探索特殊病人的抗凝策略

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,ACS,患者,临床风险高，不容忽视,识别高危人群，制订个体治疗方案,选择理想药物,显著疗效,良好安全性,坚持长期治疗,治疗核心抗栓,冠心病药物治疗核心,-,抗栓治疗,间接凝血酶抑制剂,UFH,，,LMWH,直接凝血酶抑制剂,hirudin, bivalirudin,dabigatran,等,活化,X,因子抑制剂,磺达肝素,Vit K,拮抗剂,华法令,抗凝药物,抗栓、抗凝治疗的靶点,组织因子,血浆凝血瀑布,凝血酶原,凝血酶,纤维蛋白原,纤维蛋白,血栓,血小板聚集,糖蛋白,IIb/IIIa,受体的构象激活,胶原,血栓素,A,2,ADP,AT,AT,阿司匹林,氯吡格雷,普拉格雷,AZD 6140,糖蛋白,IIb/IIIa,受体抑制剂,比伐卢定,Hirudin,Dabigatran,Xa,因子,低分子肝素,肝素,磺达肝癸钠,AT,高出血风险患者,肾功能不全患者,女性患者,老年患者,HIT,抗凝治疗需关注的特殊人群,1,，高出血风险患者,ACS,患者的大出血发生率高,GRACE,研究,: n=24,045,Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23,所有,ACS,患者,UA,NSTEMI,STEMI,ACS,患者大出血与院内死亡风险增加有关,Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23,OR (95% CI) 1.64 (1.18 to 2.28)*,0,所有,ACS,UA,NSTEMI,STEMI,10,20,30,40,*,*,*,*,5.1,18.6,3.0,16.1,5.3,15.3,7.0,22.8,院内死亡率,(%),院内大出血,Yes,No,GRACE,研究：,n=24,045,*,校正过其他并存的疾病，临床表现和医院治疗以后,*p0.001,与未校正的死亡率比较存在显著差异,30,天事件发生率出血患者是未出血患者的,5,倍,Eikelboom Circulation 2006;114: 774 - 782; published online August 14 2006,风险,5,倍,0,2,4,6,8,10,12,14,0,5,10,15,20,25,30,出血,未出血,累计,事件发生率,( % ),33676,33419,33157,32990,32879,32769,32710,470,459,440,430,420,410,408,天,风险患者例数,未出血,出血,OASIS,注册、,OASIS-2,及,CURE,研究,: n=34146,UA/NSTEMI,患者输血与,30,天死亡率相关,Rao et al. JAMA 2004;292:1555-62,抗凝治疗增加了,ACS,患者的贫血风险，给予输血会增加,MI,和死亡风险,N=24,112 ACS,患者 来自,GUSTO IIb, PURSUIT,和,PARAGONB,研究,*Adjusted for baseline characteristics, bleeding and transfusion propensity and nadir hematocrit,HR=3.94*; 95%CI: 3.26 to 4.75,30,天死亡率,输血,未输血,累积死亡率,(%),Log-rank,p0.001,0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,5,10,15,20,25,30,天,8.00%,3.08%,ESC,指南对出血风险评估的描述,出血风险的增加常与如下因素相关,(I-B),：,-,大剂量或过量的抗栓治疗,-,疗程过长,-,多个抗栓药联用,-,切换不同的抗栓药,-,高龄,-,肾功能减退,-,低体重,-,女性,-,低基线血红蛋白,-,侵入性治疗,注,:,血管疾病病史指,PAD,或卒中病史,Circulation. 2009;119:1873-1882,OASIS 5:41,个国家的多国、多中心随机双盲研究,20,078 UA/NSTEMI,患者,磺达肝癸钠,2.5 mg s.c. od up to 8 days,随机化,依诺肝素,1 mg/kg s.c. bid for 2-8 days,1 mg/kg s.c. od if ClCr30mL/min,2. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76,纳入统计分析,20,066 (99.9%),第,9,天失访,9:,磺达肝癸钠,: n=7,依诺肝素,: n=5,阿司匹林、氯吡格雷、,GP IIb/IIIa,抑制剂,根据当地实际情况制定导管,/PCI,计划,严重出血：第,9,天,天数,累计风险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,风险比,0.53,95% CI 0.45-0.62 p0.00001,依诺肝素,磺达肝癸钠,OASIS 5,磺达肝癸钠与依诺肝素相比，降低大出血风险,48%,48%,天数,累计风险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,风险比,0.83,p=0.022,依诺肝素,磺达肝癸钠,OASIS 5,出血发生率降低，可以改善长期预后,磺达肝癸钠与依诺肝素相比，降低死亡事件主要终点,17%,17%,6,个月时的联合终点,死亡、心梗、顽固性缺血或严重出血,天数,累计风险比,0.0,0.05,0.10,0.15,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,依诺肝素,磺达肝癸钠,风险比,0.87,p5g/dl,（输血每个单位相当于,1g/dl,）,大出血： 致死性出血、颅内出血、腹膜后出血、眼底出血、需手术干预止血、输血,2,个单位、,Hb,下降,3g/dl,The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30,18,小,结,ACS,治疗应综合考虑缺血与出血的风险,出血风险与年龄、性别、体重、肌酐清除率等相关,ACS,患者大出血与死亡率密切相关,制定治疗方案时应该将出血风险考虑在内,合理选择低出血风险的药物、联合用药,2,，肾功能不全患者,ACS,患者多有肾功能不全,北京大学学报（医学版）,2007;39(6):624-629,肾功能正常,轻度肾功能不全,中度肾功能不全,重度肾功能不全,全国,39,个中心,3589,名接受介入治疗的,ACS,患者的回顾性研究发现：,ACS,患者肾功能不全发生率高。,62.7%,的患者存在不同程度肾功能不全,肾功能正常：,eGFR90ml/min,；轻度肾功能不全：,eGFR 60-90ml/min,；中度肾功能不全：,eGFR 30-60ml/min,；重度肾功能不全：,eGFR30ml/min,ACS,患者院内死亡率随肾功能恶化增加,北京大学学报（医学版）,2007;39(6):624-629,肾功能正常,经Fisher精确概率法比较, 院内死亡随肾功能恶化而增加(,P,= 0. 001 3) 。,院内死亡率（,%,）,国内研究,肾功能正常：,eGFR90ml/min,；轻度肾功能不全：,eGFR 60-90ml/min,；中度肾功能不全：,eGFR 30-60ml/min,；重度肾功能不全：,eGFR30ml/min,轻度肾功能不全,重度肾功能不全,中度肾功能不全,ACS,患者肾功能不全增加抗凝治疗出血风险,北京大学学报（医学版）,2007;39(6):624-629,LMWH,LMWH+UFH,LMWH+GPIIb/IIIa,LMWH+GPIIb/IIIa+UFH,*,*,*,*,*,组间差异,P0.001,院内出血发生率（,%,）,国内研究,ACS,患者肾功能不全增加抗凝治疗大出血风险,院内大出血发生率（,%,）,*,组间差异,P60ml/min,；中度肾功能不全：,CrCl 30-60ml/min,；重度肾功能不全：,CrCl30ml/min,ACS,患者院内死亡率随肾功能恶化增加,30,天死亡率（,%,）,*,组间差异,P60ml/min,；中度肾功能不全：,CrCl 30-60ml/min,；重度肾功能不全：,CrCl30ml/min,ACS,抗凝治疗患者院内死亡和出血与肌酐清除率相关,普通肝素治疗 院内死亡,出血,肌酐清除率小于,60mL/min,出血风险明显增高,ESC,指南,低分子肝素治疗 院内死亡,出血,0.15,0.10,0.05,0.00,30,60,90,120,180,240,270,300,210,150,330,肌酐清除率,(mL/min),院内事件发生率,European Heart Journal 2005;26:22852293,磺达肝癸钠降低肾功能不全患者大出血发生率,大出血,40,60,80,100,120,140,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,依诺肝素,(,依照肾功能调整剂量,),磺达肝癸钠,(,所有患者均为,2.5mgQD),GFR mL/min/1.73 m2,Fox KAA.,Ann Int Med,2007;147:304-310,磺达肝癸钠,对肌酐清除率,20mL/min,患者禁用,小 结,众多,ACS,患者存在不同程度的肾功能不全，,肾功能不全增加患者出血风险及死亡风险,指南推荐有出血高危风险的,ACS,患者应优先使用可降低出血风险的抗凝药物,磺达肝癸钠降低肾功能不全,ACS,患者大出血发生率及死亡率,ARI-2009-SS-12-0693,3,，女性患者,女性患者通常合并众多高危共患因素,两组间比较,P,值均,0.01,ExTRACT-TIMI 25,研究共入选,STEMI,患者,20479,例，女性患者所占比例,23%,（,n=4783,）,Mega JL, et al. Circulation. 