ACEI和ARB在慢性心衰中的应用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,单击此处编辑母版标题样式,缬沙坦降低,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,缬沙坦降低,第二级,第三级,第四级,第五级,ACEI/ARB,在慢性心力衰竭中的应用,中山大学附属第一医院心内科,曾群英,目录,ACEI/ARB,在慢性心力衰竭中的作用机制,ACEI/ARB,在慢性心力衰竭中的临床应用,慢性,HF,现状,欧洲,:,发病率,0.42%,，严重,HF1,年死亡率,5%,。半,数诊断,HF,后在,4,年内死亡。,US,：,HF500,万，,1,年新诊断病人,50,万 死亡,30,万,我国,：,HF,占同期住院心血管病,20%,，死亡高达,40%,，,5,年存活率与恶性肿瘤相似,慢性,HF,治疗用药现状,全科医生用药调查：,利尿剂,78%,ACEI 58%,-B 7%,ARB ?,洋地黄 绝大部分,慢性,HF,治疗现状,-1,1.RAAS,阻滞治疗,ACEI ARB,醛固酮拮抗剂,慢性,HF,治疗现状,-2,2.,肾上腺素能阻滞治疗,-B,、,-B,(1),所有无症状左室功能减退，所有稳定,CHD,者除有禁忌症者外，都应接受,-B,治疗。,(2),无论种族、年龄、性别、,-B,都被证明有效,(,3,),比索洛尔,.,美托洛尔控释片,.,卡维地洛获得循证医学支持证据最多。,(4),先用,ACEI(,靶剂量,),后再用,-B,，还是先用,-B,，再用,ACEI,目前有争论。,慢性,HF,治疗现状,-3,3.,其它药物,内皮素拮抗剂,(REACH-I,试验,),细胞因子,拮抗剂,(RENAISSAHCE.RECOVER,试验,),血管酞酶抑致剂,(OVERTURE.IMPRESS,试验,),生长激素,(GH).,胰岛素样生长因子,-I(IGF-I)(,周先利、胡友勇文章,),慢性,HF,治疗现状,-3,选择药物根据：,(1),焦点在于如何阻断神经内分泌激活。,(2),可行性方案：,个性化治疗,荃因表型,(,如,DNA,多态性,),选择更有效药物,调整使用药物传统顺序与组合,条件适合者可采用双宝起搏,ICD,等方式,慢性,HF,治疗现状,-4,4.,心脏再同步治疗,(CRT) (,难治性,HF),CHF,治疗策略的改变,主要病理改变,主要治疗方法,50,一,70,年代,收缩功能障碍,洋地黄,70,80,年代,舒张功能障碍,水钠潴留,利尿剂,血管扩张剂,90,年代,以后,神经体液因素,左室重构,ACEI,，,ARB,-,受体阻滞剂,心衰时,神经激素的激活,心脏损害,神经激素激活,AngII,，,Aldo,NE,ANP，BNP,RAAS,SNS,NP,疾病进展,AngII,：,血管紧张素,II,Aldo,：,醛固酮,NE,：,去甲肾上腺素,ANP,：,心钠素,RAAS,：,肾素血管紧张素醛固酮系统,SNS,：,交感神经系统,NP,：,利尿钠肽,BNP,：,脑钠素,祝善俊，徐成斌,.,心力衰竭基础与临床,.,北京：人民军医出版社，,2001,，,150.,Dzau,V,Braunwald,E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.,内皮功能紊乱和微血管疾病,终末期微血管和心脏疾病,神经激素激活,死亡,冠状动脉疾病,心力衰竭,左室重构,心肌梗死,动脉粥样硬化和左室肥厚,危险因素,高脂血症,高血压,糖尿病,吸烟,肥胖,胰岛素抵抗,神经激素在心血管事件链中的作用,Willenheimer,R et al.,Eur Heart J.,1999;20:997,1008; Dahlf B.,J Hum,Hypertens,.,1995;9(suppl 5): S37,S44;,Daugherty A et al.,J Clin Invest.,2000;105:1605,1612;,Fyhrquist,F et al.,J Hum,Hypertens,.,1995;9 (,suppl,5): S19,S24;,Booz,GW et al.,Heart Fail Rev.,1998;3:125,130; Beers MH et al.,eds,The Merck Manual of Diagnosis and Therapy,. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. 