药物不良反应监测与药物警戒课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,1,药物不良反应监测与药物警戒,药理教研室 新华,那比教授,2,提纲,药物不良反应的基本概念和分类,药物不良反应报告与监测,药物不良反应因果关系评定依据及评定方法,药物不良反应与药源性疾病,药物警戒,内容提要,3,药物作用两重性,新药的发现与应用,:,现代医学不断取得长足进步的重要标志,药物临床应用,:,获取治疗效应同时可能伴发 药源性损害,(,是药三分毒,),在防范药源性损害的长期实践中,社会逐步建立并完善药品监管机制,(,法规与机构,),医药界及民众加深对药物作用两重性认识,重视药物不良反应监测之背景,4,无指征使用抗菌药物,无指征使用激素,无指征使用静脉输液,媒体广告,:,放大药品有效性,隐瞒药品可能风险,“,纯天然,无毒副作用,”,民众用药意识,:,迷信洋药贵药,迷信静脉输液,自行使用处方药,药物作用两重性,-,易受忽视的,药理学,常识,5,20,世纪国际重大药害事件,( 1 ),年代,地区,药物,用途,毒性表现,受害人数,1900-1949,欧、美,蛋白银,消毒、抗炎,银质沉着症,100,人,1930-1960,各国,醋酸铊,头癣,(,脱发用,),铊中毒,半数用药者死亡,(,1,万人,),1922-1970,各国,氨基比林,退热、止痛,粒细胞缺乏,死亡,2082,人,1935-1970,欧、美,二硝基酚,减肥,白内障,近万人失明，,死亡,9,人,1937,美国,磺胺酏剂,（含二甘醇）,抗菌消炎,二甘醇致肝、肾损害,358,人中毒，,107,人死,1953-,欧、美、加,非那西丁,止痛退热,肾损害、,溶血,肾病,2000,人，死亡,500,人,6,20,世纪国际重大药害事件,(2),年代,地区,药物,用途,毒性表现,受害人数,1954,法国,碘二乙基锡,治疗疥疮、,粉刺,神经毒性、,脑炎、失明,中毒,270,人，死亡,110,人,1956-1961,欧洲、南美、日本,沙利度胺,治妊娠反应,海豹样畸胎,1,万人，死亡,5,千人,1960,英、美、澳,异丙肾气雾剂,止喘,严重心律失常、急性心衰,死亡,3500,人,1963-1972,日本,氯磺喹啉,治肠炎,脊髓变性、,失明,中毒,7856,人，死亡,5%,1933-1972,美国,已烯雌酚,保胎（先兆流产,),阴道腺癌,(,女,),300,人,1968-1979,美国,心得宁,抗心律失常,角膜、心包、腹膜损害,2257,人,7,20,世纪国际重大药害事件之一,Thalidomide disaster (1961) : Phocomelia,Epidemiologic studies established its cause to be,in utero exposure to tholidomide,8,慢性汞中毒,19,世纪，陆续出现视力下降，晶体褐色沉淀，角膜周围灰色环，肢端疼痛，牙齿、毛发及指甲脱落等原因不明的症状，甚至造成死亡。自,1947,年起，经,4,年多的追踪分析，证明与含汞药物及化妆品有关,9,19221934,年欧美大量应用氨基比林，引起粒细胞减少症，美国死亡,1981,人，欧洲死亡,200,余人。,19351937,年，二硝基酚作为减肥药，造成白内障等一系列神经症状和骨髓抑制症状，报告,177,例，死亡,9,例,19001940年，欧洲用蛋白银作尿道杀菌剂，导致银质沉淀，死亡107人,60年代抗阿米巴虫药氯碘喹啉，广泛应用。在日本出现一种剧烈腹痛，视功能障碍，运动麻痹的“斯蒙病”，有7800人患病，死亡350人,上世纪50年代法国一位药师用二碘二乙基锡治疗葡萄球菌感染，结果引起视力障碍，中毒性脑炎等神经毒病症270例，110例死亡,19591962年，应用三苯乙醇作为降血浆胆固醇药，1961年发现1000余例用药者乳头增大、阳萎和白内障等疾病，经查与该药有关,10,1956,年德国生产反应停，对妊娠反应有良效，动物试验未测到致死量。共有,25,个国家批准上市。,5,年后德国、澳大利亚发现海豹肢畸形儿，并证明与反应停有关，,(1),畸形儿母亲在孕初曾用过反应停；,(2),销售反应停量大的国家，出现畸形儿多；,(3),经兔及猴动物实验证明反应停有,100%,的致畸性。