生物药剂学与药物动力学-第三章非口服给药的吸收

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,生物药剂学与药物动力学,Biopharmaceutics,and Pharmacokinetics,浙江大学药学院药物制剂研究所,邱利焱 博士,教授,第三章 非口服给药的吸收,内容概要：,注射给药,口腔粘膜给药,皮肤给药,鼻粘膜给药,肺部给药,直肠与阴道给药,眼部给药,第一节 注射给药,适用对象：,1.,需迅速作用的药物,2.,不宜口服的药物,3.,适于不能口服给药的病人,4.,需局部作用的药物,特点：,作用迅速，一般全身作用,一、给药部位与吸收途径,1.,静脉注射：,作用迅速，生物利用度达,100%,，,水溶液或乳剂,2.,肌内注射,药物 结缔组织扩散 毛细血管或淋巴管,体循环,容量,2-5ml,溶媒为水、复合溶媒或油,溶液剂或混悬剂。,皮下注射：,药物吸收慢，延长药物吸收,溶液剂，混悬剂，植入剂,1-2ml,皮内注射：,药物吸收差,0.1-0.2ml,3,皮下与皮内注射,动脉注射：,靶向性，无“肺首过效应”，危险性大,腹腔内注射：,门静脉吸收，肝首过效应，危险性大,鞘内注射：,克服血脑屏障和血,-,脑脊液屏障,4.,其它部位注射,二、影响注射给药吸收的因素,1,生理因素,血流速度,:,上臂三角肌,大腿外侧肌,臀大肌,淋巴液流速,2,药物理化性质,油,/,水分配系数，分子量，溶解度,与蛋白质结合成复合物,3,、剂型因素,药物释放速率：,水溶液,水混悬液,油溶液,O/W,乳剂,W/O,乳剂,油混悬剂,（,1,）溶液型注射剂,混合溶媒：析出沉淀,pH,：,析出沉淀,渗透压：低渗（增加扩散速率）,高渗（降低扩散速率）,油：油相 水相,高分子附加剂,（,2,）混悬型注射剂：,药物溶出，扩散，吸收。,易被单核巨噬细胞吞噬,（,3,）乳浊型注射剂：,静注，巨噬细胞吞噬,肌注，淋巴管,三、吸收实验法,（一）,按时间推移，追踪所给药物表现的生理活性，,以生物学定量法作为前提,（二）,测定血药浓度，或在其他适当脏器中的药物量来,研究吸收,（三）,测定尿或其他排泄物中的药物量,（四）,测定药物从注射部位的消除,第二节 口腔粘膜给药,特点：,使用方便安全,局部作用：,溶液型或混悬型漱口剂，气雾剂，膜剂，口腔片剂,全身作用：舌下片，粘附片，贴膏,一、口腔粘膜的结构与生理,1,、粘膜结构,咀嚼粘膜：角质化上皮，胶原样结缔组织，,25%,牙龈粘膜（厚度,200m,）,硬腭（,250m,）,内衬粘膜：上皮未角化，塑性结缔组织，,60%,，,颊粘膜（厚度,500-800m,，,50.2cm,2,）,舌下黏膜（,100-200m,，,26.5cm,2,）,特性粘膜：兼有角质化上皮和未角化上皮，,15%,舌背部,2,、血流量：,血流量较大，存在分布区域差别,(,颊黏膜,2.40ml/(min