ICU经验性真菌治疗的药物选择课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,1,抢占先机 直指目标,ICU,真菌感染的早期治疗,2,早期经验治疗的时机及目标人群,2,早期经验治疗的重要性,3,1,早期经验治疗的药物选择,3,3,3,4,卡泊芬净在早期经验治疗中的优势及应用,主要内容,3,ICU IFI,的发病率高,方海云等,.,现代医药卫生,.2008;24:682,孙迎娟等,.,中华医院感染学杂志,.2008;18:1544-1546,张劲松等,.,第十一次全国急诊医学学术交流会,发病率（,%,）,ICU IFI,的流行病学及病原学,中国,4,ICU IFI,的病死率高,张劲松等,.,第十一次全国急诊医学学术交流会,病死率（,%,）,ICU IFI,的流行病学及病原学,中国,5,ICU IFI,的重要病原菌及变迁,病原菌主要包括念珠菌和曲霉菌,仍以,念珠菌,为主，其中，白色念珠菌是最常见的病原菌 （占,40% ,60%,）,近年来，,非白念珠菌,的感染比例在逐渐增加,侵袭性,曲霉菌,感染的发生率也在逐渐上升，占所有,IFI,的,5.9% 12%,另外，赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属的感染率也有所增加,中华内科杂志,2007,46(11):960-966,ICU IFI,的流行病学及病原学,中国,ICU IFI,的流行病学及病原学,中国,6,一项对,ICU,中,念珠菌痰培养阳性危重患者的回顾性研究,单纯性念珠菌痰培养阳性：痰培养念珠菌阳性患者且无其他部位念珠菌培养阳性,殷琪琦等，中国急救医学，,2008,，,28,（,3,）；,208-211.,7,ICU IFI,的流行病学及病原学,国外,在亚太地区，,念珠菌血症,在,ICU,中的发病率是整个医院的,5 10,倍，是普通人群的,100,倍以上；念珠菌血症患者的粗病死率介于,35% 60%,，且,ICU,患者的病死率明显较非,ICU,患者高；,白色念珠菌,是,ICU,侵袭性念珠菌病的主要病原菌，其次为热带念珠菌、光滑念珠菌和近平滑念珠菌。,美国的一项研究表明，,IFI,是,ICU,患者死亡的重要原因，病死率往往在,30%,以上，其中,念珠菌,是主要病原菌。,比利时的一项研究表明，,ICU,中,侵袭性曲霉病,的发病率介于,0.33% 19%,，并在逐年增加，其病死率超过,50%,。,Shoham,S, et al.,J Intensive Care Med,. 2009 Dec 1. ,Epub,ahead of print,Hsueh,PR, et al.,Int,J,Antimicrob,Agents,. 2009;34(3):205-9.,Wouter,Meersseman, et al.,Clinical Infectious Diseases,2007; 45:205-16,高发病率：尤其是院内感染，多个资料提示：排第四位,高死亡率：许多资料提示，真菌死亡率高达,30-40%,，,尤以曲霉、克柔感染死亡率高。,一快：病情发作（恶化）快。,低临床诊断率,低确诊率,诊断严重滞后。到目前为止，尚无一种快捷、低廉、方便的方法。,侵袭性真菌感染诊治特点,等待明确诊断后治疗是危险的！,两高,两低,一快,9,Garey,. CID 2006,：,43,病死率（,%,）,开始抗真菌治疗时间,开始抗真菌治疗时间：对首份阳性血样,*,进行真菌培养的当天到用药的时间间隔,*,阳性血样：血培养结果为阳性的血液标本,延误抗真菌治疗,病死率增加,ICU,需要早期经验治疗,10,ICU IFI,的发病率和病死率高,IFI,临床表现无特异性，缺乏高效的诊断方法，,病原体的检出需要一定时间，难以早期确诊,延误治疗常导致患者病死率增加,需要早期经验治疗,90,11,Kumar A. et al. Poster 160.,ICAAC 2007,.,% Survival,10,20,30,40,50,60,70,80,Bacteremia,(n=2686),Candidemia,(n=308),18%,48%,77%,81%,48%,42%,16%,7%,Overall,0-2h Delay,2-12h Delay,12h Delay,早期经验治疗的重要性,早期抗念珠菌治疗明显提高患者存活率,存活率（,%,）,全体 延迟,0 2h,延迟,2 12h,延迟, 12h,细菌性菌血症（,n = 2686,）,念珠菌性菌血症（,n = 308,）,0,12,早期经验治疗的时机及目标人群,2,早期经验治疗的重要性,3,1,早期经验治疗的药物选择,3,3,3,4,卡泊芬净在早期经验治疗中的优势及应用,主要内容,侵袭性真菌感染的诊断一般由四部分组成,宿主因素,组织病理学,临床特征,微生物学检查,7,、中华内科杂志。