抗凝治疗的合并症

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗凝治疗的合并症,1,维生素,K,拮抗剂 香豆素类（华法林）,凝血因子间接抑制剂 肝素类,凝血因子直接抑制剂,2,外源性维生素,K,维生素,K(,醌,),维生素,K,还原酶,还原型维生素,K(,氢醌,),维生素,K,依赖型,羧化酶,无活性酶原,羧化酶原,(,因子,II,、,VII,、,IX,、,X),(,蛋白,C,、蛋白,S),维生素,K,环氧化物,维生素,K,环氧化物还原酶,复合物,(VKOR),华法林,华法林,维生素,K,代谢及,华法林作用途径,3,4,凝血、抗凝、纤溶系统的平衡,5,华法林的优点与不足,优点 不足,有效（当,INR,最佳时） 初始一过性高凝,无,HIT,风险 需进行抗凝效果监测,起效缓慢,药代动力学不明确 治疗窗狭窄,与食物药物相互作用多,出血并发症高,6,维生素,K,依赖因子半衰期,II 72 h,VII 6 h,IX 24 h,X 48 h,PC 12 h,PS 24 h,华法林高凝并发症,口服,华法林,需待循环中有功能的维生素,K,依赖性凝血因子被耗竭，药物才显效。,开始起效：,25h,达峰时间：,36-72h,维持时间：,4,5d,7,华法林高凝合并症,抗凝蛋白（蛋白,C,和蛋白,S,）受抑制早于凝血因子,凝血因子充分受抑制前，体内一过性高凝倾向,8,华法林高凝合并症,坏疽：常累及皮肤、软组织及肌肉，偶有致死性坏疽。,90,病例为妇女，常发生在服药,2,10,天后。,静脉血栓形成,预防,应与其他抗凝剂（肝素类）重叠数日至,INR,达目,标值（至少,57,日）。,9,华法林皮肤坏死,10,华法林出血合并症,出血：最常见副作用。局部紫斑至内脏出血。原因大多为药物过量,紫色趾甲综合征发生在华法林治疗,38,周后，趾甲发黑或浅紫色，边缘脱色，伴疼痛，但不引起坏疽。可能由于动脉粥样斑块出血后释出胆固醇微栓子，导致栓塞。,11,华法林出血合并症,预防,监测与调控,INR,处理,轻度出血：单纯停药,INR,明显延长、严重出血：,停药,补充凝血因子（,PCC,、,FFP,）,中和华法林（,VK,）,12,对维生素,K,纠正华法林过量的评价,仍需长期口服抗凝者尽量不用。,给药剂量和途径：,静脉给药：纠正较快，一般,0.51mg,已足够，且可避免恢复使用华法林时出现一过性耐药。,口服：,12.5 mg,，一般不发生过度纠正，且无过敏和皮肤反应。,皮下注射：效果相对较差，比静注更易发生过度纠正。,13,华法林药代动力学特点：,药代动力学个体间差异大：欧亚人种间基因差异,治疗窗窄：略微剂量不足致血栓复发，剂量偏大致出血,14,华法林耐药,VKOR,复合物基因突变，使其不受华法林抑制，如复合物中的谷胱甘肽,-S-,转移酶基因突变，导致谷胱甘肽,-S-,转移酶活性降低。,肝脏过度表达,calumenin,，抵御华法林的作用。,遗传性,处理,增大剂量：每日,9-12mg,，甚至更高剂量,换用其他抗凝药：肝素类，或口服直接凝血因子抑制剂,15,外源性维生素,K,维生素,K(,醌,),维生素,K,还原酶,还原型维生素,K(,氢醌,),维生素,K,依赖型,羧化酶,无活性酶原,羧化酶原,(,因子,II,、,VII,、,IX,、,X),(,蛋白,C,、蛋白,S),维生素,K,环氧化物,维生素,K,环氧化物还原酶,复合物,(VKOR),华法林,华法林,维生素,K,代谢及,华法林作用途径,16,外源性维生素,K,维生素,K(,醌,),维生素,K,还原酶,还原型维生素,K(,氢醌,),维生素,K,依赖型,羧化酶,无活性酶原,羧化酶原,(,因子,II,、,VII,、,IX,、,X),(,蛋白,C,、蛋白,S),维生素,K,环氧化物,突变型维生素,K,环氧化物,还原酶复合物,(VKOR),华法林,华法林耐药,17,华法林耐药,获得性,患者未服药,外源性维生素,K,摄入增多,肝脏香豆素类抗凝药代谢酶表达改变，如：在鼠类,CYP3A2 mRNA,表达改变。