cm,2,),舌下黏膜,0.97),避免肝脏首过作用,3,、唾液：,0.5-1.5L,，,pH5.8-7.4,，,99%,水，,含粘蛋白、淀粉酶、羧酸酯酶、肽酶,（一）,生理因素,1,）药物吸收屏障：复层扁平细胞,2),口腔粘膜渗透性介于皮肤和小肠黏膜之间,舌下粘膜颊粘膜牙龈粘膜硬腭粘膜,3),唾液量大，无缓冲能力（最大影响因素）,4),味觉要求高,5),粘蛋白有利于黏膜贴附制剂的附着,6),酶：活性低,7),粘膜病变,二、影响口腔粘膜吸收的因素,（二）剂型因素,1,给药部位,舌下黏膜给药：,药物吸收迅速，给药方便，避免首过作用，但保留时间短,制剂要求药物溶出速度快、剂量小、作用强,颊黏膜给药：,保留时间较长，加入生物黏附材料,2,药物：,脂溶性和解离度，分子量和粒子大小,3,吸收促进剂,三、口腔粘膜给药的研究方法,（一）体外法：,人或动物（猪，狗）离体口腔粘膜扩散实验,（二）体内法：,口腔灌流,测定血药浓度或灌流液中药物残留量,第三节 皮肤给药,一、皮肤的结构与药物的转运,1,皮肤的结构,表皮,-,活性表皮层，角质层,真皮,-,毛发，毛囊，皮脂腺，汗腺，血管，神经,皮下组织,2,药物在皮肤内的转运,细胞间隙扩散,细胞膜扩散,二、影响药物经皮渗透的因素,（一）生理因素,1.,年龄,2.,身体部位渗透性：,阴囊耳后腋窝区头皮手臂腿部胸部,3.,水化程度,4.,微生物和酶,5.,积蓄作用,6.,温度,7.,病变,（二）,药物理化性质,脂溶性,解离度,分子大小,熔点,（三）,剂型因素,1.,基质性质：,药物与基质的亲和力,基质,pH,2.,透皮吸收促进剂,有机溶剂：乙醇，丙二醇，醋酸乙酯，二甲亚砜,有机酸：油酸,脂肪醇：月桂醇，月桂氮酮,表面活性剂,角质保湿剂,3.,离子导入技术,三、经皮吸收的研究方法,1,体外经皮渗透研究,单室扩散池，双室扩散池,2,透皮吸收的体内研究,第四节 鼻粘膜给药,一,.,鼻腔的结构与生理,局部作用：,杀菌，抗病毒，血管收缩，抗过敏,溶液剂，气雾剂,全身作用：,渗透性高,避免肝脏首过作用，消化道降解,吸收程度和速度可与静脉注射相当,给药方便,适用：,口服个体差异大、生物利用度低的药物,口服易破坏不吸收药物,二、影响鼻黏膜吸收的因素,（一）生理因素,水性孔道分布较丰富,鼻腔血液循环和分泌机制受外界温度，湿度，,及病理状况影响,pH5.5-6.5,含多种酶,鼻黏膜纤毛的作用,吸收部位：鼻中隔和鼻甲粘膜表面,鼻腔嗅区，避开血脑屏障,（二）剂型因素,1,药物的脂溶性和解离度,2,药物分子量和粒子大小：,分子量：加入吸收促进剂,粒子大小：,50m,粒子在鼻腔中沉积,2m,粒子被气流带入肺,2-20m,可分布在吸收部位,3,吸收促进剂与多肽蛋白类药物的吸收,（,1,）良好的鼻黏膜吸收促进剂：,对鼻黏膜刺激性小,促进作用强,对鼻纤毛功能影响小，无毒副作用。,（,2,）常用品种：,月桂醇硫酸钠，聚氧乙烯,-,月桂醇醚，,牛磺胆酸盐，甘氨胆酸盐，,脱氧牛磺胆酸盐，脱氧胆酸盐,（,3,）作用机制：,增加膜流动性和通透性，降低鼻黏液黏度,气雾剂，喷雾剂，吸入剂：,黏膜表面分布面积大，粒子小,溶液剂：药物扩散速度快,混悬剂：粒子大小与保留时间有关,凝胶剂和生物粘附性微球：延长保留时间,4,剂型,三、鼻黏膜吸收的研究方法,（一）体外法：,采用家兔、绵羊、狗等较大型动物的离体,鼻黏膜组织，双室扩散池研究,（二）在体法：,鼻腔灌流,（三）体内法：,鼻腔给药，测定血药浓度,第五节 