多发性骨髓瘤治疗策略

Cliquez pour modifier le style du titre du masque,Cliquez pour modifier les styles du texte du masque,Deuxime niveau,Troisime niveau,Quatrime niveau,Cinquime niveau,*,Cliquez pour modifier le style du titre du masque,Cliquez pour modifier les styles du texte du masque,Deuxime niveau,Troisime niveau,Quatrime niveau,Cinquime niveau,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,多发性骨髓瘤治疗策略,多发性骨髓瘤是不可治愈的恶性疾病,尽可能的延长患者的生存是整体治疗的目标,随着复发次数增多，缓解持续的时间将明显缩短，所以初始治疗以及首次复发治疗的疗效对于延长总生存期至关重要,初治适合移植的患者,移植治疗后获得CR的重要性,回顾性分析 (n=126),无论诱导治疗后的反应如何，,ASCT治疗后获得CR是唯一一项重要的预后因素,Shin et al. ASH 2011 (Abstract 2018), poster presentation,HDM + ASCT治疗后CR,P,=0.002,累积生存率,诊断后总生存时间,(,月,),HDM + ASCT治疗后获得CR,适合自体移植患者治疗原则,新药治疗,诱导治疗,自体移植,1,/,2,巩固治疗,维持治疗,5,诱导方案推荐,诱导治疗,三药方案,Bortezomib/dex +,IMiD/alklyator/anthracycline,VTD* / VRD,VCD,PAD*,CTD*,两药方案,Bortezomib/dex*,RD/Rd,干细胞采集(G-CSF, Chemo?),大剂量马法兰(1? 2?), 干细胞输注,*Data available from Phase III randomized clinical trials,三药方案优于两药,Ludwig et al. The Oncologist 2012; 17(5):592-606,巩固和维持治疗的目的,巩固治疗,进一步改善缓解率和缓解深度,通过有限的治疗时间,维持治疗,维持前期治疗的缓解率,通过一段长的治疗时间,总的目标: 延长生存,GIMEMA研究设计：硼替佐米巩固,诱导 (3个周期的21天方案),硼替佐米-沙利度胺-地塞米松 (VTD),V,1.3 mg/m,2,d1, 4, 8, 11,T,100mg 200 mg,每日,D,320 mg/,周期,诱导（3个周期的21天方案),沙利度胺-地塞米松 (TD),T,100mg 200 mg,每日,D,320 mg/,周期,巩固（2个周期的35天方案）,沙利度胺-地塞米松(TD),T,100 mg/d,第,1,到,70,天,D,320 mg/,周期,Cavo M, et al. ASH 2010 (Abstract 42).,n=236,n=238,维持：地塞米松,双次自体移植,随机分组,巩固（2个周期的35天方案）,硼替佐米-沙利度胺-地塞米松 (VTD),V,1.3 mg/m,2,每周一次,T,100 mg/d,第,1,到,70,天,D,320 mg/,周期,GIMEMA研究：硼替佐米巩固,EBMT,标准（增加,nCR,和,VGPR),Cavo M, et al. ASH 2010 (Abstract 42).,VTD,组较,TD,组,CR/nCR,率提高,ASCT后维持治疗:VT v,s,Thal,vs,IFN,a-2b,VT,Thal,IFN,Rosinol et al. ASH 2012 (Abstract,334), oral presentation,10,R 1:1,CR, PR,MR, SD,CALGB 100104,：来那度胺单药应用于移植后的维持治疗,主要研究终点：,TTP,（自,ASCT,至,PD/,死亡的时间）,次要研究终点：,OS,，,ASCT,后的缓解，长期,LEN,治疗可行性,*,所有患者均接受预防血栓形成治疗；,允许,LEN,剂量在,5-15 mg,范围内进行调整。,ASCT,：自体干细胞移植；,2,-M,：,2,-,微球蛋白；CALGB：美国肿瘤白血病研究组,B,；,CR,：完全缓解；,LEN,：来那度胺；,MEL200,：马法兰,200 mg/m,2,；,MR,：微小缓解；,OS,：总生存期；,PD,：疾病进展；,PR,：部分缓解；,R,：随机化；,SD,：疾病稳定；,THAL,：沙利度胺；,TTP,：至疾病进展时间；,Tx,：治疗。