7.1妊娠哺乳期用药

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,特殊人群用药,妊娠和哺乳期妇女用药,小儿用药,老年人用药,第一节,妊娠和哺乳期妇女用药,妊娠和哺乳期妇女用药,历史回顾：,1949,年,己烯雌酚,，预防妊娠毒血症，早产、过期妊娠、死产及不明原因的新生儿死亡。,60,年代发现当时服己烯雌酚的孕妇所生的女儿在青春期发生阴道腺病，甚至转变为,阴道透明细胞癌,。,这一事件在,60,年代引起一场狂澜，即所谓,DES,（己烯雌酚）事件。,50,年代,链霉素,导致新生儿听神经损害,抗甲状腺药物,导致新生儿甲状腺肿大,60,年代,反应停事件,（,Thaladomide,，沙利度胺）,60,年代，西德研制，治疗妊娠反应。效果很好，在全世界,17,个,国家使用。但不久有,15000,名,有,海豹畸形,（,Phecomelia,）的新生儿或肢体畸形儿出生。,反应停引起的海豹肢,60,年代前人们普遍认为，,胎盘,有屏障作用可以保护胎儿不受药物的不良影响。,反应停的灾难急剧地改变了这一观点，,唤醒大家重视孕期用药问题。,反应停引起的海豹肢,从以上示例，孕期及哺乳期妇女用药可能影响胎儿及婴幼儿，药物可通过胎盘或乳汁使胎儿及婴幼儿成为无意之中的用药者。,妊娠和哺乳期,合理用药,保证母婴安全,母体的药动、药效学特点,胎盘屏障,胎儿体内的药动、药效学特点,妊娠期临床合理用药,妊娠期影响药动学的母体生理性改变,生理性指标 改变程度,心输出量增加,3050,心率增加,20%,子宫血流量 增加,95%,肾血流量增加,6080,肝血流量增加,75%,血浆容量增加,50%,血浆蛋白浓度,下降,30%,胃肠张力,/,运动,下降,30%,肾小球滤过率增加,50%,药物在孕妇体内的,吸收,分布,代谢,排泄,均有不同程 度的改变,一、妊娠期药动学特点,一、妊娠期药动学特点,（一）药物在妊娠母体内药动学,（二）药物在胎盘的转运,（三）药物在胎儿体内过程,（一）药物在妊娠母体内药动学,1,、吸收,：口服药物,吸收减少，吸收峰值后推且偏低,胃酸分泌减少，胃排空时间延长，胃肠道平滑肌张力减退，蠕动减慢减弱,早孕频吐的孕妇口服吸收更受影响,呼吸道吸入给药经肺泡摄取的药量增加,2,、分布：,药物分布容积增加,妊娠期,血容量,约增加,35-50%,，血浆增加多于红细胞增加，血液稀释，如无其他药代动力学变化，,血药浓度,，故需要药量,游离型药物比例增加,血浆,白蛋白,相对，蛋白结合位点，且很多蛋白结合部位被内分泌激素占据，故游离药物浓度 。,（一）药物在妊娠母体内药动学,体外试验游离型增加的常用药,地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥,，利多卡因，哌替啶，地塞米松，普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等,（一）药物在妊娠母体内药动学,3,、代谢（生物转化）：,肝药酶活性变化，,活性,，则药量须加大,如：苯妥英钠，苯巴比妥，卡马西平等,（一）药物在妊娠母体内药动学,4,、排泄,经肾排除的药物消除加快,心搏出量和肾血流量增加，,肾小球滤过率,增加约,50%,。如：注射用硫酸镁、地高辛、碳酸锂等,妊娠高血压症：,肾功能受影响，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积,（一）药物在妊娠母体内药动学,（二）药物在胎盘的转运,在妊娠的整个过程中，,母体,-,胎盘,-,胎儿,形成一个生物学和药代动力学的单位。