糖尿病口服药物治疗的合理选择课件

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,糖尿病口服药物治疗的合理选择,协和医院内分泌科,廖云飞,WHO诊断标准,正常：,空腹血糖(FBG)：4.4-6.1mmol/L；,标准75克OGTT2hBG：4.4-7.8mmol/L。,糖尿病：,FBG7.0mmol/L,随机血糖11.1mmol/L,标准75克OGTT 2h血糖 11.1mmol/L,对于有典型症状者，一次血糖结果异常达到以上标准即可,对于无症状者至少2次不同时间血糖结果达到标准,IFP,(空腹血糖过高): FBG6.1而7.0,IGT,(糖耐量异常): OGTT中2hBG7.8而11.1,参数 理想 尚可 差,血糖,FPG： 4.4-6.1 =7.0 7. 0 10.0,HbA1c 8.0%,糖尿病控制目标,治 疗,糖尿病治疗的原则,2型糖尿病治疗为一,长期过程,(数十年),长期、良好,控制血糖,为治疗的关键,生活方式,(饮食、运动)改进为最基本治疗,合理选用,口服降糖尿病药及胰岛素,单一药物效果差时,联合用药,全面控制,危险因子高血压、高血脂、肥胖等,磺酰脲类,格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮等,非磺酰脲类胰岛素促分泌剂,瑞格列奈、那格列奈,双胍类,苯乙双胍、二甲双胍,糖苷酶抑制剂,阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇,胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类:,罗格列酮,、吡格列酮,肠促胰岛激素,利拉鲁肽，艾塞那肽,DPP4酶抑制剂,西格列汀，啥格列汀，维格列汀等,胰岛素,糖尿病治疗的药物选择,各类口服降糖药的作用部位,非磺酰脲类,磺酰脲类,肠促胰素和DPP4,胰腺,胰岛素分泌受损,a糖苷酶抑制剂,肠促胰素和DPP4,肠道,高血糖,肝糖原,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍,噻唑烷二酮类,肠促胰素和DPP4,二甲双胍,噻唑烷二酮类,口服降糖药适应证,用于治疗2型糖尿病,饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者,安全、有效 降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖 降低HbA,1,C 避免,严重低血糖 个体化，合理选择适应人群,口服药的选择原则,磺酰脲类药物,通用名与商品名,格列齐特: 达美康,格列吡嗪： 美吡达、迪沙片,格列吡嗪控释片： 瑞易宁,格列喹酮： 糖适平,格列美脲： 亚莫利、万苏平,磺酰脲类药物作用机理,刺激胰岛,细胞分泌胰岛素,可与,细胞膜上的SU受体特异性结合关闭K+通道，使膜电位改变开启Ca2+通道，细胞内 Ca2+升高，促使胰岛素分泌,部分磺酰脲类药物有外周作用,减轻肝脏胰岛素抵抗,减轻肌肉组织胰岛素抵抗,化学成份,格列本脲,格列齐特,格列吡嗪,格列吡嗪控释片,格列喹酮,格列美脲,达峰时间,3-4,3-4,1-2,6-12,2-3,2-3,半衰期,6-12,6-12,2-4,2-4,3,9,维持时间,16-24,10-20,8-12,8-12,24,清除途径,50%尿,50%粪便,60-70%尿,20%粪便,90%尿,10%粪便,90%尿,10%粪便,5%尿,95%粪便,60%尿,40%粪便,代谢物,代谢物有降糖作用,代谢物抑制血小板聚集,降血脂,代谢物抑制血小板聚集,降血脂,磺脲类药物药代动力学,磺脲类降糖药剂量及用法,日剂量,日,服次数,格列本脲,1.75/,15,mg,1,2,次,格列吡嗪,2.5-30mg,1,2,次,格列齐特,40,240,mg,1,2,次,格列喹酮,15,120mg2,3,次,格列美脲,1,8mg1,次,磺酰脲类降糖药存在的问题,体重增加,剂量过大会使胰岛素分泌过量低血糖,使用多了以后，可能会造成胰岛细胞疲劳，,长病程后即使受到刺激也几乎不分泌胰岛素,主要不良反应为低血糖（格列本脲最常见）,低血糖发生不像胰岛素引起的那样容易早期察觉,持续时间长，导致永久性神经损害,老年人慎用,个体差异较大，临床中需注意,磺脲类药物总结,适用于,细胞功能尚存的2型糖尿病患者,种类较多，临床应用时注意每种药物的特点,低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对,多见,肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用,非磺脲类胰岛素促分泌剂,瑞格列奈,那格列奈,通用名与商品名,瑞格列奈：诺和龙、孚来迪,那格列奈：唐力、唐瑞,瑞格列奈药代动力学,服药后时间(分钟),0,100,200,瑞格列奈浓度,(mg/l),25,20,15,10,5,0,300,400,起效时间：030分钟,达峰时间：1小时,半衰期： 