口服降糖药物应用

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,口服降糖药物应用,促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类）,胰外降糖作用为主的药物（双胍类）,延缓肠道内碳水化合物吸收的药物（,-,糖酐酶抑制剂,),改善胰岛素抵抗的药物,(,噻唑烷二酮类,),二肽基肽酶,-4,（,DPP-4,）抑制剂,2型糖尿病的病理生理缺陷,胰高血糖素,（a细胞）,肝脏中葡萄糖产生,肌肉、脂肪摄取葡萄糖,胰岛素抵抗,高血糖,肝脏,胰 腺,脂肪,肌肉,肝脏,胰岛素,（,细胞）,各类药物降糖疗效,干预措施,HbA,1C,下降幅度,(,),磺脲类药物,1.0-2.0,双胍类药物,1.0-2.0,格列酮类药物,0.5-1.4,格列奈类药物,0.5-1.5,-糖苷酶抑制剂,0.5-0.8,胰岛素,不等,GLP-1,0.5-1.0,DPP4,0.5-0.8,Nathan D, Buse J, Davidson M, Ferranini E, Holman R, Sherwin R, and Zinman B.,最新,ADA/EASD 2,型糖尿病管理共识,Online in Diabetes Care 2008; 31(12) and Diabetologia October 2008,促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类）,胰外降糖作用为主的药物（双胍类）,延缓肠道内碳水化合物吸收的药物（,-,糖酐酶抑制剂,),改善胰岛素抵抗的药物,(,噻唑烷二酮类,),二肽基肽酶,-4,（,DPP-4,）抑制剂,胰岛素促泌剂发展历程,第一代,SU,第二代,SU,第三代,SU,20,世纪,50,年代开始用于临床,20,世纪,60,年代开始用于临床,20,世纪,90,年代初期用于临床,20,世纪,90,年代后期开始用于临床,甲苯磺丁脲,氯磺丙脲,格列本脲、格列齐特,格列吡嗪、格列喹酮,格列美脲,非,SU,胰岛素,促泌剂,瑞格列奈,那格列奈,胰岛素促泌剂：,磺脲类、格列奈类、苯丙氨酸衍生物,增加基础,/,餐后胰岛素水平,依靠,细胞功能,减少糖化血红蛋白,1%-2%,用量,磺脲类：,12,次,/,天,格列奈类、苯丙氨酸衍生物：,3,次,/,天,体重增加、过敏、低血糖,磺脲类药物,(Sulfonylureas),禁忌症,已知对该药物有低血糖反应,DKA,(酮症酸中毒),1,型糖尿病,推荐的剂量范围,格列美脲：,1-4mg QD,格列吡嗪控释片：,5-20mg QD,格列苯脲：,1.25-10mg QD,或分次给药,调整剂量,如有需要每周一次(取决于作用机制),不同长效制剂（一天一次）的剂型特点,基质剂型,惰性基质,亲脂基质,亲水基质,表壳剂型,不溶解表层,可渗透表层,动力渗透系统,由动力泵控制的释放系统,药物恒定释放,药物可调节释放,药物延迟释放,普通长效制剂,半衰期长；,有活性代谢产物,有效血药浓度维持时间延长,持续释放剂型（缓释或控释制剂）,促分泌剂与,SUR1/ Kir6.2,的作用,瑞格列奈,格列本脲,格列美脲,D860,格列齐特,那格列奈,格列吡脲,米格列奈,B,T,磺脲类药物的药理作用,共性,通过胞吐分泌胰岛素,去极化,K,ATP,通道关闭,通道打开,K,+,Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919,磺脲类,Ca,2+,内流,Ca,2+,葡萄糖,瑞格列奈,（,Repaglinide,）,适应症,单一疗法,联合其他口服药治疗,用法用量,药片规格：,0.5、1、2mg,餐前服用：,0.5-4mg,每日,2、3,次,起始剂量,未使用过口服药：每餐前,0.5mg,使用过口服药物：每餐前,30,分钟,1-2mg,1-2周可见最大药效,那格列奈,(Nateglinide),D-,苯丙氨酸衍生物,刺激,细胞分泌胰岛素,迅速,持续时间短,依赖葡萄糖水平,餐时服用,控制餐后高血糖及改善血糖控制,减少低血糖风险,促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类）,胰外降糖作用为主的药物（双胍类）,延缓肠道内碳水化合物吸收的药物（,-,糖酐酶抑制剂,),改善胰岛素抵抗的药物,(,噻唑烷二酮类,),二肽基肽酶,-4,（,DPP-4,）抑制剂,双胍类：,二甲双胍,(Metformin),优点,减少肝脏葡萄糖产生,罕见低血糖,安全性高,体重增加少,对血脂有益,减少大血管并发症,(UKPDS),缺,点,乳酸酸中毒,胃肠道反应达到50%,不耐受达到4%,禁忌症：,肾功能损害,心衰需要药物治疗,缺氧状态,肾功能不全,二甲双胍以原形,由肾脏排泄,二甲双胍,在体内聚集,乳酸性酸中毒,肾功能不全患者禁用二甲双胍,二甲双胍,血清肌酐水平,男性,1.5mg/dL(132.6umol/L),女性,1.4mg/dL(123.8umol/L),肌苷清除率,60ml/min,2,促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类）,胰外降糖作用为主的药物（双胍类）,延缓肠道内碳水化合物吸收的药物（,-,糖酐酶抑制剂,),改善胰岛素抵抗的药物,(,噻唑烷二酮类,),二肽基肽酶,-4,（,DPP-4,）抑制剂,-,葡萄糖苷酶抑制剂,的作用机理,双,糖,酶,葡萄糖淀粉酶,多糖,单糖,寡糖或双糖,阿卡波糖,-,-,-,伏格列波糖,-,-,-,a,糖苷酶抑制剂,（,Alpha-glucosidase