78苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第七章 苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析,1,苯乙胺类药物的基本结构,*,2,常见的苯乙胺类药物,3,4,5,6,盐酸克仑特罗,7,硫酸沙丁胺醇,8,一、结构与性质,1. 脂烃胺基侧链，显弱碱性,2. 酚羟基，易氧化变色，可发生三氯化铁反应,3. 具手性碳原子，具旋光性,9,4. 溶解性 游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂，其盐可溶于水,5. UV,6. IR,7. 取代基：具芳伯氨基的盐酸克仑特罗可用重氮化偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。,10,二、鉴别试验,1. 三氯化铁反应,2. 氧化反应,3. 与甲醛硫酸反应,4. UV与IR,11,5. 与亚硝基铁氰化钠反应（Rimini反应） 脂肪族伯胺的专属反应,12,三、杂质检查,杂质来源,原料残存,检查方法,比较法（含量测定法）,（一）酮体的检查,13,检查原理,利用酮体在310nm波长处有最大吸收，而药物本身在此波长处几乎没有吸收，规定一定浓度溶液在310nm波长处的吸收度限制酮体的量。,14,（二）有关物质检查,盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇等药物,检查方法：,TLC中高低浓度对比法,配制两种浓度对照溶液,15,（三）盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查,检查方法：,纸色谱法（PC）分离后，洗脱，照分光光度法于232nm波长处测定吸收度，控制吸收度以控制有关双胍的量,16,四、含量测定,（一）非水溶液滴定法 原料药,脂烃胺基侧链，显弱碱性,17,（二）溴量法 盐酸去氧肾上腺素及其注射液、重酒石酸间羟胺,反应摩尔比为16,18,（三）比色法 盐酸克仑特罗栓,具芳伯氨基，可发生重氮化偶合反应,对照法定量,19,偶合剂,N,-（1-萘基）-乙二胺遇亚硝酸也能显色，干扰比色测定，所以在重氮化后，应加氨基磺酸铵将剩余的亚硝酸分解除去，再加偶合试剂,N,-（1-萘基）-乙二胺。,20,（四）提取酸碱滴定法,硫酸苯丙胺及其制剂,盐类可溶解于水，不溶于有机溶剂,游离碱不溶于水，易溶于有机溶剂,依据性质,21,碱化,有机溶剂提取,22,（五）荧光分光光度法,ex,410nm、,em,520nm处测定荧光强度，对照法定量。,23,（六）HPLC法,重酒石酸去甲肾上腺素注射液,离子对反相高效液相色谱法,内标法定量,调节溶液pH为3.8，加入离子对试剂十二烷基磺酸钠,24,例1. 能和重酒石酸去甲肾上腺素发生颜色反应的试液为（D）,A. 浓硫酸,B. 甲醛试液,C. 氨试液,D. 甲醛硫酸试液,E. 茚三酮试液,25,例2. 盐酸异丙肾上腺素的检查项目是（E）,A. 有关物质,B. 二苯酮,C. 盐酸,D. 醛,E. 酮体,26,第八章 对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析,27,常见的芳胺类药物,对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构,具有对氨基苯甲酸酯基本结构。,具有游离的芳伯氨基。,28,苯佐卡因,代表药物有：,29,盐酸丁卡因,盐酸普鲁卡因胺,30,酰胺类药物,的基本结构,苯胺酰基衍生物，酰胺基邻位,或对位有取代基。,31,非那西丁（对乙酰氨基苯乙醚）,对乙酰氨基酚（扑热息痛）,32,醋氨苯砜,33,盐酸利多卡因,34,盐酸布比卡因,35,一、结构与性质,（一） 具有芳伯氨基或潜在的芳伯氨基，可用重氮化偶合反应鉴别或亚硝酸钠滴定法测定含量，可与芳醛发生缩合反应，易氧化,变色,。,（二） 酯键或酰胺键易,水解,36,（三）具脂烃胺侧链，,弱碱性,，可与生物碱沉淀试剂发生沉淀反应进行鉴别或非水碱量法测定含量。,（四）游离碱易溶于有机溶剂，其盐可溶于水。,37,（六） UV 苯环,（七） IR 苯环,（五） 某些特征取代基（如酚羟基）的反应,38,二、鉴别试验,（一）重氮化偶合反应,芳香伯胺类鉴别反应,39,直接,：盐酸普鲁卡因、对氨基水杨酸钠,、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺,40,盐酸普鲁卡因 ChP（2010）,鉴别 （1）本品显芳香伯类的鉴别反应（附录）,取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。,41,间接,：,对乙酰氨基酚、非那西丁、醋氨苯砜、贝诺酯,42,对乙酰氨基酚 ChP（2010）,鉴别 （2）取本品约0.1g，加稀盐酸5m1，置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5m1，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性-萘酚试液2m1，振摇，即显红色。