,至,1963,年，共发现此类畸形儿,12000,多人，其中西德,8000,多，日本,1000,多，美国而未批准该药上市,19701972年英国发现-受体阻滞剂心得宁导致眼-皮肤-粘膜综合症，从上市使用至发现药物毒性达4年之久，这是在每年约有100万患者使用此药的规模下所发现的,11,住院患者中,6.7%,发生严重,ADR,，每年,220,万住院,患者发生严重,ADR,，其中,20-70%,属可预防药物不良反应,0.32%,为致死性,ADR,每年因药源性伤害致死病例达,105,000,例,居住院病人死因的,4,6,位,Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN.,Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998; 279: 1200 - 5,美国对临床药源性伤害的研究报告,-39,项前瞻性研究项目荟萃分析,药 名,类 别,上市年代,撤出时间,芬氟拉明,减肥药,1973,1997.6.17,右芬氟拉明,减肥药,1996.4.29,1997.9.15,特非那定,抗组胺药,1985,1998.2.27,米贝拉地尔,钙拮抗药,1997.6.20,1998.6.8,阿司咪唑,抗组胺药,1988.12.19,1999.6.18,曲格列酮,胰岛素增敏药,1997.1.29,2000.3.2,近期从美国市场上撤出的处方药,(,1),(,主要因药品安全性问题撤市,1997-2001),近期从美国市场上撤出的处方药（,2,）,药 名,类 别,上市年代,撤出时间,西沙必利,胃动力药,1993,2000.7.4,阿洛司琼,5-HT,拮抗药,2000.2.9,2000.11.28,格帕沙星,抗菌药,1997.11.6,1999.11.1,溴芬酸钠,镇痛药,1997.7.15,1998.6.22,西立伐他汀,罗非昔布,调脂药,非甾体抗炎药,1999.12.12,1999,2001. 8.8,2004.10,(,主要,因药品安全性问题撤市,1997-2004),14,概念及危害性,ADR,发生概况,我国近年来,ADR,事件,乙双吗啉、乙亚胺致癌,200,多人,100,人死亡,酮康唑致肝坏死,30,多人，,4,人死亡,左旋咪唑致间质性脑炎,90,多人，,2,人死亡,中药关木通导致肾损害,2000 2002,北京市,80,多例,20002001,20,多篇文献报道,157,例,15,概念及危害性,ADR,发生概况,WHO:,用药者,5%20%,，住院者,10%15%,。,美国：,20,世纪,70,年代住院者,28%,；,20,世纪,70,年代,150,家医院,39,项研究表明,每年有,200,多万病人由于,ADR,导致病情恶化，其中,10.6,万人死亡。,我国： 每年住院病人,5000,多万，因,ADR,住院约,250,万人,每年住院病人中约,5001000,万人发生,ADR,我国有残疾人,50008000,万人，,1/3,为聋哑人，其中,6080%,（约,1700,万人） 与氨 基甙类抗生素有关。上报率,1%,16,临床表现,:,抽搐,昏迷,过敏性休克,呼吸困难,过敏性皮疹,2003,年,8,月，,SFDA ,药品不良反应信息通报,明示,:,鱼腥草注射液可能引起严重不良反应，提醒医生和患者慎用这类药品,国家药品不良反应监测中心统计,:,截止,2006,年,5,月，鱼腥草注射液等,7,个注射剂品种,ADR,报告,5,488,例,严重,ADR 258,例,死亡,44,例, 2006,年,16,月致死病例,25,例,SFDA,作出鱼腥草注射液等,7,个注射剂品种暂停生产、销售和使用的决定,( 2006.6 ),SFDA,关于肌注用鱼腥草注射液恢复使用的申报通知,( 2006.9 ),鱼腥草注射液静脉滴注的严重不良事件,17,18,加替沙星不良反应病例逾,3000,例，主要为胃肠道反应、过敏样反应、神经系统反应、注射部位损害等。其中，血糖异常报告,16,例，包括高血糖,10,例（,1,例出现高渗性非酮症高血糖）、低血糖,6,例,阿昔洛韦不良反应,928,例，其泌尿系统损害病例报告中，急性肾功能衰竭占,64.7,， 临床存在不合理使用的情况，部分急性肾衰的发生与之有关,利巴韦林不良反应病例,1315,例，主要表现为皮疹等皮肤损害、,恶心、呕吐等胃肠道反应、过敏性反应等,其中溶血性贫血,11,例,国家药品不良反应监测中心,药品不良反应信息通报,第,11,期,19,（一）药物不良反应（,adverse drug reaction,，,ADR,）,定义：,为了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能，人在正常用法用量下服用药品所出现的非期望的有害反应,。,20,指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。,排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况。,药品不良反应,Adverse Drug Reaction, ADR,21,合格药品,正常用法,用量下,有害反应,与用药目的,无关的或意外的,（二）药品不良事件：,病人或临床试验受试者接受一种药品后出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。