抗癫痫治疗的药物选择2013

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,抗癫痫治疗的药物选择,1,一. 癫痫的发生机制,癫痫的发生机制 临床关系,遗传因素和/或脑损伤 病因治疗,神经递质异常 离子通道异常 抗癫痫治疗,（EAA,，GABA） （Na、Ca、Cl、K等）,细胞膜内外的离子分布异常,神经元膜电位异常,神经元异常放电 脑电图异常,脑功能异常,癫痫发作 临床表现,2,二. 抗癫痫药物治疗（AEDs）的目的,1.控制癫痫发作；,2.改善生活质量。,3,三. 正确选择抗癫痫药物的原则,掌握开始治疗的时间；,按发作类型和癫痫综合征选药；,尽量单药治疗；,合理联合用药；,药物剂量个体化；,长期规律服药。,4,四. 正确选择抗癫痫药物的前提,1.对癫痫患者作出确切规范化的诊断；,2.对抗癫痫药物的全面认识；,3.个体情况和经济条件。,5,五. 癫痫治疗策略,明确癫痫,第一次发作,第二次发作,观察,有发作,治疗（单药、中量）,消除诱因,仍有发作,发作控制3年以上,浓度不够,增加剂量,外科治疗,血药浓度监测,合并用药,仍有发作,浓度已够,换药,逐渐停药,6,六. 首次癫痫发作是否进行抗癫痫治疗,首发癫痫患者再发的危险性为42%，第二次发作后再发的危险性为74%。故首次发作后一般认为可暂不进行抗癫痫药物治疗。,7,七. 关于癫痫药物治疗的时机,ILAE对癫痫的新定义提出至少一次发作就可诊断为癫痫的新观点，目前主张：只要脑部持续存在癫痫发作的易感性，一次癫痫发作后就应开始药物治疗。,8,八. 首次发作可考虑开始AED治疗,1、首次发作为SE或频繁发作者；,2、有明确而不能根除病因的症状性癫痫；,3、特殊的癫痫综合征，如WS、LGS等；,4、有明确的与癫痫发作相关的NS异常；,5、脑电图有明显的癫痫样波形；,6、有明确的癫痫家族史；,7、患者及其监护人要求治疗。,9,九. 癫痫治疗的个体化原则,癫痫治疗是一个复杂的过程，不同患者往往有不同的情况，需要不同的方法去处理。临床医生应根据具体情况，作出个体化选择。,10,十. 单药治疗和多药联合治疗,原则上从单药治疗开始，只有选择两种抗癫痫药物进行单药治疗仍然效果不满意时才考虑多药联合治疗。约有70%80%的新诊断癫痫患者通过合理的单药治疗可以有效控制发作。,11,十一. AEDs选择的两分法原则,全身性发作和特发性癫痫首选丙戊酸（VPA），部分性发作和症状性癫痫首选卡马西平（CBZ），在暂时无法确定的情况下，可首选VPA或抗癫痫新药治疗。,12,十二. 特发性癫痫和症状性癫痫的鉴别要点,鉴别点,特发性癫痫,症状性癫痫,病因,基因异常,可证实的脑损伤,年龄相关性,明显,不明显,发作频度,较少,较多,发作表现,多为全身性、对称性发作,多为部分、不对称性发作,NS阳性体征,无,有,智力障碍,无,有,自愈倾向,有,无,影像学,无异常,可发现异常,EEG背景,正常,多为异常,癫痫样波,普遍性、双侧对称,局灶性、双侧不对称,抗癫痫治疗,效果佳,部分难治,首选药物,丙戊酸,卡马西平,13,十三. 理想AEDs的条件,1、多重作用机制，广谱；,2、不良反应少，没有严重不良反应；,3、不加重发作；,4、无致畸作用；,5、线性药代动力学，不（少）与血浆蛋白结合；,6、口服吸收快，半衰期长；,7、非肝代谢酶诱导剂；,8、联合用药时，对其他AEDs影响小；,9、有助于改善生活质量；,10、剂型多种，便于服用。,14,十四. 常用一线抗癫痫药一览表,英文名称,商品名,简 写,中文名称,上市时间,作用机制,适应症,Phenobarbital,Luminal,PB,鲁米那,苯巴比妥,1912,GABA Na,NMDA,SE,广谱,Phenytoin,Dilantin,PHT,苯妥英钠,大仑丁,1938,GABA Na,Ca,广谱,Diazepam,Valium,DZP,地西泮,安定,1968,GABA,SE,Carbamazepine,Tegretol,CBZ,卡马西平,得理多,1974,Na,CPS,Clonazepam,Clonopin,CZP,氯硝西泮,1975,GABA,SE WS,Valproate,Depakene,VPA,丙戊酸,德巴金,1978,GABA Na,NMDA,SE,广谱,15,十五. 