1999: 1682,1704; Anderson S.,Exp,Nephrol,.,1996;4(suppl 1):34,40;,Fogo,AB.,Am J Kidney Dis.,2000;35:179,188.,死亡,肾小球滤过率,蛋白尿,醛固酮分泌,肾小球硬化,Ang ,动脉粥样硬化,血管收缩,血管过度增生,内皮功能障碍,左室肥厚,纤维化,重构,细胞凋亡,中风,高血压,MI,心力衰竭,肾功能衰竭,血管紧张素,和靶器官损害,RAS,激活对心脏重构的机制,肽链,内切酶,血管舒张,抗增殖,无活性肽,Ang-(1-7),AT,(,1-7),受体,血管舒张,抗增殖,凋亡,AT,1,受体,血管紧张素原,肾素,Ang,I,Ang,II,AT,2,受体,AT,3,受体,AT,4,受体,血管收缩,增殖,基质形成,醛固酮分泌,血管完整性,PAI-1,？,血管舒张,一氧化氮,前列腺素,EDHF,无活性肽,激肽原,缓激肽,激肽释放酶,BK B,2,受体,ACE,ACE,Pepine,CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.,ACEI,抑,制,抑,制,阻,断,ARB,RASI,系统药物作用机制,ACE,抑制剂治疗心衰的随机对照试验,试验名称,受试对象,结果,CONSENSUSI,慢性心衰,IV,级,病死率降低,40%,SOLVD-T,慢性心衰,II-III,级；,EF,35%,病死率降低,16%,V-,HeFT,II,慢性心衰,II-III,级,病死率降低,28%,SAVE,无症状心肌梗塞后；,EF,40%,病死率降低,19%,SOLVD-P,无症状,/,；,EF,35%,慢性心衰进展降低,37%,ANBP2,表明应用,ACEI,可显著降低高血压病人心衰发生率,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,所有心血管事件,或所有原因死亡,心力衰竭,卒中,ACEI,组相对危险度,0.89,与利尿剂相比,P,0.05,11%,0.85,与利尿剂相比,15%,无统计学差异,0.93,RR,N,Engl,J Med,. 2003 Feb 13;348(7):583-92,ACE,抑制剂,对,32,项试验的荟萃分析,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,危险度降低（）,心衰死亡率或住院率,总死亡率,心衰死亡率,致命性,/,非致命性心梗,0,.001,35%,0,.001,23%,0,.001,31%,0,.04,20%,Garg,R,Yusuf,S.JAMA.1995;237:1450-1456.,ACEI,是心力衰竭治疗的基石,已有,39,个应用,ACEI,治疗心力衰竭的临床试验，包括近,8000,例病人；荟萃分析表明、对于轻、中、重度心力衰竭患者,ACEI,能有效改善临床症状,可使总死亡率平均下降,24%,因心力衰竭而住院,/,死亡下降,35%,美国、欧洲和中国的心力衰竭治疗指南都指出：,除非对,ACEI,禁忌或不能耐受，所有收缩期心力衰竭患者都应长期、足量使用,ACEI,。,ARB,与,ACEI,的区别,ARB ACEI,作用在受体水平,同时阻断经典和非经经典途径,增强,AT2,受体的作用,对其它因素无影响,不良反应极少,Scr,10ml/min,作用在转换酶水平,只阻断经典途径，有逃逸现象,不影响,AT2,受体作用,阻断缓激肽灭活,干咳、血管性水肿,Scr,30ml/min,ARB,在心衰患者临床试验中的终点,治疗,药物和,患者,入选,NYHA,试验,加量情况,(mg),人群,年龄,(,岁,),分级,LVEF,ELITE II,氯沙坦,12.5,2550 QD,未,用过,ACEI,者, 60II,IV 0.40,(3,152),卡托普利,12.52550 TID,Val-,HeFT,缬沙坦,4080160 BID,多数,为已用,ACEI 60II,IV 0.40,(5,200),安慰剂,(,常规,治疗, ACEI),治疗者,CHARM-I,坎地沙坦,4832 + ACEI QDACEI,治疗者,; 18 II,IV 0.40,(2,300),安慰剂,(,常规,治疗, ACEI),左心室,收缩功能,降低者,CHARM-II,坎地沙坦,4832 QD,不能,耐受,ACEI,者,: 18 II,IV 0.40,(1,700),安慰剂,(,常规,治疗,),左心室,收缩功能,降低者,CHARM-III,坎地沙坦,4832 QD,无,ACEI,治疗,; 18 II,IV 0.40,(2,500),安慰剂,(,常规,治疗,),左心室,收缩功能,保留者,ELITE II:,Pitt B, et