,2007;46,。,诊断侵袭性真菌感染的方法,A,宿主自身情况：糖尿病、恶性肿瘤、,HIV,、粒细胞减少、,COPD,、慢性肝病等自身免疫功能低下或严重营养不良,B,诊疗情况：接受化疗、大手术、全胃肠外营养、呼吸支持、器械使用、广谱抗生素、免疫抑制剂、入住,ICU,、,实体器官移植等,临床表现不典型、无特征,1.,抗菌治疗无效的发热,38.5c,低体温,36c,或再次发热,2.,病原体不明的发热,38.5,3.,不明原因肝功能障碍,4.,不明原因精神或神经障碍,6.,发热、皮疹、肌触痛,7.,非典型肺部清润病灶,1.,痰图片找到孢子,/,假菌丝,或菌丝,/,下气道灌洗,找,到孢子、菌丝,2.,血培养（阳性率低）、,无菌体液培养,3.GGM,试验,4.,组织细胞病理学,5.,多部位找到同一真菌,(,咽,/,肛拭子、痰、尿等,),6.,同一部位多次培养到真,菌,ICU,侵袭性念珠菌感染的危险因素,中性粒细胞减少,肿瘤化疗,念珠菌定植,应用广谱抗生素,留置中心静脉导管,血液透析或肾功能衰竭,14,Guery BP, et al.,Intensive Care Med,.,2009; 35: 55-62.,目前普遍认可的,ICU,侵袭性念珠菌感染的危险因素有,疾病的严重程度（,Apache,评分）,肠外营养,机械通气,术后患者,老年患者,高危人群,（如,HSCT,）,未感染者,使用抗生素仍有持续发烧的高危人群,可能的感染者,高度怀疑感染者（有症状但没有确诊依据）,很可能的感染者,发展期疾病,确证感染,预防,经验治疗,假定治疗,针对性治疗,真菌感染的确定性增加,回顾抗真菌的策略,16,经验治疗的目标人群,广谱抗菌药物应用, 5 7 d,仍有发热,有长时间或较大剂量激素应用史,患有糖尿病、免疫低下疾病（如血液病、肿瘤、,HIV,感染）及放化疗后,痰液呈胶冻状，可拉成丝，尿中有絮状物沉淀,口咽、食道、支气管黏膜形成白色乳菌斑，皮肤有菌藓疹,不明原因出血现象,无明显诱因意识障碍或肝、胃肠功能损害等,有以下情形的患者，应积极给予早期预防性或经验性抗真菌治疗,尚福泰,.,中华医院感染学杂志,.2007;17:1508,17,早期经验治疗的指南推荐及目标人群,2,早期经验治疗的概念及重要性,3,1,早期经验治疗的药物选择,3,3,3,4,卡泊芬净在早期经验治疗中的优势及应用,主要内容,18,如果念珠菌菌株不明确，对于大多数成年患者可给予氟康唑（,400mg,qd,iv./,po,.,）或,棘白菌素（卡泊芬净,50mg,qd,首剂,70mg,；米卡芬净,100mg,qd,；阿尼芬净,100mg,qd,，首剂,200mg,）,作为一线药物。,对于以下患者应,首先给予棘白菌素,：,a.,患中度或重度疾病；,b.,最近使用过吡咯类药物来预防或治疗真菌感染的病人。,氟康唑,可考虑用于以下患者：,a.,所患疾病较轻的病人；,b.,最近没有使用过吡咯类药物的病人。,可能对氟康唑敏感的致病菌感染并且病人临床情况稳定，可考虑将,棘白菌素换为氟康唑,。,Pappas PG et al,.,Clin,Infect Dis,. 2009 Mar 1;48(5):503-35.,2009 IDSA,指南,侵袭性念珠菌感染推荐用药,如对血流动力学不稳，有唑类应用史及光滑、克柔感染，首选卡泊芬净,19,光滑念珠菌,:,首选,棘白菌素,类 。对起始接受氟康唑或伏立康唑治疗的、临床症状有改善且随访期培养呈阴性的患者，可继续接受吡咯类药物治疗。,近平滑念珠菌： 推荐,氟康唑,。对起始接受棘白菌素治疗的、临床症状有改善且随访期培养呈阴性的患者，可继续接受棘白菌素治疗。,当对其他抗真菌药物耐受或无法获得时，可以选择,两性霉素,B,脱氧胆酸盐或两性霉素,B,脂质体,。,Pappas PG et al.,Clin,Infect Dis,. 