呼吸机相关性肺炎诊断预防与治疗指南

呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南(2013),中华医学会重症医学分会,2009年启动呼吸机相关性肺炎指南制定，2013年发表，历时四年,呼吸机相关性肺炎零容忍-从指南开始，既是口号，又是行动，更是决心,指南制定工作组成员（按姓氏笔画排序）,于凯江 哈尔滨医科大学附属第二医院重症医学科,马晓春 中国医科大学附属第一医院重症医学科,王雪 西安交通大学医学院第一附属医院重症医学科,艾字航 中南大学湘雅医院重症医学科,刘大为 北京协和医院重症医学科,安友仲 北京大学人民医院重症医学科,李建国 武汉大学中南医院重症医学科,刘晓青 广州医学院第一附属医院广州呼吸疾病研究所,江梅 广州医学院第一附属医院广州呼吸疾病研究所,陈文瑛 广州医学院第一附属医院广州呼吸疾病研究所,邱海波 东南大学附属中大医院重症医学科,严静 浙江医院重症医学科,陈德昌 第二军医大学附属长征医院重症医学科,周发春 重庆医科大学附属第一医院重症医学科,康焰 四川大学华西医院重症医学科,管向东 中山大学附属第一医院重症医学科,黎毅敏 广州医学院第一附属医院广州呼吸疾病研究所,通讯作者：黎毅敏(广州医学院第一附属医院广州呼吸疾病研究所),GRADE,首次采用GRADE(Grades of Recommendations Assessment，Development and Evaluation；推荐、评估、发展、评价分级)制定循证指南的策略。,GRADE优势,6.明确承认价值观和意愿,1.由一个具有广泛代表性的国际指南制定小组制定,3.清楚评价了不,同治疗方案的重要结局,4.对不同级别证据的升级与,降级有明确、,综合的标准,5.从证据到推荐全过程透明,2.明确界定了证据质量和推荐强度,8.适用于,制作系统评价、卫生技术评估及指南。,7.就推荐意见的强弱，分别从临床医生、患者、政策制定者角度做了明确实用的诠释,Guyatt GH，Oxman AD，Vist GE，et alGRADE：an emergingconsensus on rating quality of evidence and strength of,recommendationsBMJ，2008，336：924-926,GRADE,RCT,降级的RCT、加级的观察性研究,完成良好的观察性研究,病例总结或专家意见,Guyatt GH，Oxman AD，Vist GE，et alGRADE：an emergingconsensus on rating quality of evidence and strength of,recommendationsBMJ，2008，336：924-926,GRADE,Guyatt GH，Oxman AD，Kunz R，et alGoing from evidence to recommendationsBMJ2008，336：1049-1051,Jaeschke R，Guyatt GH，Dellinger P，et alUse of GRADE grid to reach deeisious on clinical practice guidelines when consensus is elusiveBMJ2008,337：a744,GRADE,Guyatt GH，Oxman AD，Kunz R，et alGoing from evidence to recommendationsBMJ2008，336：1049-1051,Guyatt GH，Oxman AD，Kunz R，et a1 Incorporating considerations of resources use into grading recommendationsBMJ2008336：1170-1173,指南制定流程,确定指南撰写的内容分为诊断、预防和治疗3个专题，指定每个专题的负责人和成员，成立相应的工作小组,1,循证医学小组对所有成员进行循证指南制定策略培训、文献检索培训和GRADE方法培训，并参与整个指南制定过程和解答相关问题,2,各个专题工作小组再分2组，各自独立检索文献、对文献进行筛选、对证据质量进行初步评估，并拟定初定的推荐级别,3,2组人员针对每个具体问题和干预措施，就纳入的文献、证据质量分级和推荐分级等方面进行研究讨论，讨论后确定指南草稿,4,每个专题的负责人再把指南草稿以邮件的形式发给指南工作组各位专家，对文献质量和推荐级别进行审查,5,工作组召集专家研讨会，进行讨论、表决和修改，最后制定指南修订稿,6,1.