卫生部原发性肝癌诊疗规范内科治疗

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,叶胜龙教授,1,第二分册 原发性肝癌,1999,1989,背 景,第一部分,原发性肝癌诊疗规范之内科治疗,原发性肝癌内科治疗进展,第二部分,第三部分,3,HCC,治疗现状,仅约,20%,的患者在诊断时可以采取根治性治疗（手术切除、肝移植、局部消融）,肝动脉化疗栓塞治疗,HCC,也有局限性,我国,HCC,患者发现时多为中晚期，且多有慢性肝病背景。单一治疗难以解决全部问题，有必要采取多学科综合治疗，包括系统性药物治疗,近年来的研究显示局部治疗及系统治疗的结合使用可以提高,HCC,的疗效，也是目前研究的热点,4,系统性药物治疗,HCC,面临的挑战,疾病处于进展期,化疗敏感性不高,肝功能异常，有,60%,80%,的,HCC,患者由于肝功能异常影响药物治疗的效果,药物代谢较差,药物及血浆蛋白结合受影响,肝硬化的发生使药物分布受影响,Jennifer L. Giglia,et al.,Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma:Past, Present, and Future.,Cancer Control. April 2010, Vol. 17, No. 2,120-129,5,HCC,化疗进展缓慢,20,世纪,70,年代，阿霉素在,14,例乌干达,HCC,患者的初始试验中显示了,79%,的反应率，开创了,HCC,化疗时代。然而随后的研究显示阿霉素的活性有限，单药的反应率仅为,10%,20%,多年来，晚期,HCC,的系统化疗进展缓慢。临床实践和研究中，,PDD,、,5-Fu,和,DOX,是“约定俗成”的最常用药物,但没能显示生存获益,截至目前,无论在欧美国家、中国或是世界其他国家地区，都没有公认标准的化疗药物和方案,6,分子靶向治疗为,HCC,系统治疗另辟蹊径,进入,21,世纪以来，涌现出一大批分子靶向治疗药物。靶向治疗不失为一种可靠的治疗途径,Jennifer L. Giglia,et al.,Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma:Past, Present, and Future.,Cancer Control. April 2010, Vol. 17, No. 2,120-129,7,背 景,第一部分,原发性肝癌诊疗规范之内科治疗,原发性肝癌内科治疗进展,第二部分,第三部分,8,原发性肝癌诊疗规范之内科治疗,概述,分子靶向治疗,系统化疗,中医药治疗,其他治疗,9,概 述,HCC,治疗棘手的重要原因：,同一脏器同时存在性质截然不同的两种疾病,我国,HCC,患者大多数具有乙肝和肝硬化背景，确诊时往往已达晚期，不能手术、消融或,TACE,治疗，即使可以手术，术后复发率也较高，长期生存率低，因此,有必要积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗,肝癌,数据来源于,2008-2009,年中国肝癌特征和治疗现状调研结果,有肝脏疾病,78%,无肝脏疾病,22%,10,概 述,对于,Child- Pugh C,级,的患者，仅采取支持治疗是最常用和唯一的选择,对于,Child - Pugh A,级或,B,级,，而无手术、消融或,TACE,治疗指征者，可以进行系统治疗,对于没有禁忌证的晚期,HCC,患者，系统治疗优于支持对症治疗,大多数肝癌在确诊时即合并不同程度的肝功能不全,患者的肝功能影响治疗决定的选择,11,概 述,系统治疗的主要适应证：,已经发生肝外转移的晚期患者,局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和,TACE,治疗，或者局部治疗失败进展者,弥漫型肝癌,合并门静脉主干癌栓和,/,或下腔静脉癌栓者,12,分子靶向治疗,肝癌,发病机制复杂,其发生、发展和转移及多种,基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常,等密切相关,多个关键性环节是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点,分子靶向药物治疗在控制,HCC,的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势,代表性药物,索拉非尼,13,分子靶向治疗,索拉非尼治疗,HCC,的作用机制,索拉非尼是一种多靶点的多激酶抑制剂，通过以下途径抗,HCC:,抑制,VEGFR,和,PDGFR,阻断肿瘤血管生成,阻断,Raf/MEK/ERK,信号传导通路 