,GCP,的规定：在用药病人或临床研究对象中发生的任何不幸医疗事件，它不一定与治疗有因果关系。,包括：药品标准缺陷、药品质量问题、药品不良反应、用药失误和药品滥用。,（三）药品不良信号,是指从发展趋势看，有可能发展为药品不良反应的药品不良事件。因果关系有待确定。,WHO:,未知的或尚未完全证明的药品与不良事件可能有因果关系的报告信息。,22,23,不良事件,/,不良经历,Adverse Event/Adverse Experience, AE,不良事件是指药物治疗过程中出现的不良医学事件，它不一定与该药有因果关系。,Any untoward medical occurrence that may present during treatment with a pharmaceutical product but which does not necessarily have a causal relationship with this treatment.,24,严重不良事件,/,反应,Serious Adverse Event or Reaction,严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应,(WHO),：,导致死亡；,威胁生命；,导致住院或住院时间延长；,导致人体永久的或显著的伤残；,25,信号：是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性的报告信息，这种关联性应是此前未知的或,尚未证实的。,形成假说供一步研究，并使,ADR,得到早期预警,产生信号是不良反应监测工作的一项基本任务。,药品不良反应监测管理办法,中采用的术语,“,可疑不良反应,”,是指怀疑而末确定的不良反应，与信号的概念相近。,信号,(,Signal,),26,卡托普利引起的咳嗽,(WHO-17 years),27,信号的发布,28,分 类,药物不良反应的传统分类,根据不良反应的性质分类,基于机制的分类,29,药物不良反应的传统分类,与药物剂量有关,(A,型反应,),：有些药物不良反应与剂量大小有直接关系，这类反应也称为,A,型反应。,与药物剂量无关,(B,型反应,),：某些药物不良反应与药物剂量无关，称为,B,型不良反应,。,C,型不良反应,30,A,型与,B,型药物不良反应的特点,31,蝮蛇抗栓酶致出血,32,蝮蛇抗栓酶致出血,33,蝮蛇抗栓酶致出血,34,C,型不良反应,不良反应与药品本身药理作用无关的异常反应，一般在长期用药后出现，潜伏期长，无明确时间关系，机制不清。,1935,年，怀疑非那西丁与,2000,多例肾损害患者的病因有关，因证据不足，直至,19541970,年经瑞典一医院,4,博士生对,100,例肾病患者进行调查分析，认为与滥用非那西丁有关，该药源性疾病的潜伏期可达,1015,年,非那西丁,35,根据不良反应的性质分类,副作用,(side effect),毒性作用,(toxic effect),后遗效应,(residual effect),首剂效应（,first dose effect,）,继发反应（,secondary effect,）,变态反应,(allergic reaction),特异质反应,(idiosyncratic reaction),依赖性,(dependence),停药综合征（,withdrawal syndroe,）,特殊毒性,(special toxicity),致癌作用,(carcinogenesis),致畸作用,(teratogenesis),致突变作用,(mutagenesis),36,（一）副作用（,side effect,）,是药物固有的作用，是在药物治疗剂量下出现的与用药目的无关的作用，一般为可恢复的功能性变化。,37,（二） 毒性反应（,toxic reaction,）,多数药物均有一定的毒性，可引起用药后中毒反应。剂量过大引起的毒性反应称急性中毒（,acute toxicity,），长期应用引起的毒性反应称慢性中毒（,chronic toxicity,）。,38,（三）后遗效应（,residual effect,）,停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应。,有些后遗效应是短暂的（如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象），但有些后遗效应是持久的（如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退）。