TKI治疗中若干问题

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,徐州医科大学血液病研究所,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,TKI治疗中若干问题,TKI,使用后,CML,首选治疗地位如何被挑战？,allo,-HSCT,是唯一有望根治,CML,的方法；,allo,-HSCT,受限于供者有无、患者年龄、移植相关死亡；,伊马替尼已使,CML 10,年生存率达,85,90%,；,因此，目前伊马替尼逐步替代干细胞移植，已成为首选的一线方案；成人慢性期，,Ph,染色体阳性，,BCR-ABL,阳性,CML,首选伊马替尼,400mg,，每日,1,次，已成标准方案。,伊马替尼治疗后如何观察治疗反应？,应定期检测血液学、细胞与分子遗传学反应；,中国,CML,诊断与治疗,2013,版治疗反应的评估；,时间,最佳反应,次佳反应,治疗失败,3,个月,达到,CHR,基础上至少达到,mCyR,（,Ph+,细胞,65%,）,或,BCR-ABL,IS,10%,，,达到,CHR,，但未达到,mCyR,（,Ph+,细胞,66%,95%,）,或,BCR-ABL,IS,10%,，,无任何,CyR,（,Ph+,细胞,95%,）,6,个月,至少达到达到,PCyR,（,Ph+,细胞,35%,）,或,BCR-ABL,IS,10%,，,达到,mCyR,，但未达到,PCyR,（,Ph+,细胞,36%,65%,）,或,BCR-ABL,IS,10%,，,未达到,mCyR,（,Ph+,细胞,65%,）,12,个月,达到,CCyR,或,BCR-ABL,IS,1%,，,BCR-ABL,IS,1%,未达到,CCyR,（,Ph+,细胞,0%,）,任何时间,稳定或达到,MMR,丧失,MMR,，,无伊马替尼耐药性突变,BCR-ABL,激酶区突变,丧失,CHR,或,CCyR,出现伊马替尼或其他,TKI,耐药性突变，出现,Ph,染色体基础上其他克隆性染色体异常,注：,CHR,：完全血液学缓解；,mCyR,：次要细胞遗传学反应；,PCyR,：部分细胞遗传学反应；,CCyR,：完全细胞遗传学反应；,MMR,：主要分子学反应；,IS,：国际标准化；,TKI,：酪氨酸激酶抑制剂。,（,重点看三个月时的反应）,伊马替尼治疗,CML,慢性期治疗反应评价,伊马替尼使用后如何调整治疗方案？,最佳治疗反应,继续伊马替尼,次佳治疗反应,继续伊马替尼或二代,TKI,（根据依从性和,BCR-,ABL,激酶突变分析）,治疗失败,代,TKI,或,SCT,（根据依从性和,BCR-ABL,激,酶突变分析）,不耐受,代,TKI,、,SCT,或新药试验,观察治疗反应中如何把握几个时间节点和频率？,血液学反应： 每周；,分子学反应： 每,3,周；,细胞遗传学： 每,3,6,个月；,激酶突变分析： 失败时、反应欠佳时、丧失已获得的治疗反应时；,3,个月的评价至关重要，早期分子生物学反应（,BCR-ABL,）水平是治疗调整的依据；,12,个月的评价也相当重要，以治疗,12,个月内获得,cCyR,作为,CML,治疗目标，目前已获得普遍认可，并在此基础上争取尽早获得更深层的分子学反应。,加速期的治疗如何选择,主要根据,BCR-ABL,激酶突变情况，结合治疗史及基础疾病；,TKI,TKI,CML-AP,CML-,C,P,allo,-HSCT (,本人倾向于后者）,存在三类突变者应尽早,allo,-HSCT,；,国内有学者主张,allo,-HSCT,前不用,TKI,作“桥接”。,急变期的治疗如何选择？,主要依据,BCR-ABL,突变，结合治疗史和基础疾病；,TKI,或,TKI,联合化疗；,缓解后尽早,allo,-HSCT,。,TKI,治疗中，分子学反应检测有何意义？,要争取尽早获得更深层次的分子学反应，如主要分子学反应（,MMR,）甚至完全分子学反应,(CMR),；前者,BCR-ABL,IS,0.1%,，后者测不到；,获得更深层次的分子学反应可以预示长期稳定地控制疾病；,用药,3,个月时的,BCR-ABL mRNA,水平可以有效预测远期无病生存和总生存率；,有作者根据,3,个月时的,BCR-ABL mRNA,水平是否小于,10%,将患者分为低危组和高危组，低危组和高危组,8,年无疾病进展生存率分别为,92.8%,和,57.0%,，,8,年总生存率分别为,93.3%,和,56.9%,（,Marin,等，,J,Clin,Oncol,）。