剂量,糖尿病,患者-,-“,拂晓现象,”,T2DM,患者,-,午餐前,(11,时,),高血糖,29,肿瘤细胞：上午,10,时繁殖最旺盛,22,23,是第,2,个生长小高峰,正常细胞：下午,16,时生长最快,应用方案,：,正常细胞不作快速分裂时化疗,最佳化疗时间，上午或晚上,-,疗效最好,不良反应最小,抗癌药物,30,肿瘤细胞对不同化疗药物具有特定的时间敏感性,如阿霉素,18,时,-,毒性最小,10, 22,时给药最佳,甲氨蝶呤,6,时,-,毒性最大,24,时,-,毒性最小,(,疗效最小,),卡铂,凌晨,2,时给药动物死亡率最低,平均存活期最长,对骨髓毒性较低,而下午,14,时给药死亡率最高,31,阿糖胞苷类,阿糖胞苷的,毒性,23,:00,2,:00,时毒性,最大,11,:00,14,:00,时,最小,应用方案：,一般采用每天,1,次或每周,1,或,2,次给药方法,给药时间：,11,:00,14,:00,时,32,氨基糖苷类药物的毒性是白天低,夜间高,应用方案,：白天剂量增加,夜间剂量减少,既能提高抗菌效果,又能降低毒性反应,青霉素皮试阳性反应率,7 :00,11 :00,最低,23 :00 -,最高,夜间皮试发生过敏性休克可能性大,应用方案,：白天皮试,抗菌药,33,一般口服抗菌药应在,饭前空腹服用,使药物通过胃时不致过分稀释,达峰时间快,疗效佳,半合成青霉素,10 :00,服用血液浓度比,22 :00,服用高,2,倍,应用方案,：,10 :00,服用,抗菌作用最强,抗结核药,属于浓度依赖型杀菌药,早餐前,1,次服用的“冲击疗法”,34,抗酸药,-,如氢氧化镁、胃舒平等,应用方案,：餐后,1,3 h(,延缓胃排空,),和临睡前服用,H,2,受体拮抗药,-,如西咪替丁、雷尼替丁,应用方案,：早晚各,1,次或临睡前,1,次服用。,质子泵抑制药,-,奥美拉唑、兰索拉唑等,应用方案,：,早晨空腹服用如需第,2,次用药，在,20,时加服一次,胃黏膜保护药硫糖铝、胶体果胶铋等,应用方案,：,需半空腹,(,两餐之间,),服用,4.9,其 它,人体胃酸分泌中午开始上升，,20,时左右急剧上,升，,22,时达高峰,（一）作用于消化系统药,35,皮肤对组胺或灰尘等过敏原的反应，,19-23,时为高峰,应用方案,一般抗组胺药如苯海拉明、特非那定等，以临睡前服用疗效最佳,不良反应少,赛庚啶,-,晨,7:00,给予,疗效可以维持,15,17 h ;,19:00,给药,疗效只能维持,6,8 h,。,（二）抗组胺药,36,阿司匹林早晨服用,F,较晚服,F,阿司匹林早晨服用较晚间服用更有助于预防心脑血管事件发生,新近研究发现：,早晨服用前列环素,(PGI,2,),效果较好,夜间服较差。,（三）抗血小板聚积药,37,铁盐对胃肠道有刺激，且必须在胃酸作用下才易吸收,故宜在饭后,30,60 min,胃酸分泌最活跃的 时候服用。,研究证明，铁盐在下午,19,:,00,时口服比上午,7,:,00,口服吸收率可增加,1,倍,应用方案,:,晚饭后半小时一次口服,0. 3 g,为宜。,（四）铁剂,38,试验证明，,14,:,00,滴眼药,眼睛的吸收量大，治疗,效果最好，进入血液循环的量最小，全身不良反应也相对减小。,应用方案,：在控制眼压稳定时，可采用每日滴眼,1,次治疗法代替以往每日滴眼,2,次,（五）滴眼药的给药时间,39,时辰药理学与最佳给药时间,早晨或上午,糖皮质激素,抗高血压药,抗心绞痛,抗抑郁药,利尿药,抗肿瘤药,降糖药,晚上,平喘药,他汀类降脂药,麻醉性镇痛药（吗啡）,免疫增强剂（副作用少）,铁剂,轻泻剂（,8-10h,见效）,催眠药,抗组胺药（赛庚啶例外）,空腹或饭前,降糖药,消化系统药物,抗菌药,饭后,刺激性药物,如非甾体类抗炎药,餐后服用可使生物利用度增加的药物（,VitB12,、苯妥英钠、氢氯噻嗪、螺内酯等）,40,41,2024/9/21,总 结,生物周期性如同神经、循环、内分泌系统一样，对机体有着客观的、广泛的影响。,生物周期性在药理学方面、对药物疗效的评定，机制的阐明，特别是合理应用方面,(,提高疗效却降低毒性,),有重大意义。,应将用药的时间分配与用药的剂量看成是同样重要的因素。,感谢各位老师批评指导！,42,