抗高血压药研究进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗高血压药研究进展,谭 焕 然,1,抗高血压药研究进展,一、概述,二、血管紧张素转换酶抑制剂,三、血管紧张素,II,受体拮抗剂,四、钙拮抗剂,五、,受体阻断剂,2,抗高血压药研究进展,概述,1 高血压病的药物治疗原则,初始使用最低剂量,尽量使用长效制剂,合理选择联合用药,3,抗高血压药研究进展,2 影响降压药物的选择的因素,心血管危险因素,靶器官损害,其他伴随疾病,药物的相互作用,降低心血管危险的证据,患者的经济承受能力,4,抗高血压药研究进展,3 降压治疗的目标,将血压降至理想的水平,135/ 85,mmHg,逆转靶器官的损害,减少心血管事件,降低病死率,提高生活质量,5,抗高血压药研究进展,4 常用的抗高血压药物及分类,利尿剂,-肾上腺素受体阻断剂,-肾上腺素受体阻断剂,钙拮抗剂,血管紧张素转换酶抑制剂（,ACEI）,血管紧张素,II,受体拮抗剂（,ARAT,）,6,抗高血压药研究进展,一、概述,二、血管紧张素转换酶抑制剂,三、血管紧张素,II,受体拮抗剂,四、钙拮抗剂,五、,受体阻断剂,7,抗高血压药研究进展,二、血管紧张素转换酶抑制剂,1 肾素血管紧张素系统,（,Renin-Angiotensin-System, RAS）,肾素,Renin,血管紧张素,Angiotensin Ang,血管紧张素转化酶 (,Angiotensin-,Converting-Enzyme , ACEI),血管紧张素受体(,Angiotensin- Receptor, AR),8,肾 脏,肾 素,血管紧张素原,血管紧张素,I,血管紧张素,II,血管紧张素受体,AT,1,和,AT,2,ARAT,ACE,ACEI,激肽原,缓激肽,前列腺素,血管扩张,血压下降,降解,9,抗高血压药研究进展,肾素,性质：蛋白水解酶,前肾素原：406氨基酸,肾素原：386氨基酸,肾素：340氨基酸,10,抗高血压药研究进展,肾素合成和分泌的调节,(1),1 交感神经的张力：张力,肾素释放 ,2 肾内的压力感受器：肾动脉灌注,，,肾内压力感受器兴奋，,肾素释放 ,3 致密斑机制：肾内,N,+,，致密斑激活，,肾素 ,11,抗高血压药研究进展,肾素合成和分泌的调节,(2),4 激素因素：,肾素分泌,的因素：,血管紧张素,II （AngII），,抗利尿激素，血管加压素；,肾素分泌,的因素：,ACEI,和血管紧张素,II,受体拮抗剂，扩血管作用的前列腺素,PGE,2,PGI,2；,DA，,组织胺及低血钾；,5 细胞内机制：腺苷酸环化酶，磷酸二酯酶抑制剂,肾素分泌, ；,Ca+,浓度升高，,6 细胞外机制：,细胞外高钾,肾素分泌,12,AngI,(1-10),ACE(E.C.3.4.15.1,),AngII,(1-8,),Angiotensinogen,(1-14),tissue proteinases (Chymase),Renin,Ang(1-9),Ang(1-7),Caboxypeptidase A,NEP(E.C.3.4.21.11),PEP(E.C.3.4.21.26),Metallo endopeptidase(E.C.3.4.24.15),carboxypeptidase,Post-proline,AngIII,(2-8),Aminopeptidase A,Aminopeptidase,AngIV,Liver,血管紧张素及血管紧张素活性片段,13,Asp,Arg,Val,Tyr,Ile,His,Leu,His,Phe,Pro,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,H,Leu,Val,Tyr,Ser,11,13,14,R,12,Leu,His,Phe,Pro,His,Ile,Tyr,Val,Arg,Asp,OH+,H,Ang II,Asp,+,Arg,Val,Tyr,Ile,His,Pro,Phe,Ang III,Phe,Pro,His,Ile,Tyr,Val,Arg,Asp,Inactive fragments,Enzymatic reaction pathway for the renin-angiotensin system,Ang