,43, 盐酸丁卡因（芳香仲胺结构）与,NaNO,2,作用生成乳白色N-亚硝基化合物,沉淀,44,（二）三氯化铁反应,对乙酰氨基酚,具有酚羟基（如对乙酰氨基酚），可与FeCl,3,作用显蓝紫色。,45,（三）与重金属离子反应,1. 与铜和钴离子反应,46,2羟肟酸铁盐反应,47,具有酰胺结构，被,H,2,O,2,氧化成羟肟酸，羟肟,酸与,FeCl,3,反应生成,紫红色,羟肟酸铁，随即,变为,暗棕色,至,棕黑色,。如盐酸普鲁卡因胺。,具有酰胺结构的药物,羟肟酸,羟肟酸铁,48,3与汞离子的反应,49,（四）水解产物的反应,1. 盐酸普鲁卡因 ChP（2010）,鉴别 （2）取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀；加热，变为油状物；继续加热，产生的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀。,50,盐酸普鲁卡因的鉴别试验,51,2. 苯佐卡因 ChP（2010）,鉴别 （2）取本品约0.1g，加氢氧化钠试液5m1，煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿的臭气。,52,苯佐卡因的鉴别试验,53,（五）制备衍生物测熔点,1三硝基苯酚衍生物,盐酸利多卡因 ChP（2010）,鉴别 取本品0.2g，加水20ml溶解。,（1）取溶液10ml，加三硝基苯酚试液10ml，即生成,黄色,沉淀；滤过，沉淀用水洗涤后，干燥，依法测定（附录C），熔点为228,232，熔融时同时分解。,盐酸布比卡因 ChP（2010）,54,2. 硫氰酸盐衍生物,盐酸丁卡因 ChP（2010）,鉴别 （1）取本品约0.1g，加5%醋酸钠溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸铵溶液1ml，即析出白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在80干燥，依法测定（附录C），熔点约为131。,55,盐酸布比卡因 ChP（2010）,鉴别 （2）取本品，精密称定，按干燥品计算，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法（附录A）测定，在263nm与271nm的波长处有最大吸收；其吸收度分别为0.53,0.58与0.43,0.48。,（六）UV,56,（七）IR,盐酸布比卡因 ChP（2010）,鉴别 （3）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集324图）一致。,57,三、杂质检查,（一）对乙酰氨基酚杂质检查,1. 有关物质,杂质来源,中间体、副产物及分解产物,对氯乙酰苯胺,杂质对照品法,检查方法,TLC,其他杂质,参比杂质对照品法,58,对乙酰氨基酚中除检查酸度、氯化物、硫酸盐、重金属、水分、炽灼残渣等一般杂质外，,还需要检查：,乙醇溶液的澄清度与颜色,、,有关物质（对氯乙酰苯胺）,、,对氨基酚,等特殊杂质。,59,对乙酰氨基酚以对硝基氯苯为原料合成。,60,(1),乙醇溶液的澄清度与颜色,对乙酰氨基酚易溶于乙醇中，如乙醇液不澄清或有颜色，则说明有杂质存在。,生产工艺用铁粉作还原剂，如带入成品，则导致对乙酰氨基酚乙醇溶液产生浑浊。,中间体对氨基酚有色氧化物在乙醇中显橙红色或棕色。,61,（2）有关物质（对氯乙酰苯胺）,副反应副副反应,对硝基氯苯为原料合成对乙酰氨基酚时，如发生这样的副反应就能够引入对氯乙酰苯胺。,副反应,62,TLC法,样品液,对照液,对氯乙酰苯胺乙醚溶液（,50,g/ml,）,分离系统,硅胶,GF,254,氯仿,-,丙酮,-,甲苯（,1352,）,63,限量:,点样量,样品液：,200,l,点于硅胶,GF,254,薄层板上,对照液：,40,l,判断,在,254nm,波长紫外灯下观察，供试品与对照品主斑点,R,f,值相同的斑点比较,不得超过其大小与颜色。,64,2. 对氨基酚,杂质来源,中间体、水解产物,反应原理,65,对氨基酚,制备中,乙酰化不完全或贮存不当,发生水解都能引入对氨基酚,检查原理：,对氨基酚在碱性条件下，与亚硝酰铁氰化钠作用，生成蓝色络合物，与对照液比较判断对氨基酚的限量。,66,检查方法,对照法,取本品1.0g，加甲醇溶液（12）20ml溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1m1，摇匀，放置30min；如显色，与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50,g用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.005）。