PPI药理学基础

单击此处编辑母版标题样式,*,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,PPI药理学基础,主要内容,PPI,作用机理,研究和进展,影响,PPI,作用的因素,PPI,临床应用中的几个问题,小结,5min,10 hr,Parietal cells,PPI在体内的分布酸积聚,静止期与分泌期壁细胞的超微结构,(3),(2),(1),(1),(4),(5),(5),(6),静止期,分泌期,(1) 细胞内分泌小管；(2) 小管泡系统；(3) 高尔基复合体；,(4) 粗面内质网；(5) 线粒体；(6) 微绒毛,PPI的作用模式图,PPI为何对胞浆内的静止泵无作用,PPI的作用过程酸积聚和酸活化,这两个过程都需在酸性环境（,H,+,）中完成,这两个过程都与,PPI,内在特性-,p,K,a,密切相关,Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.,PPI,的,p,K,a,包括,p,K,a1,和,p,K,a2,，p,K,a1,决定第一次质子化（嘧啶环）, 导致,PPI,在壁细胞的积聚;,p,K,a2,则决定第二次质子化（苯并咪唑）, 导致壁细胞中,PPI,酸活化的速率。当前,PPI,最大活化速率,总体依赖第二次质子化，即,p,K,a2。,Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.,不同PPI间的p,K,a,Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.,PPI 酸活化过快（p,K,a2值大），会快速与位于质子泵内腔前庭的cys813 结合发挥作用，而阻止了PPI进一步与位于ATPase深部的,cys822位进行结合。,还原性物质如：谷胱甘肽可以逆转cys813的,结合，而难以对发挥cys822作用。,Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 28.,不同PPI对质子泵作用位点的比较,与Cys 813，Cys822结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致，,但cys822 是抑制质子泵的不可逆位点,可逆,不可逆,PPI作用消退的三种机制,机制1：胞浆内的静止泵补充进入分泌膜,机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离,机制3 ：重新合成新的质子泵,半寿期54h,Cys 822难以解离,3天达最大效应,质子泵的循环再生过程,PPI作用的靶位,器官水平：胃,细胞水平：壁细胞,亚细胞水平：分泌小管,分子水平：质子泵 (H,+,K,+,-ATP酶）,分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822,),PPI与H,2,RA的区别,H,2,RA的浓度效应时间三维图,0,20,40,60,80,0,100,200,300,400,0.5,1.0,time (h),inhibition,concentration (,ng,/ml),口服Losec后的浓度效应时间三维图,PPI H,2,RA,不可逆性抑制PP,与活性PP接触的机会,一定,浓度,的持续,时间,竞争性拮抗H,2,受体,在受体处与His的浓度比,浓度,作用方式,决定因素,效应依赖于,AUC (A,rea,U,nder,C,urve,) =,浓度, 时间,与药物PP的接触机率呈正比,PPI用药无耐受现象,Merki HS et al. Gastroenterology 1994; 106:60-64.,Median Time (%),pH4,P3 12h以上/天,十二指溃疡 pH3 18h以上/天,反流性食管炎 pH4 18h以上/天,根除幽门螺杆菌 pH5 18h以上/天,上消化道出血 pH6 20h以上/天,小时,胃内,pH 4,持续时间,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,0,20,40,60,80,100,8,周后患者的治愈率,%,Bell NJ, et al. Gut 1992;33:118-24.,反流性食管炎愈合和胃内,pH 