注射用水制备

-,*,-,制药用水制备工艺及其质量控制, ,赵文荣,杭州易舒特药业有限公司,注射用水的制备,1.,注射用水,的制备工艺,2.,多效蒸馏水机,3.,注射用水,的水质监控,4.,注射用水,制备阶段的常见问题,1,1.,注射用水,的制备工艺,蒸馏法仍是目前我国法规认可的制取注射用水的唯一方法。,美国药典,:,可采用反渗透法，但必须在线控制,TOC,和电导率。,英国药典和欧洲药典：可采用反渗透法，但必须在线控制微生物限度、,TOC,和电导率。,日本药典：可采用反渗透法，但必须增加,TOC,的检测项目。,注射用水,制备和贮存的关键是防止,细菌内毒素的污染。,源水必须采用符合,中国药典,标准的纯化水。,2,2.多效蒸馏水机(除内毒素原理),利用内毒素的不挥发性，通过蒸发,-,冷凝,-,再蒸发,-,再冷凝的多次过程，最后将内毒素从冷凝水中排除。,为了防止内毒素随水蒸汽的雾滴进入注射用水中，蒸馏器内部设有汽液分离装置（螺旋分离、隔沫档板）。,3,工业蒸汽,冷凝水,纯化,水,冷 凝器,冷却水进口,冷却水出口,废气排放,WFI,储罐,废水排放,纯蒸汽蒸馏水,去离子水,工业蒸汽,热交换器,1,热交换器,2,热交换器,3,热交换器,4,热交换器,5,纯蒸汽,1,号 柱,2,号 柱,3,号 柱,4,号 柱,5,号 柱,流量控制孔,2.,多效蒸馏水机,(,工艺流程图,),4,2.,多效蒸馏水机,(,避免交叉污染的工程措施,),防止工业蒸汽泄漏于原料水之间或者窜入二效，造成交叉污染 的措施,一效蒸馏柱采用双管板（双重管壁）技术结构。双管板是指胀管板和焊管板内外双层焊接，在胀管板和焊管板之间有,10 mm,的间隙，如工业蒸汽有泄漏，则从胀管板一端渗出，若进料水一端有泄漏，则从焊管板一端渗出。,避免蒸汽压力过低导致水中,CO,2,、,NH,3,等不能完全挥发而发生,pH,值及铵盐不合格现象的措施,采用自动控制系统，自动调节蒸汽压力和进料水量的关系，当工业蒸汽压力大于设定值时，进料水泵会自动开启，同时蒸汽压力越大，进料水调节阀开启度越大，流量也越大。,5,2.,多效蒸馏水机,(,避免交叉污染的工程措施,),防止因供水阀和蒸馏器液面控制不当造成未汽化的水混入蒸馏水中引起交叉污染的措施,采用一效液位与进料水阀联锁控制。,避免不合格水送入贮罐的措施,在注射用水出水口安装水温、电导率、,TOC,等水质在线检测装置，并通过自控功能与两位三通阀连锁，自动排放不合格蒸馏水。,保持出水温度恒定的措施,注射用水的贮存温度从多效蒸馏水机出水口就需开始加以控制，通过自控功能自动调节出水温度，当蒸馏水的温度高于设定值时，冷却水开启，低于设定值时，冷却水关闭，使出水温度保持稳定。,6,2.,多效蒸馏水机,(,避免交叉污染的工程措施,),泄漏液,冷凝器,宜采用双管板结构的冷凝器。,在冷却水和蒸馏水双侧分别加装压力表,(,蒸馏水一侧应选用隔膜式压力表,),，并保证蒸馏水一侧有较高的压力，防止冷却水和蒸馏水间可能出现的交叉污染。,冷却水最好使用纯化水或软化水，以防冷凝器的内管结垢，影响传导热交换，并因日后除垢时很容易对管路造成腐蚀而穿孔。,冷凝器上排除不凝性气体的排气装置应装有,0.22m,的疏水性除菌空气过滤器。,7,2.多效蒸馏水机(材质和安装),蒸发器、预热器、冷凝器及管道等与纯蒸汽和注射用水接触部位的材料应选用,SBU316 L,不锈钢材质并附有材质报告单。,选用合适的纯化水进料泵，应有排尽残留余水的装置。,注射用水出水口除安装温度、电导率、,TOC,检测仪表和防止不合格水流入贮罐的三通阀外，还需安装取样阀和接入纯蒸汽。,从出水口接入贮罐的这段管道需有一定的坡度，以防死水结存。,工业蒸汽入口管路上应安装安全阀、压力表，并有蒸汽过滤装置，降低对一效壳程管壁的腐蚀。,排水管道宜单独设置，不宜插入排水沟液面下，以防倒吸。,选用聚四氟乙烯垫圈、隔膜阀、隔膜式压力表等合适的配件。,选用适配的疏水器。,8,2.,多效蒸馏水机,(,运行控制,),应实时记录出水温度、电导率、,TOC,等水质监测指标和（或）检测指标、工业蒸汽的压力、进料水压力、一效液位、冷凝器冷却水的进出压力、温度等运行参数数据备查。一般工业蒸汽的压力应为,0.3-0.4 MPa,，进料水压力应为,0.4-0.6 MPa,。,停机后或开机前，应将冷凝器、进水管道和水泵、排水管道中滞留的存留水排尽。,每隔,1-2,年用清洗剂对设备进行除垢。,9,3.,注射用水,的水质监控,电导率监测,(,在线或离线,),：,中国药典,2010,年版规定的注射用水电导率应,1.0s/cm(,电阻率,1.0Mcm),，现场实际控制时应按制定的警戒限度和纠偏限度执行。,总有机碳,(TOC),监测,(,在线或离线,),：,中国药典,2010,年版规定的注射用水总有机碳含量应,0.5mg/L,，现场实际控制时应按制定的警戒限度和纠偏限度执行。,现场质量检测：如无电导率、总有机碳监测手段，一般应至少检查,pH,、氯化物、氨、易氧化物等指标。检测频次应符合规程要求，一般应至少每隔,2,小时检测一次。应特别关注检查氨对照管所用的无氨水的制备或来源，现场无氨水的贮存条件是否密闭，是否规定有效期。,10,多效蒸馏水机纯化水输送泵前、后管路较长又无将滞留的存留水排尽的措施。,冷凝器未采用双管板设计的结构，又不定期检漏或（并）在蒸馏水和冷却水双侧加装压力表并保证蒸馏水一侧有较高的压力。,冷凝器的排气口上未安装,0.22m,的疏水性除菌空气过滤器,或疏忽对该过滤器的有效管理。,出水口缺电导率、温度的在线监控设施。,从多效蒸馏水机出水口接至贮罐的一段管道连接不当，无法将冷凝器中滞留的存留水和管路中的积水排空或未纳入循环系统进行定期清洗（消毒）。,4.,注射用水,制备阶段的常见问题,11,4.,注射用水,制备阶段的常见问题,防止不合格水进入贮罐的措施不可靠。,未制定出水温度、电导率和,TOC,的警戒水平、纠偏水平，或直接将药典标准作为警戒水平或纠偏水平。,SOP,中未明确规定将滞留的存留水排尽的操作程序，或实际未执行。,实际运行时出水温度、电导率等监测检验指标超出纠偏限度。,原始记录内容不全，不能系统地反映机组的运行状况并始终处在可控状态。或自动记录的原始数据因保存不当褪色或计算机数据丢失。,制剂配制所用注射用水未明确生产的时间，与生产用水时间矛盾。,12,