,67,检查方法：,限量：,0.005%,68,（二） 盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查,检查方法,TLC 杂质对照品法,杂质来源,水解产生,69,精密量取本品，加乙醇稀释使成为每1ml中含盐酸普鲁卡因2.5mg的溶液，作为供试品溶液。取对氨基苯甲酸对照品，加乙醇制成每1ml中含30,g的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液各10,l，分别点于含有羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上，用苯-冰醋酸-丙酮-甲醇（141 1 4）为展开剂，展开后，取出晾干，用对二甲氨基苯甲醛溶液（2对二甲氨基苯甲醛乙醇溶液100ml，加冰醋酸5ml制成）喷雾显色。供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点，其颜色与对照品溶液主斑点比较，不得更深。,70,（一）亚硝酸钠滴定法,1. 原理 具芳伯氨基的药物,四、含量测定,71,具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。,72,73,2. 主要测定条件,（1）加入适量KBr加速反应,KBr为催化剂,NaNO,2,+HClHNO,2,+NaCl,HNO,2,+HClNOCl+H,2,O,在盐酸存在下，重氮化反应的机理为：,74,75,（1）K,1,（2）K,2, K,1, 300 K,2,加入KBr，可增大被测溶液中NO,+,的浓度，所以能加快重氮化反应速度,76,（2）酸的种类及其浓度,在不同酸中重氮化反应的速度为：,HBrHCl H,2,SO,4, HNO,3,77,盐酸 1:2.56；,加入盐酸：, 重氮化反应速度加快；, 重氮盐在酸性溶液中稳定；, 防止生成偶氮氨基化合物，而影响测定结果,78,79,（3）室温条件下滴定 1030,（4）滴定速度：先快后慢,滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定液一次大部分放下，近终点时方改为慢速滴定,80,3. 指示终点的方法,（1）永停滴定法,ChP（2010）、BP（1998）,81,永停滴定法（附录A）,用作重氮化法的终点指示时，调节R,1,使加于电极上的电压约为50mV。取供试品适量，精密称定，置烧杯中，除另有规定外，可加水40ml与盐酸溶液（12）15ml，而后置电磁搅拌器上，搅拌使溶解，再加溴化钾2g，插入铂铂电极后，将滴定管的尖端插入液面下约2/3处，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L或0.05mol/L）迅速滴定，随滴随搅拌，至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至电流计指针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。,82,（2）电位法 USP（24）,（3）外指示剂法,KI淀粉糊剂或试纸,2NaNO,2,+2KI+4HCl,2NO+I,2,+2KCl+2NaCl+2H,2,O,（4）内指示剂法,中性红 不可逆指示剂,83,4. 测定方法,盐酸普鲁卡因 ChP（2010）,取本品约0.6g，精密称定，照永停滴定法（附录A），在1525，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于27.28mg的C,13,H,20,N,2,O,2,HCl,84,（三）紫外分光光度法,对乙酰氨基酚在0.4氢氧化钠溶液中，于257nm波长处有最大吸收，其紫外吸收光谱特征，可用于其原料及其制剂的含量测定。,（二）非水溶液滴定法,脂烃胺侧链，具弱碱性,85,对乙酰氨基酚 ChP（2010）,取本品约40mg，精密称定，置25ml量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5m1，置100ml量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液10m1，加水至刻度，摇匀，在257nm的波长处测定吸收度，按C,8,H,9,NO,2,的吸收系数 为715 计算，即得,。,86,原料药,吸收系数法,USP（24） 对照法,87,（四）比色法,中性条件下的重氮化反应,88,（五）荧光法荧光探针技术,使荧光衍生化试剂与本身无荧光或荧光效率低的化合物反应，其产物具有强荧光，从而使检测灵敏度大大提高。,ex400nm（激发波长）、,em485nm（发射波长）处测定荧光强度，标准曲线法定量。,89,（六）HPLC法,盐酸普鲁卡因注射液 ChP（2010）,可同时测定盐酸普鲁卡因及其降解产物对氨基苯甲酸,离子抑制色谱法 内标法定量,90,98：133盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有（AB）,A. 