I,Aminopeptidase,ACE,Aminopeptidase,ACE,Renin,Angiotensinase,14,抗高血压药研究进展,血管紧张素受体：,亚型：,AT,1,： AT,2,： AT,3,： AT,4,：,AT,1,：,血管平滑肌，心肌，肝脏，肺，脑等,AT,2,：,肾上腺髓质，中枢神经系统,15,抗高血压药研究进展,2 血管紧张素转换酶抑制剂作用原理,抑制,ACE,高度选择性的作用于,ACE,抑制,ACE,的作用,血管紧张素,II,生成减少,16,抗高血压药研究进展,与血管紧张素受体结合减少,动脉、静脉舒张、外周阻力下降,动脉平均压、舒张压及收缩压降低,17,抗高血压药研究进展,刺激前列腺素的合成,抑制,ACE,缓激肽水解减少,血液中的缓激肽浓度增加,促进前列腺素的合成,表现为缓激肽和前列腺素的共同作用,18,抗高血压药研究进展,干扰肾素释放的负反馈调节,ACEI,血管紧张素,II,合成减少,肾素水平升高,血管紧张素,I,生成增加,舒张脑血管、降低肾血管及冠脉的阻力，增加肾血管及冠脉的血流量,19,抗高血压药研究进展,3,ACEI,的应用,各型高血压,充血性心力衰竭,预防心肌缺血,逆转左心室肥厚,20,抗高血压药研究进展,4不良反应,低血压,咳嗽,干咳,高血钾,影响胎儿发育,肾功能损害,21,抗高血压药研究进展,5常用的血管紧张素转换酶抑制剂,卡托普利 (,Captopril，,巯甲丙脯酸)：含巯基,伊那普利 (,Enalapril)：,含二羧基的,ACEI,前体药，在肝内经酯酶水解为伊那普利拉,贝那普利 (,Benazepril)：,含二羧基的,ACEI,前体药，在肝内经酯酶水解为贝那普利拉,赖诺普利 (,Lisinopril),雷米普利 (,Ramipril),22,抗高血压药研究进展,赖诺普利,Lisinopril,药理作用,抑制,ACE,改善高血压患者动脉的顺应性,对心输出量及肾小球滤过率无影响,减轻心肌损伤后的坏死,对血糖的影响,适应症：高血压，充血性心竭，急性心肌梗死,耐受性： 干咳,23,抗高血压药研究进展,一、概述,二、血管紧张素转换酶抑制剂,三、血管紧张素,II,受体拮抗剂,四、钙拮抗剂,五、,受体阻断剂,24,抗高血压药研究进展,三、血管紧张素,II,受体拮抗剂,（,Angiotensin II Receptor Antagonist, ARAT）,1血管紧张素受体：,AT,1,：,主要分布在血管、心脏、肾脏、脑、肺和肾上腺,AT,2,：,人体的胚胎组织，成年人的脑、肾上腺髓质、子宫卵巢,25,抗高血压药研究进展,血管紧张素,II,的作用：,缩血管作用,促进醛固酮的分泌,抑制肾素的释放,促进精氨酸加压素和,ACTH,的释放,加强心肌收缩力,促进缓激肽的分解,26,抗高血压药研究进展,2作用原理,阻断血管紧张素,II,受体,松弛血管平滑肌,舒张血管，使肾脏的水盐排泄增加,血浆容量减少，血压降低,27,抗高血压药研究进展,3常用药物：,二苯四咪唑类：氯沙坦(洛沙坦,Losartan ): AT,1,拮抗,非二苯四咪唑类：替米沙坦,非杂环类： 颉沙坦,28,抗高血压药研究进展,ARAT,的临床应用：,治疗高血压,治疗心力衰竭,逆转左心室肥厚,对肾脏的保护作用,对脑的保护作用,对血管的保护作用,对心肌梗死的作用,对肿瘤的预防作用,29,抗高血压药研究进展,氯,沙坦：,特点：,选择性,AT1,受体阻断,原型药及代谢产物均有活性，降低外周阻力,阻断,AngII,介导的肾小管对钠和水的再吸收及醛固酮的释放,拮抗,AngII,的促进细胞生长的作用,降低中枢和外周交感神经系统的活性,大剂量时可以促进尿酸排泄,30,抗高血压药研究进展,颉,沙坦：,非肽类血管紧张素受体拮抗剂,31,抗高血压药研究进展,一、概述,二、血管紧张素转换酶抑制剂,三、血管紧张素,II,受体拮抗剂,四、钙拮抗剂,五、,受体阻断剂,32,抗高血压药研究进展,四、钙拮抗剂,按,IUPHAR,的分类,I a :,二氢吡啶类，,硝苯地平、尼群地平、尼卡地平,I b：,地尔硫卓类，,地尔硫卓、克伦的平、二氯呋利,I c ：,维拉帕米类，,维拉帕米，加洛帕米，塞帕米,33,抗高血压药研究进展,一、概述,二、血管紧张素转换酶抑制剂,三、血管紧张素,II,受体拮抗剂,四、钙拮抗剂,五、,受体阻断剂,34,抗高血压药研究进展,五、,受体阻断剂,卡维地洛,Carvedilol,药理学特性：,第三代,受体阻断剂，有,受体阻断作用,对受体的作用强度,1,1,2,代谢产物有抗氧化作用,Vit E 100,倍,高浓度时有周围血管扩张作用,1,M,L,-1,可用于糖尿病患者,35,