2009 Mar 1;48(5):503-35.,2009 IDSA,指南,侵袭性念珠菌感染推荐用药,20,2008 IDSA,指南,侵袭性曲霉病经验性和抢先治疗药物推荐,曲霉病的经验治疗和抢先治疗中，推荐使用,卡泊芬净,作为一线治疗,推荐,卡泊芬净,等用于高危的持续（,10,天）中性粒细胞减少患者（即使广谱抗生素治疗后仍持续发热）,IA,的经验治疗,卡泊芬净,可用于治疗对其他药物不耐受或耐药的且确诊或高度怀疑侵袭性曲霉病患者,Thomas J. Walsh,Clinical Infectious Diseases,2008; 46:32760,21,早期经验治疗的时机及目标人群,2,早期经验治疗的重要性,3,1,早期经验治疗的药物选择,3,3,3,4,卡泊芬净在早期经验治疗中的应用,主要内容,理想抗真菌药物,抗菌谱足够覆盖可能的病原体,临床疗效确切,安全性良好,无显著的药物相互作用,剂量方便,治疗费用低,广谱的抗真菌活性,90%,侵袭性真菌感染由念珠菌和曲霉菌引起,1. Gilbert DN,Moellering,RC,Jr, Eliopoulos GM,Sande,MA, eds. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2008. 38th ed.,Sperryville, VA: Antimicrobial Therapy, Inc.; 2008:109. 2. Ellis D, Davis S,Alexiou,H, et al. Descriptions of Medical Fungi. 2nd ed. Adelaide, Australia: School of Molecular 2007:12. 3. The University of Adelaide. Mycology onlineantifungal susceptibility profiles. Available at:,http:/www.mycology.adelaide.edu.au/Laboratory_Methods/Antifungal,临床研究,-,经验性治疗,卡泊芬净治疗基线感染的,成功率显著高于脂质体两性,B,Walsh, NEJM 2004,(n=1095),Walsh, NEJM 2002,(n=837),卡泊芬净,脂质体两性,B,伏立康唑,脂质体两性,B,总有效率,52%,*,26%,*,43.2%,28.7%,念珠菌感染,67%,42%,-,-,曲霉菌感染,42%,8%,-,-,*：,P=0.04,1.Walsh et al., N,Engl,J Med 2004;351:1391-4022. Walsh et al. N,Engl,J Med 2002; 346:225-234,FDA,批准的适应症,批准的适应症,卡泊芬净,伏立康唑,对高度怀疑真菌感染的粒细胞缺少伴发热患者的经验性治疗,X,Cancidas,LPC,voriconazole,injection PI,临床研究,侵袭性念珠菌病,研究设计,样本量,治疗分组,总有效率,P,值,Mora-Duarte, NEJM,2002,*,双盲,239,卡泊芬净,70/50 mg,80.7%,(71/88),0.03,两性,B,0. 6 - 1.0 mg/kg/d,64.9%,(63/97),BJ,Kullberg, 2005,$,随机,开放,对照,422,伏立康唑,6,3 mg/kg / 12hr,44%,(101/248),0.78,两性,B,氟康唑,: 0.7 -1.0 mg/kg/d,Flu,: 400mg/d,46%,(50/122),*：包括了粒细胞减少和非粒细胞减少患者；疗效评估为接受,IV,研究治疗,5,天,无合并抗真菌治疗,而且没有改变试验方案的,MITT,患者,$:,非粒细胞减少患者,;,疗效评估为治疗结束后周时的治疗成功率,1.Mora-Duarte et al., N,Engl,J Med 2002; 351:1391-4022. BJ,kullberg,et al. Lancet 2005; 366:1435-1442,FDA,批准的适应症,批准的适应症,卡泊芬净,伏立康唑,侵袭性念珠菌病,中性粒细胞减少患者的念珠菌菌血症,x,非中性粒细胞减少患者的念珠菌菌血症,Cancidas,LPC,voriconazole,injection