常用一线AEDs的适应症和优缺点,（一）苯巴比妥（PB，鲁米那）,1.广谱抗癫痫药，相对无选择性；,2.剂型多样，可口服、肌注、静注等；,3.过敏反应罕见；,4.治疗高热惊厥的首选药物；,5.治疗癫痫持续状态（SE）的常用药物；,6.WHO推荐的在不发达地区普及治疗的药物；,7.价格低廉，容易购买。,16,苯巴比妥的主要缺点,1.催眠作用比较明显，影响生活质量；,2.常见兴奋、情绪、行为和认知功能障碍；,3.有成瘾性和耐药性，戒断综合征；,4.大剂量PB可加重失神发作；,5.强力肝酶诱导剂，加速自身和联合用药代谢；,6.有致畸性。,17,同其它抗癫痫药物比较，苯巴比妥的毒副作用较多，尤其对儿童行为和认知功能影响高达50，是强力肝酶诱导剂，故不宜和其它抗癫痫药物合用，在发达国家已被列为二线抗癫痫药物。,18,（二）苯妥英（PHT，大仑丁）,1.广谱抗癫痫药，相对无选择性；,2.剂型多样，注射液用于癫痫持续状态（SE）；,3.镇静作用微弱；,4.价格低廉，容易购买。,19,苯妥英的主要缺点,1.非线性药代动力学；,2.眩晕、眼颤、共济失调等与剂量有关的副作用明显；,3.皮肤和结缔组织副作用常见；,4.强力肝酶诱导剂；,5.可加重失神发作和肌阵挛发作；,6.可引起抗癫痫药物性脑病，是AEDs中最高的；,7.有致畸性；,8.片剂容易潮解失效。,20,鉴于苯妥英钠的非线性药代动力学特性，为强力肝酶诱导剂，毒副作用常见，一般不宜和其它AEDs合用，并且不作为首选药物使用。,21,（三）卡马西平（CBZ，得理多）,1.是部分性发作和症状性癫痫的首选药物；,2.除皮肤过敏反应外，其它副作用较少而不严重；,3.尤其适用于孕龄妇女、肥胖者和肝病患者；,4.可治疗神经痛、面肌痉挛、耳鸣和双相情感障碍等；,5.价格低廉，容易购买。,22,卡马西平的主要缺点,1.抗癫痫谱较窄，对特发性癫痫和全身性发,作效果较差；,2.过敏性皮疹的发生率310，是中国,SFDA公布的最不安全的五种药物之一；,3.强力肝酶诱导剂；,4.对失神发作、肌阵挛发作和失张力发作无,效且会加重发作；,5.可引起AEDs脑病；,6.只有口服片剂型。,23,（四）丙戊酸（VPA，德巴金）,1.广谱抗癫痫药，相对无选择性；,2.特发性癫痫和全身性发作的首选药物；,3.过敏反应、嗜睡和心血管副作用罕见；,4.很少加重癫痫发作；,5.非肝酶诱导剂，为肝酶抑制剂；,6.对癫痫性脑病和肌阵挛癫痫有效；,7.剂型多样：片剂、肠溶片、口服液、缓释片、注射剂等；,8.静滴治疗SE，呼吸抑制、心律失常和血压下降罕见；,9.价格低廉，容易购买。,24,丙戊酸的主要缺点,1.肥胖、脱发、震颤等副作用较常见；,2.肝毒性较常见的是无症状性转氨酶增高；,3.肝病患者和肝病家族史者慎用；,4.可引起月经紊乱、闭经、多囊卵巢和不孕症；,5.致畸作用；,6.抗癫痫药物性脑病；,7.肝酶诱导剂，使联合用药的血药浓度，毒性；,8.丙戊酸钠容易潮解失效。,25,丙戊酸镁相比丙戊酸钠的优缺点,优点：,1.镁盐疗效优于钠盐20；,2.生物利用度是钠盐的121；,3.不潮解，质量稳定；,4.胃肠道副作用较小；,5.Mg,2+,是人体微量元素，有抗惊厥作用。,缺点：,价格稍贵，基层医院买不到。,26,（五）苯二氮卓类（BZ，安定类）,1.广谱抗癫痫药；,2.非肝酶诱导剂；,3.是治疗癫痫持续状态的首选药物；,4.作为添加剂治疗失神发作、失张力发作和肌阵,挛发作；,5.作为添加剂治疗WS、LGS等癫痫性脑病；,6.严重不良反应罕见；,7.价格低廉，容易购买。,27,安定类药物的主要缺点,1.有明显的镇静和精神运动阻滞作用；,2.可引起共济失调、记忆损害等副作用；,3.