,药物相互作用,某些疾病，如,肿瘤、抗磷脂综合征。,18,华法林不足：相互作用多,合并用药,食物,不同批号的药物,19,影响华法林代谢的药物,与华法林竞争与白蛋白结合的药物,阿司匹林、保泰松、水合氯醛、磺胺等，游离华法林，抗凝,促进华法林与受体结合的药物,甲状腺素、同化激素、苯乙双胍等，抗凝,CYPP450,酶诱导剂,利福平、青霉素、苯妥因那、苯巴比妥、酒精等，华法林代谢，抗凝,CYPP450,酶抑制剂,氯霉素、红霉素、唑类抗真菌药、,CsA,、他莫昔芬、别嘌醇、多种镇静和抗抑郁药等，,华法林代谢，抗凝,20,影响华法林代谢的药物,抑制华法林吸收,有些调脂药、肠内营养剂,(,蛋白成分与华法林结合，降低生物利用度,),原因不明,硫唑嘌呤,(,华法林剂量需增加,34,倍,),、,柳氮磺胺吡啶,(,增强华法林抗凝作用,),每增减一种药物或改变现用药物的剂量均需复核,INR,21,华法林耐药,外源性维生素,K,摄入增多,配方奶粉：维生素,K,1,一般在,2050,微克,/100,克奶粉；,维生素营养药：善存,(20,微克,/,片,),；维他利匹特,(150,微克,/10,毫升,),；,肠内营养：维生素,K,1,含量一般在,2050,微克,/100,克干粉。,一次补充维生素,K 500,微克以上可明显中和华法林的抗凝作用。,每日小量给予也会影响华法林的抗凝作用，应注意追查,INR,。,22,妊娠服用华法林的并发症,华法林胚胎病,(,胎儿华法林综合征,),妊娠早期（,612,周）易发生，发生率可达,6.4%,。,临床表现：胎儿畸形，特征性异常（鼻发育不良,和,/,或骨骺点状钙化），可发生颅内出血。,意外妊娠：立即停用华法林，改用治疗量的普通,肝素或,LMWHs,。,计划妊娠：受孕前或确定妊娠后改用治疗量的普,通肝素或,LMWHs,。,23,维生素,K,拮抗剂 香豆素类（华法林）,凝血因子间接抑制剂 肝素类,凝血因子直接抑制剂,24,Xa,戊糖序列,LMWH,AT,普通肝素,AT,戊糖序列,IIa,N Engl J Med 337:688-698,1997,25,26,普通肝素的优点与不足,优点：,缺点：,起效迅速 注射或输注,价格低 个体差异大，治疗窗窄,有,HIT,风险,需要监测血小板,需要监测凝血,27,28,LMWH,的优点与不足,优点：,不足：,有效、安全 注射,快速起效 有,HIT,风险,可预期，治疗窗宽广 不同的给药剂量,无需监测凝血功能,29,30,磺达肝癸钠（磺达肝素）的优点与不足,优点：,=,不足：,无确切的,HIT,风险 注射,起效迅速 可能增加大出血风险,不需进行凝血功能监测,31,肝素类的主要不良反应,出血 为最常见副作用，主要因药物过量所致。,监测,APTT/FXa,；鱼精蛋白中和。,(2),过敏反应 偶见发热、荨麻疹、哮喘、结膜炎、鼻炎、头痛、恶心、呕吐。过敏性血管反应或休克少见。,(3),长期应用可致脱发、骨质疏松及自发性骨折。,长期用药适时过渡到口服抗凝,。,(4),血小板减少（,HIT,）。,32,局部皮下注射普通肝素导致的皮肤坏死,33,任何类型肝素，无论何种给药途径和剂量，都可诱发,HIT,UFH,（,13%,）,LMWH,（,0.2%,）磺达肝癸钠,外科内科孕妇,/,新生儿,女性男性,与年龄无关,34,肝素诱导性血小板减少症（,HIT,）,I,型：非免疫机制导致的血小板体外聚集，较常见，通常发生于肝素使用后,1-3d,，,PLT,仅轻度下降，无出血及血栓等并发症，可自行恢复。