抑制肿瘤细胞增殖,双重抑制、多靶点阻断的抗,HCC,作用,14,分子靶向治疗,索拉非尼在,HCC,治疗中的地位,多项国际多中心,III,期临床研究证明，索拉非尼能延缓,HCC,进展，明显延长晚期患者生存期，安全性较好；不同地域、不同基线水平和不同预后因素都有临床获益，疗效相似,已获得欧洲,EMEA,、美国,FDA,和我国,SFDA,等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的,HCC,常规用法为,400mg,，,po. Bid,应用时要求患者肝功能为,Child-Pugh A,或相对较好的,B,级。肝功能情况良好、分期较早、及早用药获益更大,索拉非尼及介入治疗或系统化疗联合可使患者更多获益,及其他治疗方法（手术、射频和放疗等）联合应用，正在研究中,15,系统化疗,20,世纪,50,年代起，系统化疗就开始用于治疗肝癌,多数传统的细胞毒性药物,单药有效率都比较低,(,一般,2,分, Child-Pugh7,分,白细胞,3.010,9,/L,或中性粒细胞,1.510,9,/L,，血小板,6010,9,/L,，血红蛋白, 5,倍正常值 和,/,或 胆红素升高,2,倍正常值，血清白蛋白,28g/L,肌酐（,Cr,）正常上限，肌酐清除率,(CCr),50mi/min,具有感染发热、出血倾向、中大量腹腔积液和肝性脑病,不宜进行系统化疗的情况,19,其他药物,多项国际随机临床研究（,RCT,）都没有证明具有生存获益，,不推荐应用三苯氧胺、抗雄性激素药物或奥曲肽,作为抗肝癌的系统治疗,但奥曲肽用于控制肝癌合并消化道出血和缓解肠梗阻除外,系统化疗,20,中医药治疗,中医药有助于,减少放、化疗的毒性,，,改善癌症相关症状和生活质量,，可能延长生存期，可以作为肝癌治疗的,重要辅助手段,我国药政部门已批准部分现代中药制剂用于治疗肝癌，如消癌平、康莱特、榄香烯、华蟾素和得力生注射液及其口服剂型等，在临床上已经广泛应用且积累了许多经验,具有一定的疗效,但早期的实验和临床研究比较薄弱，缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持,21,其他治疗,生物治疗,生物治疗,可以,改善肝癌患者生活质量，提高抗肿瘤疗效，降低术后复发率,适当应用胸腺肽,1,可增强机体免疫功能，具有辅助抗病毒和抗肿瘤作用,乙型病毒性肝炎相关,HCC,患者切除术后，长期应用,干扰素及其长效制剂作为辅助治疗,可有效延缓复发和降低复发率,22,其他治疗,抗病毒治疗,具有乙型肝炎和,/,或丙型病毒性肝炎背景的,HCC,，应特别注意检查和监测病毒载量,(HBV DNA/HCV RNA),及肝炎活动,抗肿瘤药物治疗（包括,TACE,分子靶向治疗和化疗等），均有激活肝炎病毒的潜在可能性；病毒复制活跃及肝炎活动往往损害患者的肝功能，并明显影响抗肿瘤治疗的实施和效果,如检查发现肝炎病毒复制活跃，必须及时积极地进行抗病毒治疗，可选用核苷类似物、,干扰素及其长效制剂和胸腺肽,1,等,23,其他治疗,支持对症治疗,肝癌的治疗全程，应统筹考虑，加强支持对症治疗。包括镇痛、保护肝功能、利胆、纠正贫血、改善营养状况等,支持对症治疗对于减轻痛苦、改善患者生活质量、保证抗肿瘤治疗顺利实施是非常重要和必须的,24,HCC,PS 02,PS 34,血管侵犯,Child-Pugh C,无,有,全身状况,肝功能,肝外转移,Child-Pugh A/B,无,有,肿瘤数目,TACE,放疗,分子靶向治疗,系统化疗,TACE,手术切除,放疗,分子靶向治疗,系统化疗,1,个,23,个,4,个,肿瘤大小,3cm,3cm,治疗选择,3,次,),肿瘤侵犯（存在,vs,不存在血管侵犯和,/,或肝外转移）,索拉非尼,400 mg BID,(n=600),随机化,终点,主要终点：,OS,次要终点,PFS,TTP,安全性,统计分析,优,/,非劣效性设计,假设：中位,OS,从,10.7,个月增加至,13.3,个月,中位,OS,非劣效性界限（,9.5, 11.5,个月）,单侧,log-rank,检验；,=0.025, 90% power,N=1200,CDD=,连续每日定量；,ECOG,东部肿瘤协作组体能状态；,无疾病进展生存期；,TACE=,动脉化疗栓塞。,Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.,舒尼替尼治疗,HCC III,期临床研究,37,Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.,无疾病进展生存率,(%),0,5,10,0.00,15,20,25,30,舒尼替尼,mPFS:3.6,个月,(95% CI: 2.8-4.1,),索拉非尼,mPFS:3.0,个月,(95% CI: 2.8-4.0,),1.00,0.75,0.50,0.25,HR 1.13 (95% CI: 0.99-1.30),P,=.1215,总生存时间,OS(ITT,人群,),无疾病进展生存期,PFS,(ITT,人群,),生存率,(%),0,5,10,15,20,25,30,35,40,舒尼替尼,mOS:7.9,月,(95% CI: 7.4-9.2),索拉非尼,mOS:10.2,月,(95% CI: 8.9-11.4),0.0,1.00,0.75,0.50,0.25,HR 1.30 (95% CI: 1.13-1.50),P,=.0010,该研究因舒尼替尼严重不良事件发生率明显高于索拉非尼，且未显著延长患者生存期，因此于,2010,年,4,月,22,日终止,舒尼替尼治疗,HCC III,期临床研究结果,38,Brivanib,及索拉非尼一线治疗晚期,HCC,患者的随机、双盲、多中心,III,期研究：,BRISK FL (CA182-033,）,预计,2013,公布结果,无法手术切除,HCC,患者使用,Brivanib,及安慰剂作为,TACE,辅助治疗的随机、双盲、多中心,III,期研究：,BRISK TA (CA182-037),预计,2012,公布结果,索拉非尼治疗失败或不耐受晚期,HCC,患者,Brivanib,+BSC,及安慰剂,+BSC,方案治疗的随机、双盲、多中心,III,期研究 ：,BRISK APS (CA182-034),预计,2015,公布结果,2012,年,2013,年,2015,年,NCT00908752,NCT01108705,NCT00858871,Finn et al. Am Assoc for the Study of Liver Disease Annual meeting 2009,Brivanib,治疗,HCC,III,期临床研究,39,一项开放、单臂、单中心关于贝伐单抗联合厄洛替尼治疗晚期,HCC,的,II,期临床研究,主要研究终点：,16,周时无疾病进展的患者比例,次要研究终点：,缓解率，中位,PFS,，中位,OS,和毒性,II,期临床研究表明贝伐单抗联合厄洛替尼治疗晚期,HCC,可改善患者,PFS,和,OS,但患者长期疗效及安全性仍需后续,RCT,证实,J Clin Oncol 2009;27(6):843-50,贝伐单抗联合厄洛替尼治疗晚期,HCC II,期临床研究,40,索拉非尼是目前唯一获得,III,期临床研究证据支持治疗,HCC,的分子靶向药物,迄今为止，索拉非尼在,HCC,领域开展的随机试验已经超过了,100,项，覆盖了,HCC,的的不同阶段,索拉非尼已被多项国际指南（如,NCCN,、,BCLC,、,AASLD,等）推荐用于治疗不可手术切除的,HCC,索拉非尼单药、索拉非尼及化疗联合、索拉非尼及其他靶向药物联合治疗,HCC,的临床研究正蓬勃开展,索拉非尼是近年来,HCC,治疗的重大进展,41,GIDEON,研究,不可切除的,HCC,医生,决定给予索拉非尼治疗,预期生存时间,8,周,签署患者知情同意书,符合索拉非尼适应证,N=3,276,观察终点,安全性,疗效,OS,TTP,PFS,CR,PR,SD,GIDEON,研究是一项全球多中心、开放性非干预研究,42,GIDEON,研究第二次中期分析结果,大于,1500,例伴肝功能不全,HCC,患者的临床研究结果,治疗开始时间（天）,治疗开始时间（天）,Child-Pugh