,McCarthy PL.,N Engl J Med.,2012;366:1770-1781.,安慰剂,(n = 229),MEL200,ASCT,N = 460, 70,岁,治疗,1,年,根据,2,-M,和诱导治疗期间,THAL,和,LEN,的使用进行分层,LEN,10 mg/,天,(n = 231),维持治疗*,移植后,100,天内,11,CALGB 100104:,来那度胺维持治疗显著延长,OS,和,EFS,Data cutoff (Presented IMW 2013): Jan 7, 2013 (median f/up from transplant 48 mos),Median TTP: 50 mos vs. 27 mos (,P, 0.001),Median EFS: 47 vs. 27 mos (P 65岁或者年轻但不适合进行,SCT,的患者,3项随机欧洲临床研究（GIMEMA 与HOVON）,治疗方案：MP（n = 332），MPT （n = 332），VMP（n = 257），,VMPT-VT （n = 254）,时间（月）,时间（月）,总生存率,无进展生存率,对于非移植候选人，获得,CR,的患者生存显著长于其他疗效组患者,药物选择原则,治疗方案在初始治疗时让患者达到尽可能深的缓解,(Deepest Possible Respose),，使得患者可以获得长期的优质生存,对于诱导治疗后未达到,CR,的患者，维持治疗可以使部分患者进一步提高缓解质量，使得长期生存获益，应选择能延长患者,OS,的药物作为维持治疗方案,硼替佐米为基础方案显著提高初治非移植,MM,的疗效,1. Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-2266.,2. San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-917.,3. Palumbo et al. ASH 2012 (Abstract 200), oral presentation.,4. Mateos MV, et al.,Blood. 2012 ;120(13):2581-2588.,5. Rajkumar SV, et al. J Clin Oncol. 2008;26:21712177.,6. Morgan GJ, et al. Blood 2011;118:12311238.,7. Palumbo A, et al. Blood 2008;112:31073114.,8. Palumbo A, et al.,N Engl J Med. 2012 May 10;366(19):1759-69,研究,方案,患者数,CR/nCR,%,TTP/PFS (,月,),TFI(,月,),OS months,VISTA,1,2,VMP,344,30,24,17.6,56.4 months,MP,338,4,13,8.4,43.1 months,GIMEMA,3,VMPT-VT,254,42,37.2,N/A,N/A,VMP,257,24,27.4,N/A,58.2 months,PETHEMA,4,VMP-VP,130,20,34,N/A,60 months,VTP-VT,130,28,25,N/A,N/A,Rajkumar,5,TD,235,7.7,14.9,N/A,N/A,Morgan,6,CTD,426,13.1,13,N/A,30.6 months,Palumbo,7,MPT,167,15.6,21.8,N/A,45 months,MM-015,8,MPR-R,152,9.9,31,N/A,45.2month,MPR,153,3.3,14,N/A,Not reach,MP,154,3.2,13,N/A,Not reach,682,名年龄,65,岁或同时存在导致不适合移植的疾病的症状性初治,MM,患者,随机、国际多中心、,III,期研究,随机化,VMP,（,n=344,）,疗程,1-4,万珂,1.3 mg/m,2,IV:,第,1,4,8,11,22,25,29,32,天,马法兰,9 mg/m,2,和泼尼松,60 mg/m,2,:,第,14,天,疗程,5-9,万珂,1.3 mg/m,2,IV: 1,8,22,29,天,马法兰,9 mg/m,2,和泼尼松,60 mg/m,2,:,第,14,天,MP,（,n=338,）,疗程,1-9,马法兰,9 mg/m,2,和泼尼松,60 mg/m,2,:,第,14,天,两组皆为,9 x6,周疗程（共,54,周）,主要研究终点：,TTP,次要研究终点：,CR , ORR,至缓解时间, DOR,至下次治疗时间（,TNT,）, OS, QoL,1. San Miguel JF, et al. N Engl J Med. 2008 ;359(9):906-17,2. Mateos MV, et al. J Clin Oncol. 2010;28(13):2259-66.,VISTA,研究证实,硼替佐米,显著提高初治非移植患者的缓解并延长患者生存,Mateos, et al. J Clin Oncol 28:2259-2266.,VISTA,研究证实,硼替佐米,显著提高初治,非移植患者缓解率并延长患者生存期,Study details,VISTA,VMP vs MP,VMP,(9x 6w),MP,(9x 6w),Follow-up median,months,60.1,n,337,331,PR,71%,35%,CR,30%,4%,First time to response, median,1.4,4.2,TTP median, months,24,16.6,OS, median, months,56.4,43.1,GIMEMA,研究设计：硼替佐米用于维持治疗,511,例患者（年龄,65,岁）进入随机分组，意大利,58,个中心,患者：多发性骨髓瘤,/,可评估的末期器官损害性疾病,65,岁或,65,岁且不适合移植的患者；血清肌酐,2.5 