inhibitor,）,延迟,CHO,消化、吸收,餐时碳水化合物,降低糖化血红蛋白0.5%-1.0%,餐前至,Tid,胃肠胀气,肝酶升高（,少见,）,DKA,（,酮症酸中毒,）、肠炎、结肠溃疡,促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类）,胰外降糖作用为主的药物（双胍类）,延缓肠道内碳水化合物吸收的药物（,-,糖酐酶抑制剂,),改善胰岛素抵抗的药物,(,噻唑烷二酮类,),二肽基肽酶,-4,（,DPP-4,）抑制剂,胰岛素增敏剂,通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的,PPAR,受体来提高胰岛素的敏感性,改善,细胞功能,单药或联合其他药物治疗，低血糖风险小,对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益,噻唑烷二酮增敏剂类（,thiazolidinediones,）,PPAR,激动剂,基因转录,PPAR,RXR,蛋白合成,mRNA,噻唑烷二酮类,(TZD),的作用机制,增加对胰岛素的反应,增加葡萄糖摄取,降低脂肪酸释放,属于核受体转录因子家族,与,RXR,合成二聚体,调节基因转录以调控脂代谢；与脂肪细胞分化及线粒体产生有关，与糖尿病，肥胖，高血压及炎症有关,噻唑烷二酮类：生物效应,加速脂肪细胞分化,增加游离脂肪酸的摄取及储存；提高皮下脂肪的蓄积,vs.,内脏脂肪,降低甘油三酯水平从而减轻胰岛素抵抗，导致葡萄糖摄取增加（GLUT1和GLUT4易位）,TNF-a表达减少,不增加或轻微增加胰岛素分泌，胰岛素增敏剂,可能原因,TZD,的不良反应,水钠潴留,水肿患者慎用,心衰,NYHA,分级,和,级密切监测,有心衰危险的患者密切监测,心功能,NYHA,、,级心衰禁用,2,心衰及其他心血管疾病慎用,3,水钠潴留,水肿和体重增加,加重心衰风险,与胰岛素联合应用可能加重水钠潴留！,血管扩张,机制不明,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,激活肾小管的醛固酮敏感,性钠运转通道,口服降糖药无法避免的继发失效,年度损失（%yr）,通过体内平衡评估（HOMA-B）,基于一项为期6个月、重复测量模型变换后的数据平均值,Kahn SE et al.N Engl j Med.2006;355;2427-2443,促进胰岛素分泌剂（磺脲类、非磺脲类）,胰外降糖作用为主的药物（双胍类）,延缓肠道内碳水化合物吸收的药物（,-,糖酐酶抑制剂,),改善胰岛素抵抗的药物,(,噻唑烷二酮类,),二肽基肽酶,-4,（,DPP-4,）抑制剂,2,型糖尿病的病理生理挑战,肝脏葡萄糖生成增加,胰高血糖素分泌增加,胰岛素抵抗,受损的肠促胰岛素效应,1.GLP-1分泌减少,2.受损的,GIP,反应,胃排空率增加,胰岛素和胰淀素分泌减少,“,Gut-derived factors that increase,glucose-stimulated insulin secretion”,In,cre,tin,In,testine,Se,cret,ion,In,sulin,Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.,新的治疗方法,Incretin,肠促胰岛激素,肠促胰岛激素,效应,Nauck et al. Diabetologia 1986;29:4652,IR-,胰岛素（,mU/l,）,80,60,40,20,10,5,60,120,180,0,*,*,*,*,*,*,时间（分）,肠促胰岛激素,作用,胰岛素效应,血浆葡萄糖（,mmol/l,）,10,5,60,120,180,10,时间（分）,5,0,15,血浆葡萄糖,口服糖负荷（,50 g/400 ml,）,静脉葡萄糖输注,虽然血浆葡萄糖浓度相同，但口服葡萄糖后的胰岛素分泌大于静脉葡萄糖输注,90,0,180,270,血浆葡萄糖（,mg/dl,）,*,*,p, 0.05,。,8,例健康志愿者,肠促胰岛激素,: GLP-1,和,GIP,由远端消化道,L,细胞分泌,(,回肠和结肠,),以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放,以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出,抑制胃的排空,在动物模型及离体人类胰岛中增强,细胞增殖和存活,由近端消化道,K,细胞分泌（十二指肠）,以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放,在胰岛细胞系中增强,细胞增殖和存活,GLP-1,GIP,GLP-1=,胰高糖素样肽,1; GIP=,葡萄糖依赖性促胰岛素多肽,Adapted from Drucker DJ,Diabetes,Care,2003;26:29292940; Ahrn B,Curr Diab Rep,2003;3:365372;,Drucker DJ,Gastroenterology,2002;122:531544; Farilla L et al,Endocrinology,2003;144:51495158; Trmper A et al,Mol