1小时,92% 经粪胆途径排出，,小于8经肾脏排出,推荐起始剂量(单独或联用)，,餐前即刻服用,0.5 mg a.c,新患者或HbA1c90%的病例会出现肾功能衰竭,),当天使用任何造影剂,严重的充血性心力衰竭,严重的肝脏疾病和酗酒,二甲双胍药代动力学,摄取6小时内，从小肠吸收,达峰时间为12小时,半衰期为48小时,从肾脏中清除,二甲双胍剂量,常用剂量 1.5-2.0g/day,最大剂量 2.5g/day,双胍类药物不良反应,常见有消化道反应,恶心、呕吐、腹胀、腹泻,（与进餐同服可以减少胃肠道的不适）,乳酸性酸中毒,多发于老年人，,缺氧，心肺、肝、肾功能不全,的患者尤要注意,服用苯乙双胍的患者相对多见,双胍类药物总结,由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者,乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见,单独使用不会引起低血糖,降低多种心血管危险因素,:,脂质异常、 血凝异常、 直接血管作用,噻唑烷二酮类,罗格列酮,吡格列酮,通用名与商品名,罗格列酮：文迪雅、太罗、维戈洛等(已下市）,吡格列酮：艾汀、万苏敏、卡司平等,噻唑烷二酮类的作用机制,高选择性激活PPAR,(peroxisome proliferator activated receptor,过,氧化物酶增殖体激活受体),促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取,增强脂肪细胞胰岛素激活的GLUT-4转位,噻唑烷二酮类用药指征,与口服降糖药联合应用,无论是否使用二甲双胍治疗，胰岛素用量很大的患者，可加用这类药物,单剂治疗,TZD,的常用剂量,药物 常用剂量,罗格列酮 4-8 mg (1-2次/天),吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazone package insert,TZD的代谢与排泄（罗格列酮）,经肾脏排泄占64,经粪胆途径排泄23,噻唑烷二酮类药物的不良反应,头痛、乏力、腹泻,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖,部分患者的体重增加,可加重水钠瀦留-,水肿,可增加心脏负荷2级以上心功能不全患者禁忌使用,可引起,贫血,和红细胞减少,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖,伏格列波糖,通用名与商品名,阿卡波糖：拜唐平、卡博平,伏格列波糖：倍欣、伏利波糖,-葡萄糖苷酶抑制剂用药指征,轻度空腹血糖上升的病人,(空腹血糖不高于9mmol/dL),餐后高血糖的病人,可以和,所有口服降糖药物,合用,糖耐量异常的病人,-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应,主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸,收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、,腹泻,个别患者出现黄疸,肠促胰素和DPP4抑制剂,通用名与商品名,肠促胰岛激素,利拉鲁肽,：,诺和力,艾塞那肽：百泌达,DPP4酶抑制剂,西格列汀,：,捷诺维,啥格列汀：安立泽,维格列汀：佳维乐,阿格列汀：nesina（美国上市）,利格列汀；,欧唐宁,（美国上市）,二肽基肽酶-4 (DPP-4)参与GLP-1和GIP的灭活,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV,Adapted from Drucker DJ,Expert Opin Invest Drugs,2003;12(1):87100; Ahrn B,Curr Diab Rep,2003;3:365372.,Deacon CF et al, Diabetes 1995; 44:1126-1131,肠道,GLP-1,释放,无活性,G,LP-1 (9-36),GIP,进餐,活性,GLP-1 (7-36),GIP,DPP-4抑制剂,DPP-4,GLP,-1,类似物,GLP-1 t,1/2,=1-2 分钟,GIP t,1/2,=5-7 分钟,肠促胰岛激素在葡萄糖代谢调节中具有关键作用,GIP= 葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽; GLP-1= 胰高血糖素样肽 -1。