,深层分子学反应的有关问题（,1,）,TKI,治疗后,CML-CP,中的,80%,以上可获得,CCyR,-,长期生存的替代标志；,MMR,和持久稳定的,CCyR,相关，而且是获得,CMR,的前提；,CMR,是,TKI,治疗,CML“,停药治愈”或“免治疗缓解（,TFR,）”的根本环节；,因此，获得比,MMR,更深的分子学反应，即“深层分子学反应”尤为重要。,深层分子学反应的有关问题（,2,）,根据欧洲白血病网（,ELN,）；,深层分子学反应指,BCR-ABL,水平较标准基线下降,4 log,，包括,M,4,、,M,、,M,5,；,M,4,是指,ABL,10000,时，,BCR-ABL0.01%,，,cDNA,中测不到白血病；,M,是指,ABL,32000,时，,BCR-ABL0.0032%,，,cDNA,中测不到白血病；,M,5,是指,ABL,100000,时，,BCR-ABL40,岁,2,20-40,岁,1,12,个月,1,90%,，降低了并发症和死亡率，功效显著高于以往单用化疗；,Chalandon,等报道,IM+VD,和,IM+HyperCVAD,在成人,Ph+ALL,的结果，前者,CR,率,100%,，后者为,96%,；,因此，有人认为在保守治疗中应考虑,IM,联合毒性小的化疗方案，使患者更快、更安全的获得,CHR,，有更多机会接受,allo,-HSCT,或后续巩固治疗。,TKI,在,Ph+ALL,中的应用,（,2,）,Ph+ALL,的诱导治疗中如何选择？,Ph+ALL,的发生同时依赖于,Src,激酶和,BCR-ABL,激酶的双活化，而,CML,主要依赖于,BCR-ABL,激酶；,DAS,同时抑制,BCR-ABL,和,Src,，并能透过血脑屏障，理论上,DAS,在,Ph+ALL,比,IM,更能获益；,DAS,的出血和胸腔积液重，作为一线是否更合适，尚需更多试验。,TKI,在,Ph+ALL,中的应用,（,3,）传统的,allo-HSCT,是否受到挑战？,TKI,应用前，所有,Ph+ ALL CR,后尽可能实施,allo,-HSCT,，也证实了它的益处；,目前认为,CR1,期全匹配的亲缘或无关供者的,allo,-HSCT,是治疗,Ph+ALL,的金标准，是治愈成人,Ph+ALL,主要方法；,但也有人认为对成人,CR1,期，,HLA,配型相合供者以外的,allo,-HSCT,应持慎重的态度（但,CR1,之外，移植成功的机会也更少）；,但对儿童,Ph+ALL,应采用,TKI,联合化疗，,allo,-HSCT,的患儿,DFS,并不占优势。,TKI,时代,CML,的根治问题,（,1,）,TKI,停药，医患共同的梦想,与传统化疗相比，,TKI,使,CML,患者更快出现,CHR,和,CCyR,，极大程度提高了,CML,疗效；,但不良反应、,TKI,耐药、经济负担，使停药成为梦想；,目前的研究结果显示，长期服用,TKI,即使部分患者能够达到,2,年以上,CMR,，停药后仍有,50%,60%,患者出现分子学水平复发。,TKI,时代CML的根治问题,?,（,2,）,TKI停药，不能获得认可,Mahon,等观察了,100,例至少持续,2,年获得,CMR,的,CML,患者停药情况，,69,例追踪至少,12,个月，其中,40,例在停药后半年内出现分子学复发；,12,个月持续,CMR,者仅为,41%,（,Lancet,Oncol,，,2010,，,11,：,1029-1035,）；,目前国内外均不建议,CML,患者停用,TKI,，即使二代,TKI,获得了稳定而持久的,CMR,；,目前,TKI,治疗达不到“根治”，仅“临床治愈”,-,超敏,PCR,测不到,BCR-ABL,转录。,TKI,时代,CML,的根治问题,（3）,TKI,不能根治的原因,CML,干细胞功能和免疫表型与正常造血干细胞极为相似；,CML,干细胞可以不完全依赖,BCR-ABL,而存活，致使,TKI,对该类细胞无效，成为,CML,复发的根源。,CML,干细胞相关信号通路的靶向治疗,JAK-STAT,信号通路；,PBK-AKT-,mTOR,信号通路；,Hedgehog,（,Hh,）信号通路。