,胎盘,是将母体血和胎儿血隔开的屏障,由,叶状绒毛膜,和,底蜕膜,构成,胎盘转运药物的方式,1,被动扩散,2,主动转运,需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血,3,胞饮作用,蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运,（二）药物在胎盘的转运,药物在胎盘中的分布,随着妊娠时间的增加，,脐血流量,增加，导致药物在胎盘内分布量增加,代谢,胎盘可代谢某些药物，使药物活性降低,（二）药物在胎盘的转运,（三）药物在胎儿体内过程,1,、吸收：,胎盘屏障（大多数）,（游离型药物）,羊水肠道循环,（胎儿吞饮羊水，使羊水中药物经胎儿胃肠道吸收，由尿排出）游离药物为主,2,、分布,肝,内药物分布较其它器官多（,60-80%,血流进入肝脏）,血脑屏障较差,（药物易进入中枢神经系统）,血浆蛋白含量较低（进入组织的游离型药物增多）,脂肪少（影响脂溶性药物分布）,（三）药物在胎儿体内过程,3,、代谢（生物转化）,代谢酶种类少，活性低,肝脏的生物转化功能低，葡萄糖醛酸转移酶缺乏，对某些药物解毒能力差,如：,水杨酸盐、氯霉素,（三）药物在胎儿体内过程,4,、排泄,肾小球滤过率低，肾脏排泄功能差,，易引起药物在胎儿体内蓄积（如：四环素），胎儿体内药物最终排除需,依靠母体（,主要消除方式,返运回母体，由母体消除）,（三）药物在胎儿体内过程,4,、排泄,药物代谢物（极性大，脂溶性低）,不易通过胎盘屏障，进入母血的速度降低，在胎儿体内蓄积：,如：地西泮的代谢物甲基地西泮（胎儿肝脏蓄积），,沙利度胺,（三）药物在胎儿体内过程,二、妊娠期临床用药,（一）不同孕期的用药特点,（二）妊娠期用药的临床评价,根据畸胎的形成，胎儿发育阶段可分为三个时期：,1,细胞增殖早期,大约为,受精后至,18,天,左右，全或无。因此在受精后半个月以内，几乎见不到药物的致畸作用。,（一）不同孕期的用药特点,2,器官发生期,为药物致畸的敏感期，受精后,3,周至,3,个月,（,高敏感期为妊娠,21,一,35,天,）,胎儿心脏、神经系统、呼吸系统、四肢、性腺及外阴相继发育。,如此期胚胎接触毒物，最易发生先天畸形。药物对胎儿的致略作用可表现为,形态,，也可表现为,功能,敏感期药物的致畸作用,与器官形成的顺序有关,（一）不同孕期的用药特点,3,胎儿形成期,妊娠,3,个月至足月,，为胎儿发育的最后阶段，器官形成过程已大体完成,此期除,中枢神经系统,或,生殖系统,可因有害药物致畸外，其他器官一般不致畸,但根据致畸因素的作用,强度,及持续,时间,也可影响胎儿的生理功能和发育成长。,（一）不同孕期的用药特点,（二）妊娠期用药的临床评价,1,、药物对胎儿的危害,FDA,就药物对妊娠妇女的治疗获益和胎儿的潜在危险进行评估，将药物分为：,A,、,B,、,C,、,D,、,X,五类,A,类：已证实此类药物对胎儿无不良影响,B,类：动物及人体，未证实对胎儿有危害,C,类：对动物及人体无充分研究，或对动物胎儿有不良影响。但对人体尚无报道,D,类：可能对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的必要性超过其危害,X,类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物,（二）妊娠期用药的临床评价,表,1,妊娠头,3,个月用药参考,应避免使用的药物,（肯定产生损害）,仅在必需时使用的药物,（有潜在的损害）,尽可能避免或减少使用的药物（可能产生损害）,沙立度胺,孕激素,雄激素,雌激素,口服避孕药,促进蛋白合成药,雄激素样药,（用于增加食欲和体重）,秋水仙碱,环磷酰胺,四环素类,烟碱（尼古丁）,苯丙胺类 抗癌药物,口服抗凝药 巴比妥酸盐类,卡马西平,氯霉素,氯喹 多粘菌素,E,可的松类 氟哌啶醇,卡那霉素,甲硝唑,萘啶酸 去甲阿米替林,苯妥英 扑米酮,丙基硫氧嘧啶 