2007;115(22):2822-8.,ACS,患者出血危险因素多变量模型分析,变量,校正比值比,P,值,年龄,(,每递增,10,岁,),1.28,0.0001,女性,1.43,0.0001,肾功能不全病史,1.48,0.0004,出血史,2.83,0.0001,单用,GP IIb/IIIa拮抗剂,1.93,0.0001,PCI,1.63,0.0001,Moscucci M , et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23,GRACE,研究,普通肝素,vs. LMWH,TIMI 11B + ESSENCE,：荟萃分析，与普通肝素相比，女性可自依诺肝素获益，男性则否,ExTRACT-TIMI 25:,女性患者自依诺肝素获益更多,直接与凝血酶结合，并抑制,可抑制凝血酶介导的血小板激活,以比伐卢定为代表,指南推荐用于,NSTE-ACS,及,STEMI,行急诊,PCI,的病人,Ib,类证据,主要试验：,REPLACE-2, ACUITY and HORIZONS-AMI,间接凝血酶抑制剂,REPLACE-2,临床获益与肝素,+/0 GPIIb/IIIa,抑制剂相似,出血风险降低,获益无性别差异,ACUITY,临床获益与肝素,+/0 GPIIb/IIIa,抑制剂相似，出血风险降低,女性患者大出血风险增加,2,倍,女性单独接受比伐卢定，则获益、风险均与肝素,+/0 GPIIb/IIIa,抑制剂相似,比伐卢定,磺达肝素,OASIS-5,磺达肝素,vs.,依诺肝素,ACS,磺达肝素获益无性别差异,女性大出血风险增加（,3.0% vs. 1.3%),OASIS-6,磺达肝素,vs.,普通肝素,/,安慰剂,急性缺血综合征,磺达肝素获益无性别差异,活化,X,因子抑制剂,华法令,抗血栓效果无性别差异,女性可能获益更多,AF,患者，停用华法令，女性年血栓事件风险高过男性,3% vs. 1.8%,ATRIA,试验：,Circulation 2005; 112: 1687,1691,出血事件率无性别差异,性别可影响维持治疗水平,INR,所需剂量,VIT K,抑制剂,4,，老年患者,老年,ACS,患者肾功能不全比例更高,北京大学学报（医学版）,2007;39(6):624-629,80,岁,ACS,抗凝治疗：,STE-ACS,非介入治疗新的证据,STEMI, 6,小时符合溶栓指征,医生根据情况选择溶栓剂,(TNK,TPA, rPA, SK),普通肝素,60 U/kg,负荷剂量,12 U/kg/h,维持,48,小时以上,依诺肝素, 75 y : 30 mg,负荷剂量 皮下,1.0 mg/kg q12h (,出院,) 75 y :,无负荷剂量 皮下,0.75 mg/kg q12h (,出院,),CrCl 30: 1.0 mg/kg q24 h,双盲双模拟期,30,天随访,主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要安全性终点：,TIMI,严重出血事件,阿司匹林,(,ASA,),97 %,在溶栓治疗开始,30min,内接受了研究药物治疗， 中位住院时间,10,天,N=20,506,TNK: Tenecteplase; TPA: Tissue plasminogen activator; rPA: Reteplase; SK: Streptokinase; UFH: Unfractionated heparin; CrCl: Creatinine clearance,STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction,;MI:Myocardialinfarction; TIMI:Thrombolysis in Myocardial Infarction,EXTRACT TIMI25,中依诺肝素的用量,75,岁）无需调整剂量,OASIS-5,N Engl J Med 2006;354:1-13,1.0,0.2,1.4,第,9,天主要出血事件,患者数 患者事件比例 风险比,P,值,依诺肝素磺达肝癸钠,年龄,65 yr 2,261 5.5 2.7,65 yr 7,814 2.1 1.4 0.11,磺达肝癸钠有利依诺肝素有利,Thank You,！,