HIV病毒的复制与变异

,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,病毒的复制与变异,HIV,HIV,病毒,HIV,的复制周期,病毒复制的第一步是病毒的包膜蛋白与特异的宿主细胞表面受体和其它辅助因子相互作用 ，导致病毒与细胞膜融合， 病毒的核蛋白复合物进入靶细胞的胞浆内，并很快被转运到细胞核内， 在那里逆转录酶催化合成病毒,RNA,基因组的,DNA,拷贝。整合酶指导病毒的,DNA,与宿主细胞的染色体,DNA,整合形成前病毒。 整合的前病毒转录生成拼接和未拼接的病毒,mRNA,， 分别表达病毒的调节蛋白和结构蛋白,Gag,和,Gag,Pol,蛋白的前体与病毒,RNA,一道在宿主细胞表面被装配进入新的病毒颗粒。 在它们通过宿主细胞膜出芽的时候， 病毒颗粒获得含有,Env,蛋白的脂质双层。 在出芽过程中或出芽以后， 病毒,的蛋白酶（,PR,）裂解,Gag,和,Gag,Pol,前体蛋白成为成熟的蛋白 ，生成有传染性的毒粒 。,HIV,的复制过程包括以下几个步骤：病毒穿入、逆转录、 整合、 基因表达、 装配 、出芽和成熟,。,HIV,附着,RNA,反转录,DNA,整合,转录,mRNA,病毒颗粒,释放,HIV,的复制,翻译蛋白质,、病毒的吸附穿入,（,1,）,HIV,与细胞表面结合,这一过程依赖病毒的表面蛋白,p120,与特异性宿主细胞表面受体的结合,最主要的是,CD 4,受体。,（,2,）病毒外膜与宿主细胞膜的融合,病毒外膜与宿主细胞膜的融合需要病毒包膜与宿主细胞表面受体特异的相互作用，两种病毒的包膜蛋白,Gp120,和,Gp41,在构像上是相互关联的，形成一个三聚体功能单位。,3,个分子的,Gp41,插入病毒的脂质包膜，毒粒表面的三聚体,Gp120,与靶细胞表面的,CD4,分子结合,导致包膜蛋白的构像变化,使得毒粒与细胞表面特定的辅助受体结合，介导病毒外膜与宿主细胞膜的融合。,2,、,脱壳,病毒核衣壳进入细胞内脱壳，释放基因组,RNA,进行复制,3,、逆转录与环化,逆转录生成病毒,RNA,基因组的线性,DNA,拷贝 ，这个过程发生在病毒的核蛋白复合物内 ，需要逆转录酶（,RT,）、,RNA,和,DNA,依赖的,DNA,聚合酶与,RnaseH,的相互配合，后者降解,RNA-DNA,杂合分子中的,RNA,。以病毒,RNA,合成负链,DNA,，再由负链,DNA,合成互补正链,DNA,合成双链,DNA,。,4,、病毒,DNA,与宿主,RNA,整合,在整合酶作用下，病毒双链,DNA,基因组整合入细胞染色体中形成前病毒。,5,、转录与翻译,病毒基因的表达需要宿主细胞转录机制,当前病毒活化进行转录时，在细胞,RNA,聚合酶的催化下，病毒,DNA,转录 形成,RNA,。有的,RNA,经拼接形成病毒,RNA,，有的,RNA,经加帽和加尾形成病毒子代基因组,RNA,。,6,、病毒装配与成熟释放,病毒子代基因组,RNA,与病毒蛋白装配成为核衣壳核心，从细胞膜出芽释放时获得胞膜组成完整的子代病毒体。,HIV,的一个显著特点是具有高度变异性， 这是,HIV,在免疫和药物选择压力下赖以生存的基础 ，也是病毒难以清除的主要原因和疫苗研制的主要障碍。,HIV,变异的频率是真核细胞,DNA,基因组的,100,万倍 。真核细胞,DNA,多聚酶的错误率大约是,10-10 10-9,，而,HIV,逆转录酶平均每一个位点的错误率是,，这意味着每一个,HIV,基因组（,104,碱基 ）的逆转录酶都有,110,个错误。,HIV,病毒的变异,1,、,HIV-1,的型和亚型,根据,HIV-1Gag,和,Env,基因的序列， 可以将,HIV -1,分为,M,群、,O,群和,N,群 ，代表,3,个独立的由猩猩向人类传播和进化的病毒。 各群病毒基因的序列差异超过,45%,。根据,Env,区基因的序列可将,M,群分成,A,、,B,、,C,、,D,、,F,、,G,、,K,、,H,、,J,、共,9,个亚型 ，各亚型之间的序列差异达,30%,，同一亚型之内有,3%23%,的差别。,O,群内各毒株也有高度的异质性。,2,、,HIV,的高突变率和快速复制速率是变异的基础,HIV,高度变异性的分子基础是其逆转录酶的忠实性较差， 缺乏,3-5,外切核酸的校读功能,导致,RNA,转录为,DNA,时经常出现错误,.,据估计每一轮,HIV -1,的复制都会引入,10,个错误的碱基，突变的类型包括碱基替换、移码和缺失。在,DNA,合成的过程中由于,2,个共包装的病毒,RNA,分子之间的模板转接以及不同亚型病毒之间的重组，可以引入更多的突变。,展望,人类已经与艾滋病进行了多年的抗争 ，尽管取得了很大的成绩，但仍然面临许多挑战。抗病毒治疗虽然能够有效抑制病毒至现有方法检测不到的水平，但是并不能清除病毒。病毒可能很快出现耐药性，使抗病毒药物失去作用。因此， 艾滋病防治的根本性问题还远没有解决。我们的任务仍任重而道远！,谢谢,！,谢谢！,