对不能取得一致内容的，制定投票解决程序,2.给出某建议的方向（建议或反对）须绝大多数支持票，反对者不超过20%,3.确定强烈建议，必须70%的“强烈”投票,4.若38或10109L或38)；,脓性分泌物；,气管抽吸物或纤支镜检查标本培养结果阳性(定量或半定量)；,插管48h后，常规x线胸部影像学显示无新的或进行性加重的肺浸润影,3.有RCT研究提示，治疗VAT可有效降低VAP的发病率，且不增加耐药率。提示有针对性地使用抗菌药物治疗VAT，可能是预防VAP和改善患者疗效的新策略。,建议：治疗VAT可有效降低VAP的发病率(2C),12.早期康复治疗：,1.康复治疗包括一般活动治疗和专业的呼吸功能康复治疗，以及电刺激等物理治疗，此外心理治疗也包含。,2.早期康复治疗一般指机械通气2448h内或度过急性期后开始的康复治疗。,3.有文献报道，早期康复治疗有助于患者功能状态的恢复，,防止肌肉无力和肌肉萎缩，提高患者出院时的总体机能状态,及总体生存时间，但对患者的机械通气时间、ICU留治时间,及病死率无明显影响，尚未见研究报道康复治疗与VAP发,病率的关系。,1.雾化吸入抗菌药物：,1.雾化吸入抗菌药物可使呼吸道局部达到较高的药物浓度，对全身影响小，理论上可作为预防VAP的一项措施。,2.但综合2项RCT研究显示，对VAP高危人群雾化吸人头孢他啶，并不降低VAP的发病率。由于研究样本量小，研究对象均为创伤患者，尚不能充分说明其对细菌耐药的影响。,三、药物预防措施,建议：机械通气患者不常规使用雾化吸入抗菌药物预VAP(2C),2.静脉使用抗菌药物 ：,尽管有3项RCT研究表明，预防性静脉应用抗菌药物可降低VAP的发病率，但并不降低病死率，且需要注意的是，这3项研究中有2项研究的对象是头部外伤或创伤等VAP高危人群，也未对细菌耐药性进行评价。故机械通气患者不应常规静脉使用抗菌药物预防VAP，如头部外伤或创伤患者需要应用时，应考虑细菌耐药问题。,3.选择性消化道去污染(selective digestive tract decontamination，SDD)选择性口咽部去污染(selective oropharyngeal decontamination，SOD),1.SDD是通过清除患者消化道内可能引起继发感染的潜在病原体，主要包括革兰阴性杆菌、MSSA及酵母菌等，达到预防严重呼吸道感染或血流感染的目的。SOD是SDD的一部分，主要清除口咽部的潜在病原体。,2.包括口咽和胃肠道局部应用不易吸收的抗菌药物PTA（P:多粘菌素E；T:妥布霉素；A：两性霉素B）,3.现有的RCT研究结果提示，对机械通气患者进行SDD或SOD后，虽对ICU病死率、院内病死率无明显影响，也不影响ICU留治时间、机械通气时间，但可降低VAP的发病率，也不增加细菌的耐药和治疗总费用。,4.2009年的一项高质量RCT研究（N Engl J Med），5000余例机械通气患者，结果显示，进行SDD或SOD后分别降低VAP病死率3.5和2.9。该研究的另一项分析表明，患者进行SDD或SOD后，呼吸道耐药菌的定植率也明显降低。,建议：机械通气患者可考虑使用SDD或SOD策略预防VAP(2B),4.益生菌 ：,1.对机械通气患者应用益生菌是否可减少VAP的发生，目前仍存争议。,2.近2年发表了5篇Meta分析，其中2篇文章提示危重患者应用益生菌可降低VAP的发病率，并可降低病死率，而另有2项研究则得出相反的结果，还有1篇文章显示，创伤患者应用益生菌可显著降低VAP的发病率和缩短ICU留治时间，但对病死率无影响。分析上述研究结论相悖的原因，发现纳入标准不同是重要问题。,3.若严格按照VAP的定义，现有的RCT研究显示，对机械通气患者应用肠道益生菌不能降低VAP的发病率和病死率。