T细胞分类与功能

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,T细胞分类与功能,T Cell,B Cell,NK Cell,第一节 T 淋巴细胞的分化发育,来源骨髓,在胸腺中发育,在外周淋巴器官中的分化发育,TCR,CD4,CD3,CD8,(1) TCR基因重排, TCR多样性,(2) 阳性选择，CD3+CD4-CD8+,CD3+CD4+CD8-,(3) 阴性选择，中枢免疫耐受,T细胞在胸腺中的分化发育,TCR Structure,TCR Genes,TCR alpha chain gene re-arrangement,TCR - Antigen,ab-,TCR,抗原肽,MHC,T 细胞,抗原递呈细胞（APC）,TCR 基因重排意义:,产生各种各样TCR的T细胞克隆，赋予免疫系统可识别周围环境中几乎所有 抗原的潜力。,TCR肽链的组成,TCR是由两条不同肽链构成的异二聚体,TCR, T ：95%99%,TCR,T ：,1%5%,T细胞在胸腺中的分化发育,功能性TCR的表达,过程：祖T细胞前T细胞未成熟T成熟T,表型：CD4- & CD8- : DN(double negative),CD4+ & CD8+ : DP(double positive),CD4+ / CD8+ : SP(single positive),重要事件：功能性TCR的表达,阳性选择 (Positive selection),阴性选择 (Negative Selection),T细胞在胸腺中的分化发育,阳性选择：获得MHC限制性,DP与胸腺上皮细胞抗原肽-MHC类或类分子分子复合物结合SP,易凋亡细胞占DP细胞总数的95。,不能结合/亲和力过高凋亡,T细胞在胸腺中的分化发育,_阳性选择(Positive Selection),阴性选择：获得对自身抗原耐受性,SPMHC I/II-,自身抗原肽（皮、髓质交界区，髓质区的,M,、,DC,提呈）,高亲和力结合,凋亡,T细胞在胸腺中的分化发育,阴性选择(Negative Selection),T细胞在胸腺中的分化发育,初始T细胞（naive T cell）,：,尚未接触抗原的成熟T细胞,T细胞在外周淋巴器官与抗原接触分化为,：,不同效应功能的T细胞亚群,调节性T细胞,记忆T细胞。,T细胞在外周淋巴器官中的发育,T细胞的外周分化发育,抗原刺激是T细胞外周分化的必要条件,抗原(Antigen),初始T细胞 效应/调节/记忆T细胞,(Nave T) (Tc/Th/Treg/Tm),第二节 T淋巴细胞的表面分子及其作用,T细胞抗原受体（TCR-CD3),T细胞辅助受体（CD4、CD8）,协同刺激分子,其他膜表面分子,TCR,是所有,T,细胞表面的特征性标志,作用,:,识别抗原,抗原肽,-,MHC(pMHC,）,TCR-CD3,复合物是,T,细胞抗原受体与一组,CD3,分子以非共价键结合而形成的复合物,.,CD3,分子传导,TCR,识别抗原信号到,T,细胞内。,(ITAM,),一、TCR-CD3复合物,TCR-CD3 complex,组成:肽链：,(zeta),(eta)-5条肽链在胞浆区均含ITAM结构,*,免疫受体酪氨酸活化,（immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM）：,功能:,稳定TCR的结构.,传递T细胞活化信号1.,CD3,协同,TCR-CD3,分子与抗原肽-,MHC,分子复合体的结合。,T,细胞辅助受体,二、CD4和CD8协同受体,细胞膜表面单链糖蛋白，属于,IgSF,成员，胞膜外含,4,个,IgSF,结构区。,主要表达于辅助性,T,细胞（,T,h,Cell),。,ss,ss,ss,V,C2,V,C2,CD4分子,CD4 - MHC II molecule,CD8分子,属于,IgSF,成员，含,a,b,链。通过二硫键组成,ab,异源二聚体或,aa,同源二聚体。,在胞外区各含一个,Ig,结构域,.,主要表达于细胞毒性,T,细胞（,T,C,Cell),ss,ss,V,V,ss,ss,CD8 - MHC I molecule,T,细胞活化的第二信号,参与,T,细胞活化的协同刺激信号主要是,CD28-CD80/86,（,）,CTLA4-CD80/86,给予已活化,T,细胞抑制信号（,ITIM,）,CD40L,表达于活化的,CD4,+,T,细胞和部分,CD8,+,T,，是,B,细胞表面,CD40,的配体，是,B,细胞活化的协同刺激信号,三、协同信号分子,CD28,B7,B7,1.CD28表达于约90CD4+T细胞，50CD8+T细胞 。,2.CTLA-4(CD152)表达于活化的CD+T细胞和CD8+T细胞。,3.CTLA-4分子在胞浆内含有ITIM基序。,协同刺激分子：CD28、CTLA-4与B7,阻断协同刺激信号诱导同种移植耐受,CTLA-4-Ig,主要的协同刺激分子配/受体,APC/B T,B7（CD80/86） CD28,CTLA-4 (CD152),CD40 CD40L,ICAM-1 LFA-1,LFA-3 LFA-2（CD2）,Mitogen,T cell proliferation B cell proliferation,第三节 T淋巴细胞亚群,T细胞在表型及功能上均为异质性群体。