重氮化偶合反应,B. 羟肟酸铁盐反应,C. 氧化反应,D. 磺化反应,E. 碘化反应,91,97：137采用亚硝酸钠法测定含量的药物有（CD）,A. 苯巴比妥,B. 盐酸丁卡因,C苯佐卡因,D. 醋氨苯砜,E. 盐酸去氧肾上腺素,92,95：85下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者（A）,A. 乙酰水杨酸,B. 对氨基水杨酸钠,C. 对乙酰氨基酚,D. 普鲁卡因,E. 苯佐卡因,93,96：81（99：72）. 亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是（B）,A. 添加Br,B. 生成NO,+,Br,C生成HBr,D. 生成Br,2,E. 抑制反应进行,94,95：75中国药典（1990年版）所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为（B）,A. 电位法,B. 永停法,C. 外指示剂法,D. 内指示剂法,E. 自身指示剂法,95,96：127亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有（BCDE）,A. 自身指示剂法,B. 内指示剂法,C. 永停法,D. 外指示剂法,E. 电位法,96,例1. ChP（2010）亚硝酸钠滴定法测定对氨基水杨酸钠的含量时，指示滴定终点的方法为（C）,A. 自身指示终点法,B. 电位法指示终点,C. 永停滴定法,D. 氧化还原指示剂法,E. 酸碱指示剂法,97,例2. 以下那种药物中应检查对氨基苯甲酸（E）,A. 盐酸普鲁卡因,B. 盐酸普鲁卡因胺,C. 注射用盐酸普鲁卡因,D. 盐酸普鲁卡因胺片,E. 盐酸普鲁卡因注射液,98,例3. 盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是（ABCDE）,A. 强酸,B. 加入适量溴化钾,C. 室温（1030）下滴定,D. 滴定管尖端深入液面,E. 永停法指示终点,99,第三节 氨基醚衍生物类药物的分析,100,茶苯海明,101,一、结构与性质,1. 脂烃胺基侧链，显弱碱性,2. UV和IR,3. 茶苯海明含卤素,102,二、鉴别试验,1. 与硫酸反应呈色,2. 制备三硝基苯酚衍生物测熔点,2. 水解反应,3. 与AgNO,3,反应形成沉淀,4. UV和IR,103,三、含量测定,（一）非水溶液滴定法 原料,（二）银量法,茶苯海明中8-氯茶碱的测定,104,（三）酸性染料比色法,盐酸苯海拉明片剂及片剂溶出度测定,（四）阴离子表面活性剂滴定法（双相滴定法）,盐酸苯海拉明注射液,105,1. 原理,滴定反应,RX+MNa,RM,+NaX,K,1,（可溶于有机溶剂）,终点指示,MNa+碱性染料,有色物,K,2,（可溶于有机溶剂）,106,2. 测定对象 有机碱性药物,3. 测定条件,（1）酸性溶液,107,（2）本法应用前提：药物与滴定剂的反应优于滴定剂与指示剂的反应。若滴定剂不能先与药物作用而先与指示剂作用，则滴定无法进行。即使药物与滴定剂先反应，若滴定剂不在反应完成的等当点稍后与指示剂反应，则纵使可以滴定，也会造成误差。,K,1,K,2,，但也不能相差太大，相差2个数量级以下，即,K,100。,108,（3）,滴定剂,阴离子表面活性剂,（4）,指示剂,碱性染料,二甲基黄或二甲基黄+亚甲兰（混合指示剂可提高灵敏度）,109,（5）本法用对照法定量,110,因此虽用标准溶液，但标准溶液浓度不用标定。既解决了滴定液的标定问题，又可消除产生的滴定误差。,111,4. 测定方法,精密量取本品适量（约相当于盐酸苯海拉明20mg），置具塞锥形瓶中，加水20m1，加氯仿50ml与稀硫酸5m1。再加二甲基黄一溶剂蓝19混合指示液1m1，用磺基丁二酸钠二辛酯试液滴定，至近终点时强力振摇，继续滴定至氯仿层由绿色转变为红灰色；另精密称取盐酸苯海拉明对照品约20mg，照上述方法自“置具塞锥形瓶”起，依法测定，根据二者消耗磺基丁二酸钠二辛酯试液的容积（m1）比值计算，即得。,112,（五）HPLC法,茶苯海明片,离子抑制色谱法 内标法定量,113,例1. 氨基醚衍生物类药物的鉴别反应是（ABCD）,A. 硫酸呈色反应,B. 水解反应,C. 与硝酸银反应,D. 吸收光谱法,E. 三氯化铁反应,114,例2. 盐酸苯海拉明的含量测定可用（CDE）,A. 电泳法,B. X射线衍射法,C. 非水溶液滴定法,D. 酸性染料比色法,E. 阴离子表面活性剂滴定法,115,例3. 阴离子表面活性剂滴定法的终点指示原理是（B）,A. 碱性药物和滴定剂反应，所生成的配位化合物溶于有机溶剂而显色,B. 滴定剂和碱性染料反应，所生成的配位化合物溶于有机溶剂而显色,116,C. 碱性药物和酸性染料反应，所生成的配位化合物溶于有机溶剂而显色,D. 酸性药物和碱性染料反应，所生成的配位化合物溶于有机溶剂而显色,E. 滴定剂和酸性染料反应，所生成的配位化合物溶于有机溶剂而显色,117,