,建议：机械通气患者不建议常规应用肠道益生菌预防VAP(2B),5预防应激性溃疡：,1.综合目前的RCT研究显示，预防应激性溃疡并不降低机械通气患者消化道出血的风险，同时对VAP的发病率和病死率无影响。但对有多种消化道出血高危因素,(如凝血功能异常、头外伤、烧伤、脓毒症、使用大剂量糖皮质激素等)的机械通气患者，预防应激性溃疡可使患者明显获益。,2. 现有的资料表明，与H2受体拮抗剂相比，机械通气患者应用硫糖铝预防应激性溃疡可降低VAP的发病率。,3.但一项高质量的RCT研究口圳表明，相比H2受体拮抗剂，应用硫糖铝会增加消化道出血风险。硫糖铝与抗酸剂比较的RCT研究表明，两者在VAP发病率、病死率方面无差异。,4.目前暂无硫糖铝与质子泵抑制剂对VAP发病影响比较的RCT研究。而质子泵抑制剂与H2受体拮抗剂对VAP发病率影响的RCT研究显示，2种药物无差别，但质子泵抑制剂组的消化道出血风险显著低于H2受体拮抗剂组。,5.因此，预防机械通气患者的应激性溃疡，选用硫糖铝可降低VAP发生的几率，但需评估消化道出血的风险。,四、集束化方案(ventilator care bundles，VCB) ：,1.机械通气患者的VCB最早由美国健康促进研究所提出,主要包括以下4点：(1)抬高床头；(2)每日唤醒和评估能否脱机拔管；(3)预防应激性溃疡；(4)预防深静脉血栓。,2. 随着研究的深入，许多新的措施因可降低VAP发病率而被加入到VCB中，包括口腔护理、清除呼吸机管路的冷凝水、手卫生、戴手套、翻身等。,3.尽管观察性研究表明，VCB也可以减少VAP的发生，但其中只有“抬高床头”和“每日唤醒”有证据表明其直接降低VAP的发病率，而“预防深静脉血栓”和“预防应激性溃疡”并不直接影响VAP患者的结局。,4.目前的研究表明，对机械通气患者实施VCB可有效降低VAP的发病率，可根据本单位具体情况和条件，制定适合自己有效、安全并易于实施的VCB。,推荐：机械通气患者应实施VCB(1C),(一)抗菌药物初始经验性治疗原则:,1.初始经验性抗感染治疗的给药时机,1.初始经验性抗感染治定义是临床诊断为VAP的24 h内即开始抗感染治疗。,2.多项临床研究显示，如临床诊断超过24h或获得微生物学检查结果后开始给药(延迟给药)，即使接受了恰当的治疗，因抗感染治疗时机延迟，仍可使VAP病死率升高，医疗费用增加，机械通气时间和住院天数延长。,治疗:一、VAP的抗菌药物治疗,推荐：VAP患者应尽早进行抗菌药物的经验性治疗(1C),2初始经验性抗感染治疗抗菌药物的选择：,1.至今仍无对VAP能取得最佳疗效的抗感染治疗方案。,2.研究提示，在初始经验性抗感染治疗时，选择抗菌药物应重点考虑,下述3个因素：,VAP发生时间(早发晚发)、,本地区(甚至本病区)细菌流行病学监测资料(如病原菌谱及耐药谱等)、,患者是否存在多重耐药(MDR)病原菌感染高危因素(如90d内曾使用抗菌药物，正在接受免疫抑制治疗或存在免疫功能障碍，住院时间5d以上，居住在耐药菌高发的社区或特殊医疗机构等)。,3.早发VAP和MDR病原菌感染低危患者，抗菌药物初始经验性治疗时无需选择广谱抗菌药物；晚发VAP可能由MDR病原菌引起，应选择广谱抗菌药物，以确保疗效，并减少诱发耐药菌产生的机会。,3.抗菌药物初始经验性抗感染治疗单药联合用药策略：,1.多项RCT研究及Meta分析对单药和联合用药(同时应用两种或两种以上抗菌药物)治疗VAP的效果和预后进行了评估，包括美罗培南与头孢他啶联合阿米卡,星的比较；头孢吡肟与头孢吡肟联合阿米卡星左氧氟沙星的比较等。结果只提示，对铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌或多重耐药菌感染，联合用药组初始经验性抗感染治疗药物选择合理率更高，但两种给药方案的病死率及临床治愈率无显著差异。,2. 在初始经验性抗感染治疗时选择单药治疗可减少抗菌药物使用量及医疗费用，降低药物不良反应和诱发耐药菌产生。,3. 对混合感染或可能为多重耐药菌感染者，可考虑联合用药。