B,期较,Child-Pugh A,期患者肝脏相关不良事件发生率高，但药物相关不良事件发生率相似,该初步结果显示,Child-Pugh,评分是总体生存的预测因子,43,SECOX,研究,2,周一个疗程（共,8,个疗程）,奥沙利铂,IV,(,85 mg/m,2,),第,1,天,卡培他滨,(850 mg/m,2,BID),第,1-7,天,索拉非尼,(,400,mg,BID),第,1-14,天（连续给药）,Cycle 4 CT scan,SECOX,Cycle 5 to 8,CT Scan at,Cycle 8,SD,索拉非尼,Regular CT,入组,51,例晚期,HCC,患者,香港,4,个中心,新加坡,1,个中心,肿瘤评价,索拉非尼,+,奥沙利铂,+,卡培他滨治疗晚期,HCC,的,期研究,首要终点,:,总生存 （,O,S),次要终点,:,无疾病尽早生存（,PFS),、肿瘤缓解率,(RECIST),、安全性,44,0,0,3,6,9,12,21,PFS,mPFS 7.1,个月,（,95%CI: 1.619.9,）,时间（月）,100,80,60,40,20,0,OS,%,mOS 10.2,个月,（,95%CI: 2.120.5,）,15,18,0,3,6,9,12,21,15,18,80,60,40,20,%,纳入,51,例晚期,HCC,患者（,84%,为,HBSAg,阳性），单臂研究,100,SECOX:,奥沙利铂,IV (85 mg/m2),， 第,1,天：卡培他滨,(850 mg/m BID),，第,1-7,天：,索拉非尼,(400 mg BID) ,第,1-14,天（连续给药）,. 2,周为一个疗程，,http:/clinicaltrials.gov/ct2/results?term=SECOX+AND+HCC,SECOX,方案可显著延长晚期,HCC,患者的生存时间,SECOX,方案可显著延长患者中位,PFS,和中位,OS,45,SEARCH,研究正在进行中,700,例进展期,HCC,患者,Child Pugh A,级,ECOG PS: 0,或,1,分,分层,:,ECOG,评分,MVI/EHS,地域,吸烟情况,首要终点：,总生存,(OS),次要终点：,安全性,TTP,疾病控制率（,DCR,）,QoL,索拉非尼,+,安慰剂,索拉非尼,+,厄洛替尼,随机化,1:1,目前该研究正在进行中，首例患者入组时间为,2009,年,5,月,21,日,46,阿霉素,索拉非尼治疗,HCC,II,期研究,ADM+SOR,ADM+,安慰剂,HR,P,值,mTTP,（月）,8.6,4.8,0.60,0.076,mOS,（月）,13.7,6.5,0.45,0.0049,Abou-Alfa GK, et al. EJC Suppl. 2007;5(4):259.,ASCO-GI,2008.1,报告,.,ADM,用量,: 60 mg/m,2,47,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,25,中位,PFS,：,3.7,个月,（,95%CI:1.95.5,）,时间（月）,100,80,60,40,20,0,0,5,10,15,20,25,中位,OS,：,7.4,个月,（,95%CI:3.211.6,）,中位生存率率,(%),索拉非尼联合小剂量,5-FU,索拉非尼联合小剂量,5-FU,治疗晚期肝癌,II,期临床研究结果表明：该方案治疗晚期肝癌安全、有效，显著延长患者中位,PFS,和中位,OS,有效,延长患者中位,PFS,和中位,OS,一项纳入,53,例晚期,HCC,患者（,72%,为乙肝表面抗原阳性）的单臂研究。