,CML,干细胞的其他靶向治疗研究,IFN,联合,IM,清除,CML,干细胞；,抑制自噬作用；,CML,干细胞巢的靶向治疗；,三氧化二砷的作用。,结 语,TKI,是,CML,治疗史上革命性变化；,治疗选择上不要刻板，统筹兼顾，不一定从一而终；,随着对,CML,干细胞研究的进展，将来不需,allo,-HSCT,根治是完全可能的。,谢 谢,TKI,剂量与疗效关系,伊马替尼,400mg/,日与,800mg/,日相比，高剂量患者,12,个月时可获得更高的,MMR,，但是，,EFS,和,OS,无明显差别；对,sokal,积分为高危的患者，,400mg/,日与,800mg/,日相比无明显差别。,尼罗替尼,300mg 2,次,/,日与,400mg 2,次,/,日相比，,MMR,、,CCyR,无明显差别。,SOKAL,积分与治疗反应,无论何种,SOKAL,分层，,3,个月时,BCR-ABLIS,10%,发生率尼洛替尼组明显更高。,Stable MR4.5 by 3 month BCR-ABL1 value,3,个月,BCR-ABL,水平显著影响稳定深度分子学反应的获得,100,80,60,40,20,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Years after commencing imatinib,Cumulative Incidence %,n=423,MMR,，,78%,0.1-1.0%,，,53%,1-10%,，,26%,10%,，,9%,TKI,早期反应与药物更换的问题,早期分子学反应与最佳患者结局相关,早期分子学反应（,3,个月时，,BCR-ABL,IS, 10%,）与以下方面相关：,未来获得,MMR,未来获得更深层分子学反应（,MR,）,，,这是可能入选无治疗缓解试验的关键标准,EFS,，,PFS,和,OS,率获得改善,与伊马替尼一线治疗相比，更多接受二代,TKI,一线治疗的患者在,3,个月时达到,BCR-ABLIS 10%,；,早期缺乏分子学反应可能会帮助识别治疗过程中早期无反应的患者，以便进行早期临床干预。,缺乏前瞻性临床研究来证实,3,个月,BCR-ABLIS 10%,的,患者确实可以从早期转换中获益；, 3,个月,BCR-ABLIS,10%,的患者，只要在,6,个月达到理,想治疗目标，患者疾病进展的风险仍较低，其不影响远期,CCyR,及深层次分子学反应的获得；,TKI,早期反应与药物更换的问题,3,个月,BCR-ABL,IS,10%,作为单一换药的依据是不严谨的：,1,）目前的资料提示,3,个月,BCR-ABLIS10%,转换用药的患者只,有部分可能会获益；,2,）最近的资料表明，治疗,3,个月时,BCR-ABL,下降为基线时的,35%,更能预测预后；,3,）患者的依从性对疗效影响很大，依从性较差的患者恢复正常,用药可以改善疗效。,TKI,早期反应与药物更换的问题,Ross DM, et al. Blood. 2013;122(4):515-522.,中位随访,42,个月（范围,15-72,个月）,伊马替尼停药后的时间（年）,获得稳定无治疗缓解的比例（,%,）,澳大利亚,TWISTER,中断治疗研究：复发率,57.3%,TKI,治疗后停药问题,目前推荐的停药条件，超过,2,年,BCR-ABL,IS,；,前期研究发现，停药复发后再次应用原,TKI,仍有效；,停药后必须定期监测,BCR-ABL,水平，一旦失去深层次缓解，应再次服用,TKI,。,TKI,治疗后停药问题,代,TKI,普纳替尼为第三代,TKI,，对目前的,ABL,激酶区突变均有作用（包括,T315I,）；,其通过多位点同时作用，从而克服了单个突变位点的作用；,目前研究发现，其对,FLT3,、,FGFRs,、,Src,家族激酶、,RET,激酶以及,Hedgehog,通路均有作用，诱导白血病细胞凋亡；,存在问题：高静脉血栓发生率，但是通过减低剂量并加用阿司匹林后血栓发生率明显降低。,人有了知识，就会具备各种分析能力，,明辨是非的能力。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维能力；,通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们巨大的精神力量，,鼓舞我们前进,。,