,推荐：VAP患者初始经验性抗感染治疗常规选用恰当抗菌谱的单药抗感染治疗；若考虑病原体为多重耐药致病菌，可选择抗菌药物的联合治疗(1B),(二)抗菌药物目标性治疗：,1.在VAP经验性抗感染治疗的基础上，一旦获得病原学证据应及时转为目标性治疗。,2. 晚发VAP的致病菌多为MDR、泛耐药(XDR)或全耐药(PDR)细菌，包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、MRSA及产ESBLs的大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌等。本指南依据现有的国内外研究资料，结合我国流行病,学特点，提出常见耐药菌的抗感染治疗策略，见表2。,3.铜绿假单胞菌是目前临床最常见的VAP致病菌(尤其是晚发VAP)。由铜绿假单胞菌感染所致的VAP，在接受单药治疗时有30-50可产生耐药菌，但亦无证据表明联合用药可减少或避免耐药菌的产生。鉴于联合用药可降低不充分治疗及无效治疗的发生率，故对病情危重的多重耐药铜绿假单胞菌感染者，可参照表2选择抗菌药物的联合治疗。,4. 尽管耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的增多使得临床治疗面临越来越多的困难，但目前流行病学资料显示，鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类、含舒巴坦的内酰胺类复方制剂、氨基糖苷类、四环素类以及多粘菌素等抗菌药物仍有较高的敏感性。临床治疗时应尽可能根据药敏结果选用抗菌药物。而针对多重耐药鲍曼不动杆菌感染引起VAP的治疗，目前仅有非对照小样本临床病例观察或个案报道，尚无高质量证据，但在治疗泛耐药鲍曼不动杆菌(XDRAB)、全耐药鲍曼不动杆菌(panPDRAB)感染引起的YAP时，仍主张选择两类或三类抗菌药物进行适当的联合治疗。,大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌是最常见的产ESBLs的革兰阴性杆菌。回顾性研究分析显示，使用第三代头孢菌素类药物可增加产ESBLs耐药菌感染的机会，故临床治疗产ESBLs耐药菌时，应避免单独使用第三代头孢菌素类药物。而第四代头孢菌素类药物的使用如头孢头孢吡肟仍存争议，因此对有第三代头孢菌素类药物用药史者可选用碳青霉烯类药物。此外，内酰胺类/内酰胺酶抑制剂复方制剂为目前常用的药物。,近几年，肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌对碳青霉烯类药物的耐药增加，替加环素仍有较高的敏感性，故替加环素亦可作为一种治疗选择。,由于产ESBLs肠杆菌易对氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物产生耐药，目前尚不能确定联合用药是否能让患者获益。,MRSA是晚发VAP的常见致病菌，目前临床上常用的药物有万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺，但尚无足够证据证实哪一类药物是治疗MRSA引起VAP的最佳选择。,多项RCT研究分别对万古霉素和利奈唑胺治疗MRSA所致VAP的临床疗效进行评估，结果显示，两者在临床治愈率、病死率及不良反应发生率均无显著差异，但利奈唑胺的微生物学总治愈率显著高于万古霉素，可能与利奈唑胺具有较强的肺组织穿透性有关。,根据近年MRSA的最小抑菌浓度(MIC)值的变化趋势，万古霉素谷浓度达到15mg/L或更高时，临床治疗可取得较好的疗效，临床应用万古霉素时应根据患者的病理生理及药代动力学/药效学(PK/PD)等计算个体给药剂量，尽可能保证谷浓度在1520mg/L。,对MRSA与革兰阴性菌的混合感染以及肝肾功能不全的患者，可选择替加环素进行治疗。,(三)经气管局部使用抗菌药物：,1.有研究报道对MDRPDR感染(如铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌)引起的VAP治愈率低于50，其中一个重要原因在于通过静脉给药时，药物到达肺组织的浓度并不理想，而提高用药剂量又可能增加药物的毒副作用。