al.,Lancet.,2000;355:1582-1587.,所有原因死亡率,生存率,所有原因病死率,或住院率,无事件概率,猝死,/,复苏停搏,无事件概率,0,100,200,400,300,500,600,700,随访,(,天,),p,=0.16,p,=0.08,p,=0.18,卡托普利,氯沙坦,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,试验目的,:,氯沙坦优于卡托普利,主要终点,:,所有原因死亡率,次要终点,:,猝死,;,所有原因和因,CHF,住院率,随机分组,:,3152,例,ACE-I,受益患者, 65,岁, NYHA II - IV, EF 40 %,氯沙坦,; 50 mg,qd,(n = 1578),卡托普利,; 50 mg,tid,(n = 1574),随访,:,直到,510,例死亡,Val-,HeFT,:,研究回顾,5010,例患者,18,岁,; EF 40%; NYHA II,IV,利尿剂,(85%),地高辛,(67%),-,阻滞剂,(35%),ACE,抑制剂,( 93%),缬沙坦,40 mg bid,调整至,160 mg bid,随机分组,接受基础治疗,安慰剂,Val-,HeFT,:,所有原因病死率与病残率联合终点,Cohn JN.,Circulation,. 2000;102:2672-2676.,0,65,70,75,80,85,90,95,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,缬沙坦,安慰剂,100,p,=0.009,月,无事件概率,(%),危险下降,13.3%,Val-,HeFT,:,因心力衰竭住院,*,0,65,70,75,80,85,90,95,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,100,p,0.00001,月,无事件概率,危险下降,27.5%,*First hospitalization.,Cohn JN.,Circulation,. 2000;102:2672-2676.,缬沙坦,安慰剂,所有原因病死率和病残率联合终点,未接受,ACEI,基础治疗亚组,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,0.40,0.49,0.57,0.66,0.74,0.83,0.91,1.00,p,0.00002,月,无事件生存率,危险下降,49 %,Maggioni,AP,Anand,IS et al.,JACC,2002,缬沙坦,n = 185,安慰剂,n = 181,50,100,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,生存率,(%),60,70,80,90,随机分组后,(,月,),危险下降,41 %,P,= 0.017,所有原因死亡率,未接受,ACEI,基础治疗亚组,Maggioni,AP,Anand,IS et al.,JACC,2002,缬沙坦,n = 185,安慰剂,n = 181,安慰剂,缬沙坦,0.15,0.10,0.05,0.00,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27,（月）,Log rank,检验,P,0.0001,估计,AF,发生率,Maggioni,et al.,Am Heart J,2005;149:548-557,Val,HeFT,亚组研究结果,缬沙坦组,AF,发生率显著降低,37%,37%,ARB,减少,AF,的可能机制,RAAS,系统抑制剂可改善心房的电重构和结构重构，抑制,AF,发生。,RAAS,系统抑制剂可以通过减少心房胶原沉积，限制和延迟心房的异常冲动，而减少,AF,的发生和持续。,Maggioni,et al.,Am Heart J,2005;149:548-557,ARB,降低,AF,发生及复发的有益作用主要与,ARB,改善心房电重构机制有关，即减少了心房在持续高频电激动后心肌,ERP,的持续缩短，保持正常的不应期频率适应机制，从而 避免了心房电重构的发生。,心肌电重构的形成与心房肌内钙超负荷有关。,研究证明，心房内压力增加，使心房肌,AT1,受体,mRNA,上调，大大增强了血管紧张素,在局部的作用，而血管紧张素,可增加心肌细胞内钙超负荷（抑制钙泵活性），,ARB,对心房电重构的抑制可能与预防心肌钙超负荷作用有关。,ARB,减少,AF,的可能机制,戚文航，,CHINESE JOURNAL OF CARDIOLOGY,2004 ,Vol.32, No.11,P.1042-1043,结论,AF,使心衰患者的预后进一步恶化,BNP,水平和年龄是,AF,发生的强预测因子,缬沙坦可显著降低,AF,发生率达,37%,区别于其他,ARB,的研究,在心衰治疗（,ACEI,和,阻滞剂）基础上加用缬沙坦仍能对预防,AF,提供进一步的益处,Maggioni,et al.,Am Heart J,2005;149:548-557,2002,年,8,月,14,日,缬沙坦已获得,FDA,批准用于治疗心衰的适应症,2005,年,8,月,4,日,FDA,扩大了缬沙坦治疗心力衰竭的适用范围：可用于广泛的心力衰竭患者，,而不只局限于不能耐受常用的,ACEI,的,心力衰竭患者。