mg/dL,随机分组,直至复发,无维持治疗,*66,例,VMP,组患者和,73,例,VMPT-VT,组患者给予硼替佐米静脉输注每周两次,两组均给予,95,周疗程,Palumbo et al. ASH 2012(Abstract 200), oral presentation,VMP,疗程,1-9,硼替佐米,1.3mg/m,2,IV:,第,1,8,15,22,天,马法兰,9mg/m,2,和泼尼松,60mg/m,2,第,1-4,天,无维持治疗,维持治疗,硼替佐米,1.3mg/m,2,IV:,第,1,15,天,沙利度胺,50mg/,天 持续用药,VMPT,疗程,1-9,硼替佐米,1.3mg/m,2,IV:,第,1,8,15,22,天,马法兰,9mg/m,2,和泼尼松,60mg/m,2,第,1-4,天,沙利度胺,50mg/,天 持续用药,VMPT-VT vs VMP,研究结果,VMPT-VT,VMP,P,值,PFS,35.3,个月,24.8,个月,0.0001,TTNT,46.6,个月,27.8,个月,0.0001,界标分析,4,年,PFS,33%,16%,中位,PFS,31.5%,17.8,个月,5,年,OS,61%,51%,0.01,中位,OS,未达到,60.6,个月,界标分析,4,年,OS,67%,55%,0.006,中位,OS,未达到,54.2,个月,从复发计算的,OS,3,年,OS,47%,27.8,个月,中位,OS,46%,27.3,个月,Palumbo et al. ASH 2012(Abstract 200), oral presentation,OS,在下列患者群中明显获益：年龄,75,岁，,ISS 1-2,级，获得,CR,VT,维持治疗中,3-4,级不良事件,:,PN 7%,，血液学毒性事件,5%,，感染,3%,，因,AEs,所致停药,12%,MM-015:,来那度胺,在,不适合移植的,新诊断,MM,中的持续应用,ISS,国际分期系统,; LEN,来那度胺,; MM,多发性骨髓瘤,; MP,苯丙酸氮芥,泼尼松,和安慰剂，,随后用,PBO,维持治疗,; MPR,苯丙酸氮芥,泼尼松,和来那度胺，随后用安慰剂维持治疗,; MPR-R,苯丙酸氮芥,泼尼松,和来那度胺，随后用来那度胺维持治疗,; NDMM,新诊断,MM; PBO,安慰剂,; po,口服,.,1. Palumbo A, et al.,N Engl J Med,. 2012;366:1759-69.,Dimopoulos MA, Petrucci MT, Catalan JV, et al. Analysis of second-line lenalidomide following initial relapse in the MM-015 trial.,Oral presented at: Annual Meeting of the American Society of Hematology.,2012; December 8-11; Atlanta, GA.,维持,LEN 10 mg/day,days 121,R,1:1:1,N = 459,新诊断,不适合移植治疗的,MM,根据年龄,(6575 vs. 75,岁,),和疾病分期,(ISS I/II vs. III),分层,双盲治疗,开放标签,MPR-R (n = 152),M: 0.18 mg/kg, days 14,P: 2 mg/kg, days 14,R: 10 mg/day po, days 121,MPR (n = 153),M: 0.18 mg/kg, days 14,P: 2 mg/kg, days 14,R: 10 mg/day po, days 121,MP (n = 154),M: 0.18 mg/kg, days 14,P: 2 mg/kg, days 14,PBO: days 121,19,个治疗周期,(,每个周期,28,天,),周期, 10,安慰剂,安慰剂,主要终点,:,无进展生存,(PFS),21,疾病进展,来那度胺,25mg/,天,地塞米松或,接收其他方案,复发患者,复发,MM,的治疗目标和方案考虑因素,治疗,MM,的目标都是为了延长患者的生存,新药治疗复发,MM,研究证实，获得个体所能达到的最深的缓解,(Deepest Possible Response),可以使患者获得更长的生存,1,由于复发,MM,病人基线情况复杂，耐受性将是治疗得以继续的保障，在选择方案时需要更多平衡疗效和耐受性,B Morty et al. Leukemia (2012) 26, 7385,疾病因素,上次治疗的缓解质量及缓解持续时间,疾病的侵袭性，如广泛骨破坏、浆细胞白血病、髓外浆细胞瘤、,2-MG,升高、白蛋白下降及细胞遗传学异常等,患者因素,既往治疗产生的相关毒性，如周围神经炎，血栓事件等,患者其他影响预后的因素，如年龄、一般状态、骨髓贮备及肾功能等,药物因素,治疗方案的有效率，特别是,CR/nCR,率，以及治疗的耐受性和临床疗效,药物耐受性,首次复发的治疗,更换药物,短的缓解期之后,再次治疗,长的缓解期之后,基于IMiD的方案,Len/Dex,Thal+/-Dex,CTD,基于bortezomib的方案,bortezomib+/-Dex,bortezomib/PLD,CTD,基于bortezomib+IMiD的方案,VMPT,VTD,考虑移植,一线治疗是否含有新药,对有高危因素的患者可选alloSCT（临床试验）,接受二次ASCT,首次移植后缓解率2年,使用新药,重复或更改一线治疗,是,否,Heinz Ludwig, Herv Avet-Loiseau, Joan Blad,at el，Oncologist. 