PI,侵袭性曲霉菌病一线治疗,人群,/,样本量,设计,治疗分组,总有效率,Herbracht, NEJM, 2002,确诊和高度疑似,(n=277),随机,开放,对照,伏立,(n=133):,6,4 mg/kg/12hr,两性,B(n=144),1.0 1.5mg/kg/d,伏立：,52.8%,两性,B: 31.6%,Candoni,Eur,J,Hematol, 2005,确诊和高度疑似,恶性血液病,(n=32),开放，无对照,卡泊芬净：,70/50 mg,56%,一线治疗,IA,临床研究,1.,Herbracht,et al., N,Engl,J Med 2002; 408 - 4152.,Candoni,et al.,Eur,J,Haematol,. 2005 Sep;75(3):227-33.,临床研究,侵袭性曲霉菌病,人群,/,样本量,设计,治疗分组,总有效率,Denning, CID, 2002,确诊,或高度疑似,（,n=116,）,开放，无对照,伏立：,6,3 mg/kg/12hr,挽救治疗,(n=56),38%,Perfect, CID, 2003,确诊,或高度疑似,（,n=143,）,伏立：,6,4 mg/kg/12hr,IA,总体：,44%,先前治疗失败（,n=107),：,41%,Maertens,CID 2004,确诊或高度疑似，恶性血液病（,n=90,）,开放，无对照,卡泊芬净,: 70/50 mg,45%,Trenschel, BMT, 2005,不明原因发热，,HSCT,（,n=31,）,75%,确诊,/,高度疑似,IA,：,53%,Sanz-Rodriguez, ASH, 2001,难治性,IFI,， 血液病（,n=33,）,确诊,/,高度疑似,IA,：,67%,Kartonis, J,Infet, 2005,侵袭性曲菌病（,n=48,）,44%,挽救性,/,体恤性治疗,IA,临床研究,1.,Maetens,et al., CID, 2004; 39:1563-1567. 2.,Trenschel,et al.,Bone,Marrow,Transplant. 2005 Mar; 35(6): 583-6.3. Sanz-Rodriguez et al, ASH, 4.,kartnois,et al., J Infect. 2005; 50:196-205.,1.,Denning,et al., CID, 2002; 34: 563-5712.,Perfect,et al. CID. 2003; 36:,11221131,FDA,批准的适应症,批准的适应症,卡泊芬净,伏立康唑,侵袭性曲霉菌病,x,对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病,Cancidas,LPC,voriconazole,injection PI,卡泊芬净,伏立康唑,抗心律失常药,_,非洛地平、奎尼丁,他汀类,_,洛伐他汀,口服降糖药,_,磺脲类,抗肿瘤药,_,长春新碱、长春花碱,胃酸调节剂,_,西米替丁、西沙比利、奥美拉唑,长效巴比妥类,_,苯巴比妥、甲基苯巴比妥,精神治疗药物,_,阿普唑仑、咪达唑仑、三唑仑、匹莫齐特,类固醇药物,/,免疫抑制剂,地塞米松、他克莫司,环孢菌素,、,西罗莫司、他克莫司,抗,HIV,药物,依非韦伦、奈韦拉平,安泼那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、地拉韦啶、依非韦伦、奈韦拉平,其他,华法令、卡马西平、苯妥英,利福平,麦角生物碱类 等,Maximilian,Christopeit,et al.,Mycoses,2008 19-24,伏立康唑药物相互作用显著,32,卡泊芬净早期经验性抗真菌治疗,抗菌活性高,疗效佳,各大指南,推荐级别高,抗真菌谱广,安全性好,33,总 结,侵袭性真菌感染是,ICU,患者常见的并发症，其预后较差,ICU IFI,患者有必要进行早期经验抗真菌治疗,早期经验治疗是,IFI,的一项重要治疗策略，临床应用广泛,棘白菌素类是,ICU,早期抗真菌治疗的理想选择,卡泊芬净抗菌谱广，抗菌活性高，疗效佳，毒性小，,ICU,早期抗真菌治疗的可靠选择,