,NEW,CHARM,联合用药组,CHARM,心功能良好组,CHARM,试验,（坎地沙坦治疗心衰对病死率和病残率降低的研究）,3,组试验比较坎地沙坦与安慰剂对有症状的心衰患者的作用,CHARM,替代治疗组,n=2028,LVEF 40%,不能耐受,ACEI,n=2548,LVEF 40%,服用,/,未用,ACEI,治疗,全部试验的主要终点: 所有原因死亡,每个试验的主要终点: 心血管死亡或因慢性心衰住院,HF, heart failure; LVEF, left ventricular ejection fraction.,Pfeffer,MA et al.,Lancet.,2003;362:759-766.,CHARM,试验,危险例数,坎地沙坦,安慰剂,替代组,1013,1015,831,798,434,427,122,126,929,887,1013,1015,831,798,434,427,122,126,929,887,50,40,0,0,2,3,3.5,30,20,10,1,50,40,0,0,2,3,3.5,时间（年）,30,20,10,1,安慰剂,坎地沙坦,CHARM,替代治疗组: 主要终点 心血管死亡 或 因慢性心衰住院,23% RR, p = 0.0004,联合组,1276,1272,1063,1013,948,906,457,422,1176,1136,1276,1272,1063,1013,948,906,457,422,1176,1136,50,40,0,时间（年）,30,20,10,2,3,3.5,1,0,2,3,3.5,1,安慰剂,坎地沙坦,CHARM,联合用药组:,主要终点,心血管死亡或因慢性心衰住院,15% RR, p = 0.01,心功能良好组,1514,1509,1377,1359,833,824,182,195,1458,1441,1514,1509,1377,1359,833,824,182,195,1458,1441,0,2,3,3.5,1,0,2,3,3.5,时间,(,年,),1,安慰剂,坎地沙坦,CHARM,心功能良好组: 主要终点,心血管死亡或因慢性心衰住院,11% RR, p = 0.12,50,40,0,30,20,10,50,40,0,30,20,10,223/702,260/574,232/643,251/633,483/1276,对安慰剂有利,0.6,0.8,1.0,1.2,对坎地沙坦有利,274/711,264/561,275/648,263/624,538/1272,坎地沙坦,安慰剂,交叉治疗的,p,值,0.14,0.26,阻滞剂,是,不,推荐剂量的,ACEI,是,不,所有患者,HR,危险比,McMurray JJV et al.,Lancet.,2003;362:767-771.,CHARM,联合组,基础治疗后的主要终点,HR,所有的,ARB,都相同吗？,所有的,ARB,研制出来都是相同的吗？,所有,ARB,的疗效都相同吗？,Elliott M.,Antman, et al. Circulation, 2003,108:2604,2607,相对危险,(95% CI),安慰剂更好,A,药,B,药,C,药,D,药,0.7,1.3,药物治疗更好,1,如何确定药物的类效应？依据？,？,是否已有临床试验 证实不同,ARB,对临床相关终点的疗效不同？,最好的选择,通常由证据的完成开始,ACC/AHA 2005,指南,成人慢性心力衰竭的诊断与治疗,使用,RAAS,阻断药具体选择,(1),非,CAY,无症状左心功能不全，,ACEI,证明最有效。,(2)MI,后左室收缩功能不全，,ACEI,与,ARB,效果相似，,ACEI,加,ARB,益处更多；再加醛固酮受体拮抗剂，总死亡率下降,15%,，心血管死亡和住院率下降,13%,。,(3),轻,中度,HF,，,ACEI,与,ARB,作用相似，但,ACEI,多为首选，不能耐受采用,ARB,，且,ACEI,加,ARB,或,ACEI,加醛固酮受体拮抗剂可能无益，反而增加风险，,ARB,加醛固酮受体拮抗剂，好处未定。,(4)LVEF,正常，使用,ARB,可减少住院率,(CHAMR,试验,),使用,RAAS,阻断药具体选择,(5),中,重度,HF,：,ACEI,加,ARB,可能获益,(CHAMR-ADDED,试验,),且加,-B,对进展型,HD,也有益处；但,Val-,HeFT,发现先,ACEI+,-B,，后加,ARB,，,HF,预后恶化。