4,持续时间的关系,影响PPI临床疗效的决定因素,抑酸持续时间,而不是瞬间抑酸强度,优化PPI作用的主要途径延长单次给药的,抑酸持续时间,影响PPI作用的因素,代谢,药效的产生,药剂学过程,(,崩解,/,释放,),药动学过程,药效学过程,(,结合,/,抑酸,),治疗学过程,(,修复,/,愈合,),药剂学过程(稳定性/崩解/释放),造成,药物之,间疗效差异的原因,药动学过程(ADME）,治疗学过程(修复/愈合),药效学过程(结合/抑酸),同一PPI间差异,不同PPI间差异,PPI,与H,2,RA间差异,抑酸药与其他药物类型间差异,PPIs总体理化性质不稳定,对光、热、湿敏感有效期,稳定性受环境pH影响,在碱性环境中相对稳定,在酸性环境中活化并迅速降解,药剂学因素,PPIs于40,o,C和相对湿度75的环境中,6个月后微粒外观,The,Original,Davidson, et al. Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22:1173-85.,Anders K, et al. International Pharmacy Journal 1996;10:210-3.,口服制剂的胃不溶性是关键,只有吸收后到达分泌小管腔的药物分子才能发挥抑酸作用,所有口服PPI均为肠溶包衣制剂,不同奥美拉唑制剂的累积溶出浓度-pH曲线,pH值,(,-1,),奥美拉唑累积溶出浓度,中国药学杂志 2003；38：360-363.,pH值,losec,PPI不同pKa的影响,Kromer W, et al. Pharmacology 1998; 56:57-70.,雷贝拉唑,奥美拉唑,兰索拉唑,泮托拉唑,pH 1.2,pH 5.1,1.3,2.8,2,4.6,7.2,282,90,84,0,50,100,150,200,250,300,起效时间,(分钟),质子泵抑制剂,:不同pH值活化时间,CYP2C19遗传多态性的影响,质子泵抑制剂(PPI)的代谢,CYP3A,CYP2C19,PPI,无活性代谢物,CYP2C19酶活性的基因量效关系,CYP2C19酶活性受一对等位基因调控,突变纯合子,(mut /mut),杂,合子,(wt /mut),野生型纯,合子,(wt /wt),PanLanRabEso,Meta-analysis of PPIs(on EE healing at 8w),Lansoprazole,pooled,Rabeprazole,pooled,Pantoprazole,pooled,0.,Favors omeprazole,relative Favors other PPI/IPPI,risk,Edwards et. al Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 17291736.,4,4,4,Esomeprazole,pooled,4,PPI作用的优化,目标：延长单次给药的抑酸持续时间,途径：降低PPI代谢对CYP2C19的依赖性,埃索美拉唑代谢的立体构象选择性,(Stereoselective),代谢物,砜,5,- 羟基,5,-氧-去甲基,27%,27%,2,C19,3,A4,46%,94%,4%,3,A4,2,C19,R,-OMP,2%,埃索美拉唑,细胞色素,P450,细胞色素,P450,bel, et al. 2000.,CL*,int,tot,CL*,int,tot,*(,m,l/min)/mg protein,耐信口服吸收后的血浆浓度时间曲线,平均血浆浓度,(nmol/L),0,500,0,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,1,2,3,4,5,6,7,8,Omeprazole,20 mg,once daily,Esomeprazole20 mg,once daily,Esomeprazole40 mg,once daily,Time after dose (hours),Lind,T, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 861-867.,More than 500%of omeprazole 20 mg,180% ofomeprazole 20 mg,Steady State,Day,5,Andersson, et al Gastroenterology 2000; 118: A1210.,0,20,40,60,80,100,对5-肽胃泌素,刺激酸分泌的,抑制率,(%),健康志愿者,埃索美拉唑,20,mg,奥美拉唑,20,mg,稳态,第,7,天,健康志愿者中奥美拉唑和,埃索美拉唑抑酸效应的变异,埃索美拉唑的优势,较低的“首过代谢”,较低的总体内在清除率,较,高而持久,的作用部位浓度,与,PP,更稳固的结合,更佳的抑酸作用与疗效,bel et al 2000; Andersson, Bredberg et al 2000;Andersson, Rhss et al 2000; Hassan-Alin et al 2000; Lind, Rydberg et al 2000,较小的个体间变异,PPI的临床用药问题,PPI可否与抗酸药同服?,服用抗酸药一小时以上再服PPI,不影响后者的生物利用度。,Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991; 16:315.,有些GERD有吞咽困难，各种PPI可否制成混悬液饮服?,Losec 和耐信 MUPS片剂与胶囊可以饮服。,而Pant和 Rab等单一肠溶制剂不可裂解用药。,Single Unit System 片剂 (潘妥拉唑、雷贝拉唑),两种静脉制剂可以互换使用吗?,洛赛克水溶性差、性质不稳定,对策,：改变溶液pH、加入稳定剂；,酸性溶液：水溶性好但极不稳定，数分钟降解；,碱性溶液:,水溶性好，稳定性可适应临床应用；,推注制剂(水针): 专用溶剂，pH9.0，尽早使用;,输注制剂(粉针): 5%GS或NS 100 ml, pH10, 数小时;,不宜相互替代：,水针过度稀释,pH近中性, 降解;,粉针快速推注,pH 11, 静脉炎。,埃索美拉唑总比奥美拉唑作用更强吗?,多数(80%以上)情况如此。,埃索美拉唑在快慢代谢型个体中的AUC差异 (口服15mg),Andersson, et al. 2001.,0,2,4,6,8,10,AUC,(umol.h/L),S-isomer omeprazole R-isomer S-isomer omeprazole R-isomer,快代谢型,慢代谢型,3倍,30倍,10倍,day 7,day 1,0,5,10,15,20,25,30,埃索美拉唑,AUC (mol x h/L),奥美拉唑,给予单剂量的,40,mg,奥美拉唑或埃索美拉唑后,AUC,的个体差异,PMs,EMs,PPI的给药时间与频数对药效有影响吗？,优化给药时机,PPIs,均为短半衰期药物，消除快；,食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸收达峰相平行，则抑酸效果最效；,服药过早PP激活时已大部消除；,服药过晚PP激活时尚未充分吸收；,最佳时间：,餐前 15-30 min,早餐服药优于不进早餐服药,0,20,40,60,80,100,早餐后15min,不进早餐,pH4时,间,%,OMP 20mg qd 1wk,或 LAN 30mg qd 1wk,相差25%,Hatlebak K, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1267.,给药频度的影响,一定程度上增量的效果弱于增加给药频度,20mg bid 40 mg qd,静滴静推,药效学角度,分次用药增加了PPI “捕获”活性质子泵的机率,药动学角度:分次用度延长维持时间,0,1,2,3,4,5,6,10 mg,20 mg,剂量越大，消除越多,过筛原理,如果一个单次剂量的PPI已能达到所期望的胃内pH,则再增加剂量对胃内pH的升高更显著，而对维持时间的延长不及增加给药次数。,提示,慢性疾病治疗中给药次数与病人依从性呈反比,PPI可与H,2,RA合用吗？,泌酸过程与PPI、H,2,RA,的作用环节,PPIs,H,2,RA,PPI与H,2,RA不宜合用!,妊娠期可以服用PPI吗？,Losec 可以使用，其他PPI尚无充分资料，,但药理研究均证实无致畸性。,抑制胃酸药与肺炎,Laheij RJ E , et al. JAMA 2004; 292 :1955.,肺,炎,年,发,生,率,(%),药物的安全性需要在大人群样本、长期用药观察基础上才能准确评估！,LOSEC的优势：,5亿人次、15年临床应用.,成为第一个OTC PPI药物,小结,PPI,具有酸积聚、酸活化特性,影响,PPI,疗效的因素：,药物：,pKa, Cys822,代谢对,CYP2C19,依赖程度,患者：,CYP2C19,基因型，,Hp,感染状态,医生：用药方法，联合用药,ESO,：,活化快、抑泵稳定、消,除慢、作用持久、,个体变异小,谢 谢 ！,Thank You !,不尽之处，恳请指正！,