奎尼丁,利血平,链霉素,噻嗪类利尿药,万古霉素,紫霉素,制酸药,阿司匹林,呋噻米,庆大霉素,吲哚美辛,铁盐,锂盐,烟酰胺,口服降血糖药,磺胺甲基异恶唑,弱安定类,甲氧苄啶,维生素,C,（大剂量）,维生素,D,（大剂量）,2.,妊娠期用药原则：,单药有效则不联合用药,有疗效肯定的老药不用尚难确定对胎儿不良影响的新药,小剂量有效则避免大剂量,早孕期间避免使用,C,、,D,类药物,如病情急需用对胎儿有危害大的药物，,先终止妊娠再用药,（二）妊娠期用药的临床评价,3.,药物对胎儿的不良影响,1,）畸形 妊娠早期,沙立度胺（反应停）,肢体、耳、内脏畸形,雌激素、孕激素,和,雄激素,性发育异常,叶酸拮抗剂,如氨基蝶呤，可致颅骨和面部畸形、腭裂,烷化剂,（氮芥类）,泌尿生殖系异常，指趾畸形,抗癫痫药,（苯妥英钠、三甲双酮等）、,抗凝药,（华法林）、,酒精,等均能引起畸形,（二）妊娠期用药的临床评价,2,）中枢抑制和神经系统损害,妊娠期,镇静、安定、麻醉、止痛,、抗组织胺类药物，可抑制胎儿神经的活动，并改变脑的发育,产程中,麻醉剂,（如乙醚、氯仿等）、,镇痛药,（如吗啡、哌替啶）、,安定药,（如地西泮），可引起胎儿神经中枢抑制及神经系统损害，娩出的新生儿呈现,不吃、不哭、体温低、呼吸抑制、循环衰竭,3,）溶血,抗疟药、,磺胺类,、硝基呋喃类、解热镇痛药如氨基比林、大剂量脂溶性维生素,K,等，可引起溶血。,4,）出血,妊娠后期孕妇使用,双香豆素类抗凝药,，大剂量苯巴比妥或长期服用阿司匹林治疗，可导致胎儿严重出血，甚至死胎。,5,）其他不良影响,氨基糖苷类抗生素,胎儿永久性耳聋、肾脏损害,四环素,妊娠,5,个月后用,婴儿牙齿黄染，骨生长障碍,噻嗪类利尿药,死胎，胎儿电解质紊乱，血小板减少症,氯喹,视神经损害，智力障碍、惊厥,氯丙嗪,长期应用,视网膜病变,5,）其他不良影响,过量维生素,D,新生儿血钙过高，智障,缺乏维生素,A,白内障,氯霉素,灰婴综合症,三、妊娠期常用药物,1,、抗感染药物,1,）抗生素,：青霉素类，头孢类,安全,（在妊娠期间血药浓度低，应增加剂量；子宫内感染时，应高剂量静脉给药）,红霉素（较难通过胎盘）,妊娠期支原体感染,喹诺酮类（,C,）,动物实验影响关节发育,庆大霉素（,C,）、链霉素、卡那霉素（,D,）损害听神经；,氯霉素（,D,）,灰婴综合症；四环素（,D,）,三、妊娠期常用药物,1,、抗感染药物,2,）抗病毒药：病毒唑（利巴韦林），待研究,阿昔洛韦、齐多夫定（,C,）,3,）抗真菌药：克霉唑（,B,）、咪康唑（,C,）、两性霉素（,B,）、制霉菌素,念球菌感染,4,）抗寄生虫药：甲硝唑有争议；,氯喹,优于奎宁,2,、作用于心血管系统的药物,1,）抗高血压药,：,受体阻断剂（,C,）：,普萘洛尔、阿替洛尔。,受体阻断剂（,C,）：哌唑嗪；,钙拮抗剂（,C,）,中枢作用降压药（,B,）：甲基多巴、可乐定,禁用噻嗪类利尿药,三、妊娠期常用药物,2,、作用于心血管系统的药物,2,）强心和抗心律失常药,：,可用洋地黄类、奎尼丁（,C,）；利多卡因（,B,）,3,）抗凝药：香豆素类抗凝药（,X,）；肝素（,C,）（,不易通过胎盘屏障,）,三、妊娠期常用药物,3,、作用于神经系统的药物,1,）镇痛药,：,吗啡（,C,）,2,）解热镇痛药：,非甾体类抗炎药（,C,、,D,）,3,）麻醉药：,产程中使用可致呼吸抑制,4,）抗癫痫药：,癫痫可致死产、小头畸形、智力迟钝,本类药多为,C,、,D,类 卡马西平,(C),苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、丙戊酮,(D),均有致畸报道,5,）抗惊厥,：,水合氯醛、硫酸镁；地西泮（,D,）,三、妊娠期常用药物,4,、平喘药：氨茶碱类,急性发作时可选用,肾上腺素,5,、降血糖：胰岛素（,B,）,6,、止吐药：美克洛嗪、赛克利嗪（,B,）。