2012 May; 17(5): 592606.,2013NCCN,指南推荐复发时间,6,个月的,MM,患者复发后使用原诱导治疗方案,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V2. 2013.,根据,NCCN,指南推荐，诱导治疗结束,6,个月后复发的患者可重复原方案进行治疗,治疗间隔,( treatment free interval, TFI),是指从上一次诱导治疗结束到本次治疗开始的间隔时间 ，,TFI,的 长短是区分患者疾病侵袭性亚群的重要指标，决定本次化疗方案选择，,TFI,时间越长，重复上次治疗的有效率越高,万珂治疗缓解深度深，,TFI,时间长，给复发后重复原方案创造了最大的可能,新药单药治疗复发,MM,疗效,试验,方案,例数,ORR,%,CR/nCR,%,耐受性,临床疗效,Phase2 Trial,1,沙利度胺,200-800mg/d,84,24,2,PLT &,贫血,3.5%,无,Phase2 MM-014,2,来那度胺,30mg/d,222,26,2,NE60%, PLT 39%,肺炎,12%,Phase3 APEX,4,5,硼替佐米,1.3mg/m,2,d1,4,8,11,331,43,9,NE14%,PLT 30%,PN 9%,逆转肾功能损伤，使细胞遗传学高危患者获益更多，骨病获益,Phase3 MMY-3021,7,8,硼替佐米,SC 1.3mg/m,2,d1,4,8,11,148,52,20,NE18%,PLT 13%,PN 5%,肺炎,5%,硼替佐米,IV 1.3mg/m,2,d1,4,8,11,74,52,22,NE18%,PLT 19%,PN 15%,肺炎,8%,新药两药联合方案治疗复发,MM,疗效,试验,方案,例数,ORR,%,CR/nCR,%,耐受性,临床疗效,Palumbo et al,1,Thal 100mg/d +Dex 40mg,77,66,18,未报道,无,Phase3 MM-009,2,来那度胺,25mg/d + Dex 40mg,177,61,14.1,NE41.2%,血栓,14.7%,无,Phase3 MM-010,3,来那度胺,25mg/d + Dex 40mg,176,60,15.9,NE29.5%,PLT 11.4%,血栓,11.4%,无,International Phase3B,4,硼替佐米,1.3mg/m,2,d1,4,8,11 + Dex 20mg,638,67,33 (CR+VGPR),NE16%,PLT 39%,PN 6%,肾功能，骨痛,Palumbo A, et al. Haematologica. 2001;86(4):399-403.,Weber DM, et al. N Engl J Med. 2007;357:2133-42.,Dimopoulos M, et al. N Engl J Med. 2007;357:2123-32.,Mikhael J, et al. British Journal of Haematology 2008; 144, 169-175,试验,方案,例数,ORR,%,CR/nCR,%,耐受性,临床疗效,Phase3 MMVAR/IFM 2005-04,1,VTD,(Vel, Thal, Dex),135,86,45,NE11%,PLT 17%,PN 29%,血栓,6%,，,感染,1%,无,Phase2 Trial,2,VCD,(Vel, CTX, Dex),50,90,16,PLT , PN,感染,10%,无,Palumbo et al,3,PAD,(Vel, dox, Dex),64,67,25,NE36%,PLT 48%,PN 10%,感染,15%,无,Waterman et al,4,PDD,(Vel, Doxil, Dex),28,61,15,-,无,Dimopoulos et al,5,VRD,(Vel, Len, Dex),49,63,-,-,与,RD,相比，,VRD,可克服细胞遗传学不良预后,1,. Garderet L, et al. J Clin Oncol. 2012;30(20):2475-2482,2. Kropff M, et al. Br J Haematol. 2007;138(3):330-337,3. Palumbo A, et al. Ann Oncol. 2008;19(6):1160-1165.,4. Waterman GN, et al. Ann Hematol. 2011 Feb;90(2):193-200.,5. Dimopoulos MA, et al. Leukemia. 2010;24(10):1769-1778,新药三药联合方案治疗,RRMM,的选择,未来的方向,1.,肿瘤干细胞,2.,免疫治疗,3.,新靶点、新制剂,