,a,仅在药理学水平的GLP-1时才出现该作用。,1. Drucker DJ.,Diabetes Care,. 2003;26:29292940.,2. Meier JJ et al.,Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,. 2004;18:587606.,GLP-1,抑制胃排空,a,1,2,减少食物摄入从而降低体重,a,2,以葡萄糖依赖性的方式抑制,细胞分泌,胰高血糖素,1,以葡萄糖依赖性的方式刺激,细胞释放,胰岛素,1,由回肠和结肠的L细胞释放,1,2,GIP,对饱腹感或体重无显著的影响,2,不影响胃排空,2,以葡萄糖依赖性的方式刺激,细胞释放,胰岛素,1,由十二指肠K细胞释放,1,2,已在中国上市的GLP-1受体激动剂,GLP-1受体,激动剂,人GLP-1类似物,利拉鲁肽,（每日一次注射）,基于Exendin-4 的治疗,艾塞那肽,（每日两次注射）,利拉鲁肽与艾塞那肽结构不同，利拉鲁肽同源性更高,艾塞那肽,(,人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质,):,与人,GLP-1,序列具有,53%,同源性,利拉鲁肽,(GLP-1,类似物,):,与人,GLP-1,序列具有,97%,同源性,基于Exendin-4的治疗,基于天然人GLP-1的治疗,天然人GLP-1,抗体增加的患者,(%),利拉鲁肽抗体并不影响其疗效,艾塞那肽有3%的患者由于高滴度的抗体导致无降糖作用,3,利拉鲁肽,1,艾塞那肽,2,38%,8.6%,6%,1. Liraglutide SPC; 2. DeFronzo,et al. Diabetes Care,2005;28:1092100；3.艾塞那肽FDA说明书,* Time of day = 07:0009:00,* Time of day = 17:0019:00,Rosenstock,et al.,Diabetes,2009,与艾塞那肽相比，利拉鲁肽药代动力学曲线平稳，能够保证24小时有效,利拉鲁肽1.8 mg OD,艾塞那肽 10 g BID,箭头显示注射时间,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,140,120,100,80,60,40,20,0,一次给药后时间(h),0,2,4,6,8,10,*,*,12,14,16,18,20,22,24,利拉鲁肽浓度,(nmol/L),艾塞那肽浓度,(pmol/L),活性GLP-1 和GIP,释放 肠促胰岛激素,肠道,Endocrinology,. 2004;145:26532659;,Lancet,. 2002;359:824830;,Curr Diab Rep,. 2003;3:365372;,Diabetes Metab Res Rev,. 2002;18:430441;,Curr Med Chem,. 2003;10:24712483;,Diabetes Care,. 1996;19:580586;,Diabetes Care,. 2003;26:29292940.,Curr Med Res Opin,. 2009;25(10):25072514.,DPP-4抑制剂,捷诺维,(西格列汀) 24小时增强GLP-1,数分钟内,GLP-1和GIP失活,DPP-4 酶,肌肉,脂肪,糖摄取,肝脏,糖输出,降血糖,葡萄糖依赖性,胰岛素,b,细胞,a,细胞,胰,岛,胰高血糖素,葡萄糖依赖性,24小时,化学,类别,-苯乙胺类,1,氰基吡咯烷类,氨基哌啶类,8,黄嘌呤,通用名,西格列汀,2,3,维格列汀,2,4,5,沙格列汀,2,6,7,阿格列汀,9,10,利格列汀,11,12,分子结构,对DPP-4 的抑制活性 (IC,50,),9.96 1.03 nM,5.28 1.04 nM,3.37 0.90 nM,6.9 1.5 nM,1 nM,半衰期,12.4 h,23 h,2.5 h (原形)3.1 h (代谢物),12.421.4 h,113131 h,DPP-4抑制剂的分子结构和药理学性质,53,F,F,F,O,N,N,H,2,N,N,N,C,F,3,N,N,O,H,3,C,O,N,C,N,N,H,2,N,O,H,H,N,C,H,O,N,H,2,H,O,N,H,O,N,N,C,N,N,O,N,N,N,N,N,O,NH,2,适应证,捷诺维,沙格列汀,维格列汀,阿格列汀,利格列汀,适当患者的初始治疗,与二甲双胍联合初始治疗,与噻唑烷二酮类联合初始治疗,与二甲双胍联用,与磺酰脲联用,与噻唑烷二酮类联用,与胰岛素联用,与磺酰脲+二甲双胍联用,与噻唑烷二酮类+二甲双胍联用,与胰岛素+二甲双胍联用,DPP-4抑制剂全球适应证汇总,Data