因此，建议,ACEI,达靶剂量后，逐渐加用,ARB;,(6)IV,级心功能,(CHARM-ADDED),加用安体舒通有好处,(7)ACEI.ARB.,醛固酮受体拮抗剂三药联用，安全性没有报道，应避免三药联用,应用原则,由于,ACEI,对生存的益处，应该早期应用,起始采用小剂量，如果可以耐受随后逐渐加量，在治疗开始后，应每,1-2,周监测肾功能和血钾,体液潴留可削弱,ACEI,治疗作用，血容量不足可增加不良反应，因此在应用,ACEI,前和过程中，应该确保患者应用了恰当剂量的利尿剂，没有应用利尿剂的患者不宜应用,ACEI,ACEI,与,阻滞剂通常合用,在治疗心衰中，通常采用中等剂量,的,ACEI,作为背景治疗,ACEI,的临床效果通常需要较长的时间才能表现出来,绝大多数心衰患者（,85%-90%,）能够耐受短期和长期的,ACEI,治疗,药物,起始剂量,目标剂量,贝那普利,2.5mg，1次/d,5,10 mg,，,2,次,d,卡托普利,6.25 mg,，,3,次,d,25,50 mg,，,3,次,d,依那普利,2.5 mg,，,1,次,d,l0 mg,，,2,次,d,赖诺普利,2.5 mg,，,1,次,d,5,20 mg,，,1,次,d,培哚普利,2 mg,1,次,d,4 mg,1,次,d,雷米普利,1.25,2.5 mg,1,次,d,2.5,5 mg,，,2,次,d,福辛普利,10 mg,，,1,次,d,20,40 mg,，,1,次,d,西拉普利,0.5 mg,，,1,次,d,1,2.5 mg,，,1,次,d,推荐,ACEI,治疗心衰的应用剂量,慢性收缩性心力衰竭治疗建议,中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会,不良反应,1,）与血管紧张素抑制有关：低血压，肾功能恶化，钾潴留,2,）与缓激肽有关：咳嗽，血管性水肿,3,）皮疹和味觉失调,监测,:,治疗开始后，每,1-2,周测肾功能和血钾,ACEI,与阿司匹林,非甾体抗炎药：导致水钠潴留和外周血管收缩，降低利尿剂和,ACEI,效能，加重其毒性,在几个多中心试验中，,ACEI,与阿司匹林同时应用降低,ACEI,对存活率和心血管死亡的益处（氯吡格雷无此作用）,另外两个系统回顾再次评价了合用,ACEI,和阿司匹林对长期存活没有负作用,综合这些回顾性结果，多数医生认为在有应用阿司匹林的指征时，与,ACEI,合用是合理的,RAAS,系统的双重功能,组织,ACE,90%,循环,ACE 10,循环,RAAS,（,内分泌）,短期效应,通过影响动脉的顺应性和钠代谢调节动脉压,组织,RAAS,（,自分泌,/,旁分泌）,长期效应,参与组织,(,心、肾、血管,),重构,血管（内皮）,CNS,肾上腺,心脏,肾脏,生殖器官,肺,Dzau,VJ.Arch Intern Med.1993:153:937-942,Ardaillou R, Michel JB. Nephrol Dial Transplant. 1999;14:283-286,喹那普利,贝那普利,雷米普利,培哚普利,赖诺普利,依那普利,福辛普利,卡托普利,高,低,Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20,羧基,ACEI,的组织亲和力较高,其中喹那普利、贝那普利的组织亲和力最高,巯基和膦酸基,ACEI,的组织亲和力较低,临床上应选择高组织亲和力的,ACEI,贝那普利治疗充血性心力衰竭,明显改善运动耐量时间,16,名充血性心衰病人经贝那普利,1-20mg/,日治疗，在第0周（基线值），4周，8周，12周时的运动耐量时间。,494,558,593,604,400,500,600,周,0,4,8,12,*,*,*,运动耐量时间（秒）,*与基线值比较，,p0.05,Ribner, H., al.,Eru,. Heart J., 9,Suppl,., 1, Abstr.1851,334(1988),贝那普利治疗充血性心力衰竭,患者症状和体征明显改善,0,10,20,30,40,50,60,贝那普利,n=114,安慰剂,n=58,*p0.05, *p0.01, *p,1000,Valsartan,Irbesartan,Telmisartan,Losartan,Candesartan,缬沙坦是一种,高度,AT1,选择性的,ARB,Siragy,AJH 2002,30000,0,30000,0,30000,8500,0,30000,10000,0,30000,3000,0,30000,ACEI,目前已确定是治疗慢性收缩性心力衰竭的基石，全部收缩性心衰患者必须应用,ACEI,经,FDA,批准，,缬沙坦,可作为治疗慢性收缩性心力衰竭首选药物之一。,迄今为止缬沙坦是同时拥有治疗高血压心力衰竭心肌梗死后高危患者适应症的唯一的,ARB,。,总 结,谢谢！,