Endocrinol,2001;15:15591570; Trmper A et al,J Endocrinol,2002;174:233246.,GLP-1( DPP-4 抑制剂 )的作用机制,活性肠促胰岛激素,GLP-1,和,GIP,释放,餐前及,餐后,葡萄糖水平,摄食,胰高血糖素,(GLP-1),肝糖生成,胃肠道,DPP-4,酶,失活的,GLP-1,X,DPP-4 inhibitor,肠促胰岛激素,GLP-1,和,GIP,由肠道全天性释放，其水平在餐后升高,胰岛素,(GLP-1& GIP),葡萄糖依赖性的,葡萄糖依赖性的,胰腺,失活的,GIP,GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,DPP-4 inhibitor,可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,Beta cells,Alpha cells,外周组织对,葡萄的摄取,GLP-1:,葡萄糖依赖性调节糖尿病患者胰岛素和胰高糖素水平的作用,葡萄糖,胰高糖素,当血糖接近正常水平，,GLP-1,对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱,当血糖接近正常水平，,GLP-1,对胰岛素的分泌刺激作用即减弱,*,P,0.05,2,型糖尿病患者（,N=10,）,mmol/L,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,250,200,150,100,50,mg/dL,*,*,*,*,*,*,*,pmol/L,250,200,150,100,50,40,30,20,10,0,mU/L,*,*,*,*,*,*,*,*,注射,时间,pmol/L,20,15,10,5,0,60,120,180,240,*,*,*,*,pmol/L,20,15,10,5,安慰剂,GLP-1,胰岛素,2.5,0,0,0,0,0,Nauck MA et al.,Diabetologia,. 1993;36：741744,30,Ca,2+,胰岛素分泌颗粒,葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制,Na,+,Na,+,K,+,K,+,K,+,K,+,ATP,Na,+,K,+,-,K,+,葡萄糖,GLUT2,Ca,2+,Ca,2+,Ca,2+,电压依赖性,Ca,2+,通道,KIR,V,m,胰腺,细胞,IP,3,cAMP,葡萄糖激酶,K,m,= 7-9 mM,GLP-1,Time, min,IR Insulin, mU/L,80,60,40,20,0,180,60,120,0,健康对照,(n=8),2,型糖尿病患者,(n=14),Time, min,IR Insulin, mU/L,80,60,40,20,0,180,60,120,0,口服糖负荷,静脉葡萄糖输注,正常的肠促胰岛激素效应,减弱的肠促胰岛激素效应,IR = immunoreactive,Adapted with permission from Nauck M et al.,Diabetologia,1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag.,Vilsbll T, Holst JJ.,Diabetologia,2004;47:357366.,2,型糖尿病患者肠促胰岛激素效应减弱,GLP-1在人体中作用,当摄取食物时。,刺激胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,减缓胃排空,改善胰岛素敏感性,减少食物摄取,长期影响,动物实验证明：,促进细胞增殖和,维持细胞功能,肠促胰岛激素通过,DPP-4,酶迅速代谢灭活,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV,Adapted from Drucker DJ,Expert Opin Invest Drugs,2003;12(1):87100; Ahrn B,Curr Diab Rep,2003;3:365372.,肠道,GLP-1,GIP,释放,无活性,GLP-1,GIP,进餐,活性,GLP-1,GIP,DPP-4,酶,抑制剂,DPP-4,酶,GLP-1 t,1/2,=1-2,分钟,GIP t,1/2,=5-7,分钟,DPP-4,酶抑制剂的特性,口服治疗,内源性的,GLP-1,水平随进食短暂增加,DPP-4,酶抑制剂在,2,型糖尿病的多重作用,胰岛素释放具有血糖依耐性,减少肝糖生成,提高外周组织葡萄糖利用,饱腹感,细胞的保护,/,再生,/,恢复,1.1%,基于肠促胰岛激素的治疗,对实验动物胰岛细胞量的影响,非糖尿病对照,H&E,胰岛素（,I,）胰高血糖素（,G,）,I/G,糖尿病对照,使用,西格列汀处理的糖尿病小鼠,0.1%,0.4%,空白载体或西格列汀处理,HFD/STZ,糖尿病小鼠，共,11,周。冷冻各组的完整胰腺，并对连续切片进行,H&E,、,抗胰岛素抗体（绿色）或抗胰高血糖素抗体（红色）染色和胰岛素与胰高血糖素重叠染色（,I/G,）,动物实验研究结果,显示,使,细胞与细胞比例正常,增加胰岛素阳性,细胞数量,增加胰腺内胰岛素含量,James Mu et al. Diabetes.2006; 55: 1695-1704,细胞功能随着时间推移呈进行性下降,谢 谢,