静脉注射可引起呼吸抑制和心血管功能抑制；,4.肌肉注射作用慢且不可靠，并可引起局部性坏死；,5.容易引起耐药性、依赖性和戒断反应，一般使用时,间不宜超过六个月；,6.除癫痫持续状态急救处理之外，一般只能作为添加,剂治疗；,7.易受其它联合用药的影响；,8.可加重LGS的强直性发作。,28,十六. 按发作类型选择一线AEDs推荐表,发作类型,可选用的药物,部分性发作和继发全身性发作,卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸,全身强直-阵挛发作,丙戊酸、卡马西平、苯妥英钠,强直性发作,卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸,阵挛性发作,丙戊酸、卡马西平,典型失神、肌阵挛发作,丙戊酸、乙琥胺、氯硝西泮,非典型失神发作,丙戊酸、氯硝西泮、乙琥胺,29,十七. 常用新抗癫痫药物一览表,英文名称,商品名,简 写,中文名称,上市时间,作用机制,适应症,Felbamate,Felbatol,FBM,非氨酯,1993,GABA,NMDANa,PS SGS,LGS TLE,Lamotrigine,Lamictal,LTG,拉莫三嗪,1993,NMDA,Na Ca,广谱,Gabapentin,Neurontin,GBP,加巴喷丁,1994,不明,PS SGS,Topiramate,Topamax,TPM,托吡酯,妥泰,1996,Na Ca,GABA,NMDA,广谱,Tiagabine,Gabitril,TGB,替加平,噻加宾,1997,GABA,PS SGS,Vigabatrin,Sabril,VGB,氨已烯酸,喜保宁,1999,GABA,PS SGS,WS,Oxcarbazepine,Trileptal,OCBZ,奥卡西平,1999,Na,PS SGS,Levetiracctam,Kappra,LTC,卡波拉,左乙拉西坦,1999,不明,PS,Zonisamide,Zonigran,ZNS,唑尼沙胺,2000,Na Ca,PS SGS,WS,30,抗癫痫新药是针对一线抗癫痫药物无效的耐药性癫痫而研制的。由于抗癫痫新药具有更好的疗效和更少的副反应，目前已有许多已被认同和批准用于非耐药性癫痫，作为首选药物进行治疗。,31,（一）托吡酯（TPM，妥泰）,1.广谱抗癫痫药，具有多重作用机制；,2.过敏反应和肝肾损害少见；,3.生物利用度高（78），血浆蛋白结合率低（15）；,4. 80从尿液排出，仅20在肝内代谢；,5.半衰期平均20小时，可Bid用药；,6.口服24小时达峰浓度，57天达稳态血浓度；,7.线性药代动力学；,8.非肝酶诱导剂；,9.无致畸作用；,10.可用于治疗肥胖症、偏头痛、神经痛等；,11.缺血性脑血管病的脑保护剂。,32,托吡酯（TPM）的主要缺点,1.食欲减退，体重下降；,2.反应迟钝，思维缓慢，找词困难；,3.学龄儿童的认知障碍，学习能力下降；,4.感觉异常，手足发麻；,5.夏季高温时发热，不出汗（暑热症）；,6.因碳酸酐酶抑制剂作用可能形成肾结石；,7.剂量递增法给药，影响依从性；,8.价格较贵，不易购买。,33,（二）拉莫三嗪（LTG，安闲，利必通）,1.广谱抗癫痫药，具有多重作用机制；,2.生物利用度高（98）；,3.血浆蛋白结合率低（55）；,4.半衰期长（1530小时），可一天两次用药；,5.线性药代动力学；,6.口服迅速吸收，3小时达峰浓度；,7.非肝酶诱导剂，对其它AEDs无影响；,8.除皮肤过敏反应外其它副作用少见；,9.可治疗双相情感障碍；,10.无致畸作用。,34,拉莫三嗪（LTG）的主要缺点,1.变态反应性皮疹发生率310，严重的呈,Stevens-Johnson综合征，与丙戊酸合用时尤,易发生。建议最好单药治疗；,2.与一线抗癫痫药合用时，非特异性副作用头,晕、嗜睡、失眠、发热、视物不清和共济失调,等副作用增加；,3.剂量递增给药法，影响依从性；,4.与丙戊酸合用时剂量减半，与卡马西平等肝酶,诱导剂合用时剂量加倍；,5.