,表型与功能并不完全一致。,多种分类方法。,按对抗原接触与否,即T细胞功能状态分类,初始,T,细胞,:,未接受过抗原刺激的成熟,T,细胞,(CD45RA).,效应,T,细胞,:IL-2R,CD45RO,记忆性,T,细胞,:,一群在抗原驱动下发生寡克隆扩增的,T,细胞，参与增强性的再次免疫应答。,(CD45RO),TCR,结构,初始,T,细胞：高度异质性,记忆性,T,细胞：,相对均一，抗原特异性,一.初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞,基于所表达的TCR类型分类：,TCR T细胞,CD4,+,或CD8,+,，参与免疫应答的主要细胞群,TCR T细胞,CD4,CD8,，少数为CD8,+，,参与固有免疫,T细胞亚群(TCR),二. T细胞和 T细胞,CD4+亚群（CD3+CD4+CD8-）,CD4分子表达在6065TCR,T细胞，CD4+T细胞识别外源性抗原肽-MHC II类分子复合物，活化后主要效应细胞为Th细胞。,T细胞亚群(CD4/CD8),三. CD4+T亚群和CD8+T亚群,CD8+T亚群（CD3+CD4-CD8+）,CD8分子表达于3035 TCR,T细胞和部分,TCR,T细胞。,CD8+ T细胞识别内源性抗原肽MHC I类分子复合物，活化后，效应细胞为Tc细胞,即CTL。,T细胞亚群,三. CD4+T亚群和CD8+T亚群,由初始CD4+T细胞或初始CD8+T细胞经活化所产生的效应T细胞和调节T细胞。,T细胞亚群(Function),四. Th、Tc（CTL）和Treg细胞,Th细胞,初始CD4+T细胞经分化，形成Th1,Th2, Th17 ，,Th3和Tr1。,Th1,Th2分别参与细胞免疫和体液免疫。,Tr1和Th3通过分泌,T,GF-,b，对免疫应答产生负调节作用。,T细胞亚群,四. Th、Tc（CTL）和Treg细胞,调节性,T,细胞,(,reguletary,T,cell,Treg,),主要为表达,CD25,的,CD4+T,细胞亚群,(CD4+CD25+T),。,参与免疫应答的负调节。,1.,自然调节性,T,细胞,(,nTreg,),：,CD4,+,CD25,+,Foxp3,+,2.,适应性调节性,T,细胞（,iTreg,),：,CD4,+,CD25,+,Foxp3,+,Tr1,和,Th3,四. Th、Tc（CTL）和Treg细胞,细胞免疫,体液免疫,固有免疫,适应性调节T细胞（iTreg):下调免疫应答,自然调节性T细胞（nTreg):从胸腺分化而来。,初始CD4+T细胞的分化,表10-2 两类调节性 T 细胞的比较,特点,自然调节性T细胞,适应性调节性T细胞,诱导部位,胸腺,外周,CD25表达,+,+,转录因子Foxp3,+,+,抗原特异性,自身抗原 (胸腺中),组织特异性抗原和外来抗原,发挥效应作用的方式,细胞接触，分泌细胞因子,主要依赖细胞因子，细胞接触,功能,抑制自身反应性T细胞应答,抑制自身损伤性炎症反应和移植,排斥反应，有利于肿瘤生长,CTL（Tc)细胞:具有细胞毒性的T细胞,通常指表达TCR和,CD8分子,的Tc细胞。,Tc1：IFN-,和IL-12促进其生成,Tc2： IL-4可促进其生成,T细胞亚群,四. Th、Tc（CTL）和Treg细胞,第四节 T淋巴细胞功能,一、CD4,+,辅助性T细胞的功能,（一） CD4,+,Th细胞的亚群,（二） CD4,+,Th细胞分化的调节,Th,1,细胞：活化吞噬细胞、增强,NK,细胞活性、促进,CTL,的作用参与细胞免疫；针对细胞内微生物感染,Th,2,细胞：促进,B,细胞增殖分化，产生抗体；参与体液免疫；针对胞外微生物感染或寄生虫感染,cytotoxicity,T lymphocyte,，,CTL/,Tc,识别,MHC I,分子递呈的抗原肽细胞毒性,T,细胞，细胞毒作用，具有抗原特异性，受,MHC,分子限制，在抗肿瘤和病毒感染中发挥重要作用。,释放穿孔素和颗粒酶，导致靶细胞损伤；,Fas-FasL,途径诱导细胞凋亡。, 二、CD8,T细胞,调节性T细胞,功能：抑制CD4,+,、CD8,+,T细胞的活化和增殖。,方式：直接接触,细胞因子（TGF-,、IL-10、IL-35等）,T Cell Function,T细胞亚群,MHC限制,表面标记,主要功能,T,H,1细胞,MHC-II类限制,TCR,+,、CD3,+,、,CD4,+,分泌以IL-2、IFN-,和TNF-,为主的细胞因子，引起炎症反应或迟发行超敏反应,T,H,2细胞,MHC-II类限制,TCR,+,、CD3,+,、,CD4,+,分泌以IL-4、5、6、10等为主的细胞,因子，诱导B细胞增殖、分化、合成、分泌抗体，引起体液免疫反应。,T,c,细胞,MHC-I类限制,TCR,+,、CD3,+,、,CD8,+,可特异性的杀死带有致敏抗原的肿瘤或病毒感染的细胞，发挥细胞免疫效应。,Tr细胞,MHC-I类限制,TCR,+、,CD4+CD25+,直接与靶细胞接触而发挥抑制作用。,人类T细胞亚群及其功能,