on MSD file,安全性,捷诺维,维格列汀,沙格列汀,肾功能不全患者,轻度肾功能不全,无需调整剂量,无需调整剂量,无需调整剂量,中度肾功能不全,剂量调整为50 mg 每日一次,不推荐使用,不推荐使用,重度肾功能不全,剂量调整为25mg 每日一次,不推荐使用,不推荐使用,肝功能不全患者,轻度肝功能不全,无需调整剂量,无需调整剂量,不推荐使用,中度肝功能不全,无需调整剂量,无需调整剂量，但需谨慎,不推荐使用,重度肝功能不全,尚无相关用药经验,不推荐使用,不推荐使用,胃肠道副反应多为一过性,利拉鲁肽和西格列汀疗效和安全性对比总结,降糖效果更强,体重减轻,低血糖发生风险低,利拉鲁肽,中等降糖效果,体重变化不大,耐受性好,低血糖发生风险低,西格列汀,患者总体满意度更高,患者总体满意度高,口服降糖药失效,主要指,磺酰脲类药物,失效,原发性失效：以前未用药，使用足量磺脲类药物个月后未见降糖效应,继发性失效：治疗初期能有效控制血糖，但长期治疗后疗效逐渐下降，血糖不能控制,2型糖尿病联合疗法的原则,掌握指征：单一药物不能满意控制血糖,联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物,发扬不同类型药物的优点,减轻不同类型药物的不足之处,提高药物疗效，加强药物安全性,一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物,考虑费用效果因素,谢 谢,！,案例分析一,女、53岁,多尿，多饮，多食2个月,H 163cm,，,W 68kg,，,BMI 25.7kg/m,2,FBG 9.5mM，PPG 13.4mM，HbA,1c,8.8%,饮食控制及运动，格华止 0.5 tid,2月后复诊,FBG 7.5mM，PPG 9.7mM,2周后复诊,FBG 5.6mM，PPG7.2mM,加用格列美脲 1mg qd,男性，45岁，经商,1年前无意发现血糖升高,无明显口干、多饮、多尿、体重减轻等症状,FPG 8.6mmol/L,P2hPG 14.9mmol/L,案例分析二,血压 150/95 mmHg,身高 169cm 体重 77kg,BMI,27kg/m,2,开始行饮食控制，口服二甲双胍治疗,0h,0.5h,1h,2h,3h,糖耐量(mmol/L),7.8,11.2,14.6,17.3,15.5,胰岛素(uU/L),12.65,28.66,42.17,48.82,33.46,C肽 (nmol/L),1.38,2.84,5.21,6.03,4.62,OGTT实验,肝功能：ALT 136 U/L,乙肝三系：HBsAg + 抗-HBc + 抗-HBe+,诺和灵30R治疗,早餐28IU 晚餐16IU,9,、,要学生做的事，教职员躬亲共做；要学生学的知识，教职员躬亲共学；要学生守的规则，教职员躬亲共守。,9月-24,9月-24,Monday, September 16, 2024,10,、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。,15:04:51,15:04:51,15:04,9/16/2024 3:04:51 PM,11,、一个好的教师，是一个懂得心理学和教育学的人。,9月-24,15:04:51,15:04,Sep-24,16-Sep-24,12,、要记住，你不仅是教课的教师，也是学生的教育者，生活的导师和道德的引路人。,15:04:51,15:04:51,15:04,Monday, September 16, 2024,13,、,He who seize the right moment, is the right man.,谁把握机遇，谁就心想事成。,9月-24,9月-24,15:04:51,15:04:51,September 16, 2024,14,、谁要是自己还没有发展培养和教育好，他就不能发展培养和教育别人。,16 九月 2024,3:04:51 下午,15:04:51,9月-24,15,、一年之计，莫如树谷；十年之计，莫如树木；终身之计，莫如树人。,九月 24,3:04 下午,9月-24,15:04,September 16, 2024,16,、提出一个问题往往比解决一个更重要。因为解决问题也许仅是一个数学上或实验上的技能而已，而提出新的问题，却需要有创造性的想像力，而且标志着科学的真正进步。,2024/9/16 15:04:51,15:04:51,16 September 2024,17,、儿童是中心，教育的措施便围绕他们而组织起来。,3:04:51 下午,3:04 下午,15:04:51,9月-24,谢谢观赏,You made my day!,我们，还在,路,上,