盐酸左氧氟沙星生产工艺

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1954 1956 1959 2000 2010,盐酸左氧氟沙星生产工艺,汪忠华,目录,概述,合成路线评价,工艺改进研究,1,概述,左氧氟沙星（,Levofloxacin,）,(,S,)-1,化学名,(,S,)-(-)9-,氟,-2,3-,二氢,-3-,甲基,-10-(4-,甲基,-1-,哌嗪基,)7-,氧代,-7H,吡啶并,-1,2,3-de-1,4,苯并嗪,-6-,羧酸,(,S,)-(-)-9-Fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid,分子式,C,18,H,20,FN,3,O,4,CAS,号,100986-85-4,研制和开发单位,由日本第一制药株式会社于,1985,年开发上市的广谱合成抗菌药,用途类别,用于治疗细菌引起的多种感染,作用机理：,通过抑制细菌,DNA,旋转（细菌拓扑异构酶,II,）的活性，阻碍细菌,DNA,的复制而达到抗菌作用,具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。,左氧氟沙星的研发历程：,1982,年，由德国,Hoechst,公司和日本第,一制药株式会社共同开发。,1985,年，德国首次上市。,1993,年，进入我国临床，商品名“泰利必妥”。,1994,年，日本第一制药株式会社推出左氧,氟沙星。,1995,年，通过,FDA,批准，在美国上市。,1997,年，我国成功研制其原料药。,氧氟沙星：,左氧氟沙星：,抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便；,临床适应症较广，可治疗五官科疾病，也可治疗包括慢性肺结核在内的社区感染性疾病；,与常用抗菌药无交叉耐药性，价格比疗效相当的抗生素低。,左氧氟沙星的优势：,自,1999,年，左氧氟沙星成为畅销药占领国内医院市场。,至,2003,年，成为抗感染药物排行榜首位，年增长率,70-80,。,虽然左氧氟沙星上市近,20,年，且面临多只第四代喹诺酮类新药（如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星）的挑战，但迄今为止仍屹立于国际市场不倒。左氧氟沙星制剂均已占喹诺酮类药物临床用药量的“半壁江山”。,左氧氟沙星的市场状况：,2.1,拆分法,2.2,不对称还原法,2.3,手性池法,2,合成路线评价,2.1,拆分法,2.1.1,氧氟沙星拆分,氧氟沙星,左氧氟沙星,1,(,S,)-1,2.1.2,中间体拆分（,1,）,2,3,4,5,6,(,S,)-6,(,S,)-6,(,S,)-1,7,8,2.1.3,中间体拆分（,2,）,2,3,9,(,S,)-6,(,S,)-9,(,S,)-10,2.2,不对称还原法,3,4,11,12,13,14,(,S,)-6,(,S,)-1,Route I,(,S,)-1,4,(,S,)-15,(,S,)-16,(,R,)-16,(,R,)-17,(,S,)-6,Route II,2.3,手性池法,2.3.1 (,S,)-2-,氨基丙醇,18,19,20,21,22,Route,I,22,23,24,25,26,(,S,)-1,Route,II,19,27,23,25,2.3.2 (,R,)-1,2-,丙二醇,2,(,S,)-6,28,29,30,31,(,S,)-1,3,工艺改进研究,逆合成分析：,A,A,A,B,D,A,B,D,B,B,C,C,C,C,AB,环构建策略,B+A,环构建策略,19,32,27,23,25,26,(,S,)-1,(,S,)-1.HCl,Step 1,19,27,32,于三颈瓶中投入甲苯,250 mL,、,3-,二甲胺基丙烯酸乙酯,32,（,50 g, 0.35 mol,）、三乙胺（,40 g, 0.40 mol,），在室温下，滴加新制备的,2,3,4,5-,四氟苯乙酰氯,19,（,75 g, 0.354 mol,）与甲苯,80 mL,的混合液。滴加完毕，继续搅拌,10,分钟，再升温至,90,95,反应,2,小时。反应完毕，降温至,30,，得到,27,的甲苯溶液，备用。,Step 2,27,23,于上述,27,的甲苯溶液中，加入,(,S,)-,氨基丙醇（,26.5 g, 0.353 mol,），于,80-85,下反应,2,小时后降温至,30,，缓慢加入浓盐酸调节,pH,至,6,，分层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得,23,的粗品，备用。,Step 3,23,25,反应瓶中加入,DMF 170mL,、,KF 27g,，加热回流。在,2,小时内滴加,23,的,DMF,溶液,60mL,。滴加完毕，继续回流,2,小时。反应结束，减压回收,DMF,。剩余物中加入水,120mL,，搅拌,15,分钟。过滤得类白色粉末即为产物,25,，以酰氯,19,计算，收率,82-83%,。,反应机理：,芳环亲核取代反应,常用的碱有：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、金属钠、氟化钾、氢化钠、,DBU,等。,Step 4,在搅拌条件下，三口烧瓶中依次加入左氧氟环和酯,25,（,50 g, 0.162 mol,）、冰乙酸,150 g,、硫酸（,10 g, 0.1 mol,）、水,120 mL,，加热回流,4,小时。反应结束，冷却至室温，过滤、滤饼用水洗涤，再用甲醇,80 mL,洗涤至类白色，于,90-110,烘干，得白色结晶粉末即为左氧氟酸,26,，收率,96,。,25,26,反应机理：,酸性水解。,若碱性条件下会发生芳环亲核取代反应，从而得到脱氟的副产物。,Step 5,26,(,S,)-1,依次将左氧氟酸,26,（,20 g, 0.071 mol,）、,DMSO 50mL,、三乙胺（,7.2 g, 0.07 mol,）、,N-,甲基哌嗪（,10 g, 0.100 mol,）投入三颈瓶中，升温至,80,反应,5,小时。反应结束，减压回收溶剂，冷却至室温，加入氯仿,150 mL,溶解剩余物，再加水,80mL,，并调节,pH,至中性。静止分层，水相用氯仿萃取三次，合并有机相，干燥、浓缩，剩余物经活性碳脱色、用,95,乙醇重结晶,2,遍，得淡黄色结晶粉末即为左氧氟沙星,(,S,)-1,，收率,85-88%,。,Step 6,依次将左氧氟沙星,(,S,)-1,（,18g,，,0.05mol,）、乙醇,150mL,和水,10mL,投入三颈瓶中，加盐酸调节,pH,至,2-3,。混合物加热至,80,反应,20,分钟，活性碳脱色、热过滤、冷却析晶，过滤得盐酸左氧氟沙星，收率,90,。,(,S,)-1,(,S,)-1.HCl,谢谢大家,！,