有效剂量的个体差异较大；,6.价格较贵，不易购买。,35,（三）奥卡西平（OXC，OCZB，万仪）,奥卡西平是卡马西平的酮基衍化物。通过对卡马西平结构稍加改变，具有更好的疗效和更少的毒副作用。2001年美国FDA批准上市，2005年国产奥卡西平（万仪）上市。,36,奥卡西平的适应症基本上与卡马西平相同，首选用于治疗部分性发作和继发性全身性发作，各种症状性局灶性癫痫，特别是颞叶癫痫。,37,同卡马西平相比，奥卡西平的主要优点：,1.抗癫痫谱较广；,2.变态反应性皮疹的发生率较低，严重罕见；,3.无肝酶诱导作用；,4.代谢过程不涉及环氧化物，稳定，耐受性好；,5.半衰期平均15小时，可一天两次用药；,6.不影响生育和认知功能，无致畸作用；,7.剂型多样，注射剂用于治疗癫痫持续状态及不,能口服者。,38,奥卡西平的主要缺点,1.过敏性皮疹的发生率35；,2.剂量递增法给药，影响依从性；,3.可诱导低钠血症；,4.价格稍贵，不易购买。,39,其它抗癫痫新药，如替加平（TGB）、氨基烯酸（VGB）、左乙拉西坦（LTC，卡波拉）、唑尼沙胺（ZNS）和加巴喷丁（GBP）等也陆续或即将在中国上市，为治疗癫痫提供更多安全、有效的选择。,40,十八. 抗癫痫药物的血药浓度监测,大量实践证明，许多抗癫痫药物的血药浓度与临床疗效及药物不良反应间并无预期的量效关系，并且有效剂量和耐受量的个体差异较大。,41,许多抗癫痫药物，尤其是抗癫痫新药，具有线性药代动力学特征，血药浓度与药物剂量间多呈直线关系。因此，一般情况下没有进行血药浓度测定的必要。,42,除有肝肾功能不全、低蛋白血症、妊娠、老年患者，以及了解患者依从性等特殊情况外，目前不再考虑对AEDs进行常规的血药浓度监测。,43,十九. 抗癫痫药物合用时血药浓度变化,添加药,现 用 药,PB,PHT,CBZ,VPA,GBP,LTG,TPM,TGB,FBM,OXC,ZNS,VGB,PB,？,？,？,PHT,？,CBZ,？,？,？,？,VPA,GBP,LTG,TPM,TGB,FBM,？,？,？,？,？,？,OXC,？,？,？,？,？,？,ZNS,VGB,注：,血药浓度呈双重性变化； 血药浓度升高；,血药浓度降低； 血药浓度无变化。,44,二十. 可能导致癫痫发作恶化的AEDs,45,二十一. 关于抗癫痫药物的减量和撤停,抗癫痫药物减量或撤停没有固定的公式，应根据个体情况做出选择。一般认为，如果癫痫控制23年无发作（主要条件），脑电图癫痫样波消失，再用23年时间逐渐减停。,46,美国神经科学会（AAN）推荐的抗癫痫新药治疗谱（From：Neurology，2004，62：12521269）,47,AAN推荐的抗癫痫新药治疗难治性癫痫的指南,药物,成人部分性发作的添加治疗,部分性发作的单药治疗,原发性全面性发作,继发性全面性发作,儿童部分发作,加巴喷丁,拉莫三嗪,托吡酯,噻加宾,奥卡西平,左乙拉西坦,唑尼沙胺,48,AAN推荐的抗癫痫新药治疗新诊断癫痫的指南,药物,单用治疗部分性或混合性发作,失神发作,加巴喷丁,拉莫三嗪,托吡酯,噻加宾,奥卡西平,左乙拉西坦,唑尼沙胺,49,ILAE推荐的AEDs治疗指南（Epilepsia，2006，47：11941120,）,基于循证医学的研究结果，2006年ILAE提出的单药治疗癫痫指南，可作为确定治疗方案时的规范化参考。,50,51,二十二. 癫痫手术治疗的时机,传统的观点认为：在抗癫痫药物治疗无效后才考虑手术治疗的可能性。但随着定位技术和手术方式的发展，目前认为除有明确病灶的需要手术治疗的癫痫（如脑肿瘤等）外，颞叶内侧癫痫、Rasmussen脑炎等癫痫以及其它各种难治性癫痫也可选择手术治疗。,52,二十三. 小 结,经过正确、及时、合理的抗癫痫药物治疗，约30癫痫患者可以治愈，另有50癫痫患者可以控制或减轻发作。对大约20难治性癫痫患者，随着抗癫痫新药不断问世和癫痫手术治疗的不断进展，也有望得以有效控制癫痫发作和提高生活质量。,53,谢 谢！,54,