,II,型：免疫机制导致，通常发生于肝素使用后的,5-14d,，,PLT,降低,50%,，常见血栓并发症。发生率,1-3%,35,36,37,38,4Ts,临床可能性评分系统,4Ts,2,分,1,分,0,分,血小板计数减少,50%,或,PLT,最低值,20,10,9,/L,30%-50%,或,PLT,最低值,10,19,10,9,/L,30%,或,PLT,最低值,14d,；或,1d,（近,30-100d,内有肝素应用史）,4d,且无近期肝素应用史,血栓形成或其它后遗症,新发血栓形成（确诊）；肝素注射部位皮肤坏死；静脉肝素注射后出现急性全身反应,进展性或复发性血栓形成；非坏死性皮肤损害（红斑）；可疑血栓形成（未证实）,无血栓形成,其他原因所致的血小板减少,无明显原因,有可能的原因,有明确的原因,临床可能性评分：高可能性（,6,8,分）；中可能性（,4,5,分）；低可能性（,0,3,分）,39,功能检测,:,血小板活化试验,抗原检测：免疫学方法,酶联免疫吸附试验（,EIA,）；,液相,EIA,；,微粒免疫凝胶法；,血清素释放试验（,SRA,，洗涤血小板）；,肝素诱导的血小板聚集试验（,HIPA,，洗涤血小板）；,血小板聚集试验（,PAT,，枸橼酸钠抗凝的富血小板血浆）；,血小板微颗粒（流式细胞仪）,HIT,诊断：实验室检测,40,如何诊断,HIT,？,HIT,诊断,临床可能性评估（,4Ts,评分）,可能性大,（,4,分）,可能性小,（,1%,的患者，推荐在肝素使用后的,d4d14,内每,23d,进行,PLT,计数的监测（或直至肝素停用）,HIT,发生风险,1%,的患者，不推荐常规进行,PLT,计数的监测,42,43,采自协和医院资料,44,45,46,采自北京协和医院资料,47,48,HIT,的预防,避免滥用肝素,避免使用牛,UFH,尽量使用,LMWH/,戊糖肝素,减少肝素累积使用量,需长期抗凝者宜适时过渡到华法林,49,采自北京协和医院资料,50,香豆素类：华法林,凝血因子间接抑制剂 肝素类,依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用,大多有诱发,HIT,的风险,非口服给药,随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗,Xa,）增强,凝血因子直接抑制剂,51,香豆素类：华法林,凝血因子间接抑制剂 肝素类,凝血因子直接抑制剂,与凝血因子间接抑制剂（肝素类）相比,不依赖体内的抗凝血酶,无诱发,HIT,的风险,单一因子靶向性抗凝活性,凝血酶直接抑制剂,因子,Xa,直接抑制剂,52,53,达比加群,-,直接,IIa,抑制剂,达比加群,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,54,利伐沙班（,Rivaroxaban),直接,Xa,因子抑制剂：不依赖,AT,利伐沙班,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,第一个直接,FXa,抑制剂,抑制游离的和与纤维蛋白,结合的,FXa,口服，一日一次,快速起效（,2,4h,达峰）,固定剂量,无需监测,不受食物影响,55,口服给药,便于长期使用，患者依从性好,与食物和药物间,无相互作用,提高安全性，降低监测必要性或频度,固定剂量,增宽适用人群，降低药物过量风险,作用机制明确,可预期疗效,单靶点、同时抑制游离和结合的凝血因子为佳，对初级止血影响小,治疗窗宽,提高安全性，降低出血等并发症风险,无需监测,节约时间和治疗费用,无意料外的毒副作用,避免,HIT,等不良反应,有拮抗其作用的药物,药物过量时可快速纠正,价格合理,病人能够支付医疗费用,理想抗凝药物应具备的特点,56,不同类型抗凝药物的优点比较,57,谢 谢 ！,58,