肺部给药,一呼吸器官的结构与生理,特点：吸收迅速,避免肝首过效应,肺泡表面积大,(100m,2,),毛细血管丰富,转运距离小,(1m),二、影响肺部药物吸收的因素,1,生理因素：,纤毛运动（肺深部，药物清除比例少）,呼吸运动的气体动力学,呼吸道直径,粘液层,巨嗜细胞和代谢酶（磷酸酯酶，肽酶）,病人使用方法,病人的呼吸量，频率,2,、药物的理化性质,脂溶性，油水分配系数,分子量,粒子大小：,0.5-5m,最适宜,10,被咳嗽、吞咽及纤毛运动清除；,8 m,有,50,停留咽部,3,5m,在下呼吸道沉积,2,3m,到达肺泡,过小粒子不能停留在呼吸道,粒子形态,吸湿性,3,制剂因素,处方组成，吸入装置的结构 粒子大小，粒子形态，喷出速度,第六节 直肠与阴道给药,一、直肠的解剖与生理,长,12-20cm,，,直径,5-6cm,，,液体少,2-3ml,，,pH7.3,无缓冲能力,直肠黏膜上皮细胞没有绒毛，吸收面积小,吸收途径,直肠上静脉（距肛门口,4cm,）,通过肝门静脉,直肠中、下静脉（距肛门口,2cm,）,不通过肝门静脉,淋巴系统,局部作用及全身作用,二、影响吸收的因素,（一）生理因素,类脂膜结构，水性微孔数量少，分子量,300,以上的,极性分子难以透过,pH7.3,，,无缓冲能力，局部,pH,可调整,粘液层阻碍药物扩散，含蛋白水解酶使药物酶解,粪便影响药物的扩散，吸收,蠕动差，液体含量少，影响难溶性药物的溶出,（二）剂型因素,1,药物因素,脂溶性与解离度,溶解度,2,基质因素,水溶性基质,PEG,，,溶解慢，降低溶液极性，增加粘度，,影响药物向黏膜分布,油脂性基质,融化快，易在黏膜表面涂展,3.,吸收促进剂,表面活性剂（,HLB,11,）,:,有利于药物吸收,增大药物溶出速度,;,促进基质在粘膜表面涂展,;,增加粘膜通透性,用量过多，吸收反而降低，对生物膜损伤,三、阴道的解剖与生理,阴道上皮具有多层细胞，形成吸收屏障，药物很难吸收。,上皮细胞之间连接存在周期性变化，影响药物吸收。,pH4-5,微生物影响药物稳定性。,主要为局部作用，也有全身作用,第七节 眼部给药,局部作用,剂型：水溶液，油溶液，水混悬液，油混悬液，眼膏，,眼用膜剂,一、眼的结构与生理,眼睑,眼球：纤维膜,角膜，巩膜,血管膜,-,虹膜，睫状体，脉络膜,视网膜,眼附属器：结膜,-,丰富的血管和淋巴管,泪液,-,含溶菌酶，,7l,，,pH6.5-7.6,二、药物吸收途径,1.,角膜渗透：,眼局部用药,药物 角膜 前房 虹膜，睫状肌 血管吸收,2.,不经角膜渗透：,药物 结膜 巩膜 体循环,三、影响眼部吸收的因素,（一）角膜的通透性：,厚度,0.5-1mm,，,脂质,-,水,-,脂质,药物具有适宜的亲水亲油性,（二）角膜前影响因素,增加药物与角膜接触时间的措施：,1,增加制剂粘度：,甲基纤维素，聚乙烯醇,2,减少给药体积：,3,pH,和渗透压：,中性,pH,泪液少，,等张或低张溶液,4,眼膏和膜剂,眼膏：油脂性基质使药物吸收缓慢,膜剂：水溶性和非水溶性,（三）渗透促进剂,对结膜和角膜渗透性影响不同,癸酸，皂甙对角膜作用明显,牛磺胆酸对结膜作用强,（四）给药方法,滴入法，结膜下或特农囊注射，球后注射,