,7,、肾上腺皮质激素：泼尼松，泼尼松龙,8,、性激素：雄性、雌性激素均不能用,（如乙烯雌酚）,因孕激素不足致流产者，可选择天然孕激素,(,黄体酮,),短期治疗,三、妊娠期常用药物,四、分娩期临床用药,四、分娩期临床用药,产程中镇痛药、麻醉药的应用：,最常用：哌替啶,（局部麻醉或硬膜外麻醉）,不宜用：阿片类、吗啡类（中枢抑制，引起呼,吸窘迫）,四、分娩期临床用药,子宫收缩药,宫缩剂,垂体后叶素、缩宫素,小剂量,子宫阵发性收缩,大剂量,子宫强直性收缩,临床主要用于不完全流产、引产、产程中加强宫缩。,用于催产时，如果产妇盆骨小，阴道黏连变性，胎儿大，分娩有困难者，用此类药引产有,子宫破裂,的危险，故禁用。,适合用的产妇也要特别谨慎，一旦发现子宫收缩过强、过频，或胎心不好，应立即停用。,四、分娩期临床用药,防止子痫抽搐药物,首选：硫酸镁,（静脉滴注）解除痉挛、降低血压,毒性反应：,膝反射消失,全身肌肉张力降低,呼吸、心肌抑制,死亡,注意：,定期检查膝反射，呼吸,16,次,/,分，尿量,25ml/h,，,24h,尿量,600ml,，,准备好钙拮抗剂，做好解毒准备,五、哺乳期临床合理用药,1,、药物在乳汁中的排泄,大多药物能从乳汁排出，并能在乳汁中测出药物浓度。,一般药物在乳汁中的浓度低，小于母亲摄取量的,1%-2%,。但有些药物从乳汁排出较大，如,红霉素,、卡马西平、地西泮和巴比妥酸盐等。,一般，,药物分子量,利,停药或选用其他药物及治疗措施,利,弊,谨慎应用，缩短疗程，小剂量，注意不良反应,2,、哺乳期妇女用药注意事项,2,、适时哺乳，防止蓄积,避免应用长效药物、不联合用药,用药时间最好在刚哺乳结束后，或下一次哺乳,3-4h,前,3,、非用不可，选好代替,选择对母亲及婴儿危害及影响小的药物代替,如：乳母患泌尿系统感染，以氨苄西林代替磺胺类药物,2,、哺乳期妇女用药注意事项,4,、代替不行，人工哺育,若乳母必须使用某药，而此药定会对婴儿带来危害，考虑暂时采用人工喂养。,3,、乳母禁用或慎用的药物,禁用药物,抗感染药物,（,1,）红霉素,乳汁中排泄量较大，静脉滴注时乳汁浓度较血药浓度高,4-5,倍,（,2,）卡那霉素,可导致婴儿中毒,（,3,）四环素,可致婴儿永久性牙齿变色,（,4,）氯霉素,灰婴综合症、骨髓抑制,3,、乳母禁用或慎用的药物,禁用药物,磺胺类药物,1,）通过乳汁的药量足以使,葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶,缺乏的婴儿，发生,溶血性贫血,。,2,）可从血浆蛋白中,置换胆红素,，致新生儿,黄疸,（新生儿体内缺乏葡萄糖醛酸转移酶）。,3,、乳母禁用或慎用的药物,禁用药物,中枢神经系统药,苯二氮卓类,婴幼儿极为,敏感,，在婴幼儿体内排泄较慢，可致新生儿,呼吸抑制、体温过低、进食不佳,。,如：地西泮（安定）、硝西泮（硝基安定）,大剂量应用时，应停止母乳喂养,3,、乳母禁用或慎用的药物,禁用药物,金属类药物,（砷、锑、汞、锂）,环磷酰胺,抑制婴儿免疫系统,碘及碘化物,婴儿甲状腺功能低下，甲状腺肿,3,、乳母禁用或慎用的药物,慎用药物,（,1,）克林霉素（氯洁霉素）,致婴儿血样腹泻，引起结肠炎,（,2,）异烟肼,经常观察婴儿有无副作用，如维生素,B6,缺乏及肝炎等迹象。,（,3,）三环类抗抑郁药（丙咪嗪）,（,4,）水合氯醛,致婴儿嗜睡,三、乳母禁用或慎用的药物,慎用药物,（,5,）巴比妥类,可致婴儿嗜睡、镇静,（,6,）抗精神病药（氯丙嗪）,慎重起见，尽量避免 锂盐,对乳婴毒性大,（,7,）抗癫痫药,乙琥胺,乳汁含量较高,（,8,）抗高血压药,利血平,的乳汁含量较高,三、乳母禁用或慎用的药物,慎用药物,（,9,）抗凝药,双香豆素类,（,10,）泻药,番泻叶引起婴儿腹泻,酚酞、芦荟对婴儿无影响,（,11,）甾体激素类,孕激素及雌激素可使小儿乳腺胀大,三、乳母禁用或慎用的药物,（,12,）非甾体类抗炎药,大剂量阿司匹林,婴儿代谢酸中毒,吲哚镁辛,致婴儿惊厥,保泰松,对乳婴毒性大,（,13,）避孕药,多含激素，婴儿较为敏感,（,14,）乙醇,大剂量有影响,Thanks for your attention！,