作用于钾通道药物

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,作用于钾通道药物,钾通道,发挥着重要的功能，,如 维持细胞的膜电位 、,心肌细胞AP时程的长短、胰岛素、生长激素的分泌、神经递质的释放、血管扩张、调节骨骼肌的兴奋性、参与毛发生长、肾小管上皮细胞钾离子再循环,钾通道药物的分类,根据药物的化学结构及药理特性分,钾通道开放剂,钾通道阻滞剂,：,钾通道开放剂分类,1 苯并吡喃类，克罗卡林、来马卡林等。,2 胍 / 硫脲类衍生物，吡那地尔等。,3 吡啶衍生物，尼可地尔等。,4 嘧啶类 ，米诺地尔。,5 苯并噻二嗪类，二氮嗪。,6 硫甲酰胺类，阿利卡林(Aprikalim)。,7 1，4-双氢吡啶类，（+）niguldipine,。,8 脂肪酸类，埃他卡林。,9 烟酰胺类。,钾通道开放药的药理作用,：,1）使窦房结、心房、心室及浦肯野纤维的动作电位时程呈剂量依赖性地缩短，使平台期钙内流减少而表现出负性肌力作用，明显降低心肌自律性，对缺血心肌有保护作用等。,1. 心肌：,2）预适应及心肌保护作用，,在实验中，短时、多次缺血，随之可耐受更严重的缺血。在冠脉成型术中反复的球囊充气阻断冠脉血流造成短时间缺血，以后就可明显增加心肌对缺血的耐受性。,在复灌中KOC 可保护心肌，激活IK,ATP,，致钾外流,减少Ca 内流，减少ATP 消耗，减慢缺血性损伤,降低梗死面积，防止心脏顿抑(Stunning)，为药理性预适应。,NO供体药尼可地尔对心肌的保护发挥双重作用。可诱导心IPC保护,。,参与介导缺血预适应的钾通道为sarc K,ATP,（细胞膜上）和,mitoK,ATP,（线粒体膜上,mitochondrial K,ATP,channel), 后者,与缺血,预适应关系最为密切。,在心肌保护中可能,发挥着更重要的作用。,PCOs缺血预适应的保护作用也见于脑、,肝、肾及骨骼肌等,mitoK,ATP,mitoKATP通道与心肌保护,二氮嗪对局部 缺血再灌注心肌有保护作用，开放,mito,K,ATP,的效能较其开放,s,arc,K,ATP,通道的效能强2000倍，用量明显小于开放,sarc,K,ATP,的量,为,mito,K,ATP,通道的特异性激活剂。且该保护作用能被,mito,K,ATP,的特异性阻断剂5-H D(5-羟基葵酸)所抑制。,1心肌：,开放剂可缩短索他洛尔、胺碘酮等过度延长APD的作用, 用于治疗LQTs，并能增加静息电位，此作用有利于部分去极化心肌趋向稳定，因而可减少心律失常的发生。,开放药缩短APD、ERP的作用又有致心律失常的倾向和危险，特别在低血钾的情况下更易发生。,二、血管平滑肌钾通道,在动脉至少有四种类型的钾通道，,它们是,I,k,、I,k1,、I,k ATP、,I,KCa,调节这些通道开关的主要因素：,有膜电位、各种离子、药物；,其中膜电位在血管张力的调节中起,主要作用，膜电位的变化直接影响,血管直径的变化,在血管，K,ATP,对药物更为敏感，它是某些扩血管物质（CGRP、 PG1,2,、VIP 、NO）及抗高血压药物作用的靶点,它们通过激活钾通道，促钾外流，使细胞膜超极化而发挥扩管降压作用。,相反，一些内源性缩血管物质如去甲肾上腺素、内皮素、血管紧张素等则通过抑制K,ATP,通道，使细胞膜去极化而致血管收缩。,Ik,ATP,KCa通道,特性,通道类型,BK ,maxi K（ 高） IK （中） SK（ 低电导）,-,激活通道的,110,M 500900,M 50900,M,Ca,2+,I,浓度,电压依赖性,有 无 无,单通道电导,a,00250 PS 2080pS 420pS,阻滞剂,卡利蝎毒素（nM）,b,-KTx,c,(,nM） apamin （nM）,b,iberiotoxin（nM） clotrimazole （nM） scyllatoxin （nM）,TEA (90%）, 代谢物无抗心律失常活性，,t,1/2,为6 小时 (212小时)，对肝、肾功能不良者应调整剂量。,大鼠静脉注射的LD,50,为94.2 mg/kg）。,用途,主要用于治疗房颤及房扑，有效率约48%。其,抗房颤及房扑的作用优于普鲁卡因胺及索他洛尔。,宜用于下列情况：,房性心律失常的时间 90天；,心室率至少要60次/分以上；, QTc 不大于440ms;, K,+,浓度在4mEq/ L以上；,无发生Tdp的病史；,有适宜的抗凝治疗等,。,不良反应,致心律失常，包括持续性（1.7%）、非持续性（2.6%）多形性室性心动过速及尖端扭转型室性心动过速（45%）。用药前如能正确选择病例，则不良反应的发生率是很低的。,应用注意,在使用依布替利时，不要同时使用其它III类,抗心律失常药. 延长Q-T间期的药如 I 类药、噻嗪类药、三环抗抑郁药、大环内酯类抗生素如红霉素、某些抗组胺药如特非那丁等。,用法,静脉注射，1 mg 用50ml 5% 右旋糖苷或0.9%生理盐水稀释（在10 min 时间内注毕）。若在给药,10 min 后不能终止心律失常，则可再给1mg。,此外，在给药时应密切监护病人，给药完毕后至少再监护 4 小时。为谨慎起见，特别当病人的血清镁低于正常水平时, 可在给依布替利前先静脉注射硫酸镁24克. 该药国内已上市。,口服降血糖药,甲苯磺丁脲、,格列本脲、,格列齐特。,阻ATP钾通道,发挥降血糖作用,临床治疗药物,如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特及5羟葵酸（5-hydroxydecanoate），它们通过阻滞细胞上的K,ATP,，使细胞膜去极化，导致钙通道开放，Ca,2,内流增加，促进胰岛素释放而发挥降血糖作用,磺酰脲类,瑞格列奈,+,-,Ca,2+,Ca,2+,K,+,K,+,膜电位,胰岛素,米诺地尔,+,去极化,促释放,谢谢大家！,