,2.经气管局部使用抗菌药物，可有效提高肺组织的药物浓度，同时减少全身用药的相关副作用。有研究表明，局部用药时气管分泌物的药物峰浓度可达到静脉给药的200倍，血浆谷浓度在可接受范围内，支气管分泌物的药物谷浓度可保持在其20倍以上。理论上讲局部药物浓度远超过VAP常见病原菌的MIC。,3.目前，最常使用的雾化抗菌药物为氨基糖苷类药物(如妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星)，也有少数研究使用头孢他啶、万古霉素、美罗培南、多粘菌素等。现有的随机对照研究显示，与单纯静脉给药比，联合雾化吸人抗菌药物可提高VAP的治愈率，但并不降低病死率。,4.现有证据并不能确定雾化吸入抗菌药物在治疗VAP中的疗效，雾化吸入抗菌药物不应作为VAP常规治疗，但对全身用药效果不佳的多重耐药非发酵菌感染者，可作为辅助治疗措施。,建议：对多重耐药非发酵菌肺部感染，全身抗感染治疗效果不佳时，可考虑联合雾化吸入氨基糖苷类或多粘菌素类等药物治疗(2C),1.抗感染治疗疗程：,1.Chastre等比较了VAP抗感染治疗8d和15d的疗程，结果显示，8d组和15d组在机械通气时间、ICU留治时间和病死率方面无差异，但在非发酵菌感染者中，8d组的CPIS高于15d组。(JAMA，2003),2.有研究显示，若能对临床及微生物学进行密切监测，VAP患者的抗感染短疗程(6分者连续10-21d抗感染治疗；CPIS6分者给予环丙沙星单药治疗，3 d后再次评估仍6分者则停药。该研究发现，在CPIS指导下进行的抗感染治疗，不仅减少抗菌药物暴露和降低治疗费用，还可显著减少抗菌药物耐药和二重感染的发生，但不影响病死率。可见，CPIS对临床医师选择抗菌药物、决定抗感染疗程同样具有指导意义。,二、应用糖皮质激素：,糖皮质激素用于治疗VAP的研究较少，目前仅有l项前瞻对照试验的研究对象涵盖VAP患者，该研究比较2组ICU肺炎患者，一组确诊后即开始甲泼尼龙治疗，另一组未使用糖皮质激素，结果发现，使用糖皮质激素组28d病死率更高。(Crit Care Med，2012),如果肺炎患者合并或继发感染性休克，可按照感染性休克的治疗原则加用糖皮质激素。,总之，对危重患者使用糖皮质激素治疗应谨慎，尤其在无充分证据支持时，使用糖皮质激素可能增加患者的死亡风险。,推荐：VAP治疗不推荐常规应用糖皮质激素(1C),三、应用物理治疗：,胸部物理治疗是指采用物理方法可预防或减少气道内分泌物淤滞，防止发生肺部并发症，改善患者肺功能。传统的物理治疗方法包括体位引流、胸部叩拍、呼吸锻炼等。目前仅1项RCT研究提示，物理治疗并不能改善VAP患者的临床症状和预后(如通气时间、ICU留治时间及病死率)。,然而对某些特殊人群患VAP时，如可耐受物理治疗，或常规治疗不能对下气道分泌物进行充分引流时，物理治疗可使其获益，但更多的证据需有进一步研究证实。,因此，虽无证据证明物理治疗可改善肺炎患者预后，但早期物理治疗可能有助患者的早期康复。,美国CDC,年龄18岁，急症、需长期重症监护或行康复治疗的,机械通气超过3 d的住院患者(常规机械通气效果欠佳的危,重患者除外)均应纳入监控范围。,呼吸机相关性事件(ventilator-associated events,VAE),新的监控方法,VAE监控流程：机械通气时间3d 病情稳定或治疗有效，但随后出现氧合功能持续恶化 出现呼吸机相关性条件(ventilator-associated condition，VAC)感染或炎症的一般证据 出现感染性呼吸机相关性并发症(infection-Related ventilator-associated complication，IVAC) 微生物学检查阳性 可能或很可能为VAP。,患者机械通气时间3d，而同时在病情稳定或治疗有效后，出现氧合功能持续恶化，认为其处于VAC状态；,如患者进一步出现体温38或36，白细胞计数12000或4000等感染一般证据，则提示患者已出现IVAC；,在此状态下，如气管抽吸物、支气管肺泡灌洗液等微生物学检查阳性，则可能或很可能已发展为VAP。,