,Hsu CH, et al. Journal of Hepatology 2010;53:126-131,48,国内晚期肝细胞癌患者长期使用索拉非尼的疗效分析,本统计分析纳入自,2008,年,7,月,12,日起，至,2011,年,1,月,1,日止，接受索拉非尼治疗并符合,PAP,项目要求，且资料齐全的,2973,例中晚期肝癌病例,具有明确病理分型为肝细胞癌患者,1817,例,49,索拉非尼对国内晚期,HCC,的病情控制效果较佳,经,4,周或,8,周确认的,CR 77,例，,PR 642,例，,SD 2180,例,总体有效率（,CR+PR,）为,24.18%,临床获益率（,CR+PR+SD,）,97.51%,中位,TTP,为,8.07,月,中位索拉非尼治疗时间,9.1,月,索拉非尼长期应用的耐受性好,中位,TTP (,月,),95%CI,下限,95%CI,上限,Log-rank,检验,P,值,总人群,(N=2973),8.0700,7.8000,8.3300,TTP,50,更多的,HCC,靶向治疗药物正在研究中,51,这是一项,大型、开放、随机对照、多中心的,期临床试验,包括中国大陆、台湾，韩国和泰国等,38,家中心参及,Arm A (FOLFOX4),:,- OXA 85mg/m,2,iv. h0 h2 Day 1,- LV 200mg/m,2,iv. h0 h2 Day 1,2,- 5FU 400mg/m,2,iv. bolus Day 1, 2 then 600 mg/m,2,over 22 hours in Day 1 & 2 , every 2 weeks,Arm B (Doxorubicin),:,- Doxorubicin 50 mg/m,2,iv. on Day 1, every 3 weeks,随机分组,(N = 371),N = 184,N = 187,分层因素,不同国家和地区,疾病状态,- BCLC,分期,化疗新进展,EACH,研究,试验设计：,52,FOLFOX4,(N=184),D,OX,(N=187),P-value,*,mPFS (months),(95% CI),2.97,(2.53, 3.67),1.80,(1.67, 2.43),0.000,3,FOLFOX4,(N=184),DOX,(N=187),P-value,*,mOS (months),(95% CI),6.47,(5.33, 7.03),4.90,(4.20, 6.03),0. 0425,FOLFOX4:,mPFS 2.97,个月,DOX:,mPFS 1.80,个月,FOLFOX4:,mOS 6.47,个月,DOX:,mOS 4.90,个月,EACH,研究,ITT,分析,结果,（,305,事件）,结论：,FOLFOX4,方案可明显提高,晚期,HCC,患者,的,RR,、,DCR,、,mPFS,、,mOS,，亚组分析显示中国晚期,HCC,患者获益更明显,53,除了靶向治疗和化疗，,HCC,的免疫治疗、基因治疗也取得了一些进展,如重组人,p53,腺病毒注射液 （,gendicine,）联合动脉栓塞术治疗肺转移,HCC,的研究结果显示安全、有效；但样本量较小，此治疗方法的可行性还有待于进一步大规模临床研究的证实,近几年有很多关于肝癌免疫生物学的进展，比如慢性炎症癌变过程中的免疫学改变，以及肿瘤的特异性免疫反应等，以此为基础的免疫治疗在肝癌治疗研究中可能会开辟新的途径,Yu M, Chen W, Zhang J .,p53 gene therapy for pulmonary metastasis tumor from hepatocellular carcinoma . Anticancer Drugs,.,2010 Oct;21(9):882-4,其他进展,54,APPLE,55,其他进展,除了靶向治疗和化疗，,HCC,的免疫治疗、基因治疗也取得了一些进展,如重组人,p53,腺病毒注射液 （,gendicine,）联合动脉栓塞术治疗肺转移,HCC,的研究结果显示安全、有效；但样本量较小，此治疗方法的可行性还有待于进一步大规模临床研究的证实,近几年有很多关于肝癌免疫生物学的进展，比如慢性炎症癌变过程中的免疫学改变，以及肿瘤的特异性免疫反应等，以此为基础的免疫治疗在肝癌治疗研究中可能会开辟新的途径,Yu M, Chen W, Zhang J .,p53 gene therapy for pulmonary metastasis tumor from hepatocellular carcinoma . Anticancer Drugs,.,2010 Oct;21(9):882-4,56,