,39,（四）首剂效应,指病人在初服某药时，由于机体对药物的作用尙未适应而引起不可耐受的强烈反应。,（五）继发反应,是由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾，是药物作用的间接结果。,例如：二重感染,40,(,六,),变态反应,也称过敏反应,因机体事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种不良反应,.,41,*,Severe Cutaneous ADR,42,Perifollicular papules with central pustules,Exanthematous Rash with Purpura: Vasculitis,43,环丙沙星致光敏性皮炎,44,环丙沙星致光敏性皮炎,45,（,七）特异质反应（,idiosyncratic reaction,）,与药理作用无关的，难以预测的不良反应，根据其发生机制可分为基因缺陷引起的特殊反应和免疫反应异常引起的变态反应（,allergy,）。,表现,:,对低剂量药物有极高的敏感性；对大剂量药物极不敏感性,华法林,伯氨喹、氨苯砜、阿霉素等甚至新鲜蚕豆在极少数病人中引起的溶血并导致严重贫血。因病人体内的葡萄糖一6一磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏。G6PD缺乏是一种性连锁隐性遗传。这种酶对于维持红细胞内谷胱甘肽（GSH）的含量是必不可少的，而GSH又是防止溶血所必须。,46,（八）依赖性（,dependence,）,反复使用某种药物后停药时可出现一系列症状和不适，从而病人要求继续服药，这种现象称依赖性。,精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈要求继续服药，以达到精神上欣快感。,47,身体依赖性为反复使用某种药停后引起生理功能的改变而产生的戒断症状。,作用于中枢神经系统的药物如镇静催眠药、中枢性镇痛药、中枢兴奋药等可引起依赖性。,48,(,九,),致癌作用：,国际癌症研究机构（,IARC,）从,1972,年到,1981,年报道评定的,532,种化合物中,22,中有致癌作用，,药物有,4,种，它们是环磷酰胺、已烯雌酚、溶肉瘤素及结合性雌激素类。,可能有致癌作用的药物有甲基苄肼、阿霉素、抗代谢类药物、灰黄霉素、苯妥英钠、硝基呋喃类、保泰松等。,49,已确定的有致癌作用物质为砷化合物、氯霉素、环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、己烯雌酚、康复龙、非那西汀、苯妥英等。,某些化学、物理因素和生物因子也可使遗传因子,DNA,产生突变及染色体异常。突变与癌变有密切关系。已知的突变物中,90%,有致癌性。,50,抗癌药物可引起正常细胞染色体畸变，,阿斯匹林、氯丙嗪、奋乃静可引起血细胞染色体畸变，,绒毛膜促性腺激素可引起胎儿染色体畸变，,氯底芬胺可引起子宫内膜组织染色体损伤,。,51,(,八,),致畸作用,：,妊娠,2,周到,3,个月期间是胚胎发育最活跃时期。因此，这个时期用药不当可引起胎儿畸形。,52,已证实下列药物对胎儿具有致畸性：,乙醇、烷化剂（百消安、氮芥、环磷酰胺等）、抗代谢药（甲氨喋呤、5-,FU,、,6-MP,等）、,一氧化碳、香豆素类抗凝剂、乙芪酚、碳酸锂、汞制剂、青霉胺、苯妥英钠、视黄酸、三甲双酮、 沙利度胺（反应停）、四环素类、丙戊酸等。,53,19661972,年美国发现,300,多例少女患阴道癌，经调查证实母亲孕期曾用已烯雌酚防治先兆性流产，潜伏期达,10,余年,19391950,年，美国发现有,600,多女婴的外生殖器男性化，经追查分析是母亲在孕期为防治先天性流产曾用过黄体酮,54,药物不良反应的新分类,A,类反应,(augmented reaction,扩大反应,),B,类反应,(bugs reaction,过度反应或微生物反应,),C,类反应,(chemical reaction,化学反应,),D,类反应,(delivery reaction,给药反应,),E,类反应,(exit reaction,撤药反应,),F,类反应,(familial reaction,家族性反应,),G,类反应,(genetotoxicity reaction,基因毒性反应,),H,类反应,(hypersensitivity reaction,过敏反应,),U,类反应,(unclassified reaction,未分类反应,),55,A,类反应,药物对人体呈剂量相关性的反应,可预知,.,停药或剂量减少可部分或完全改善,.,56,B,类反应,(,过度反应或微生物,),由促进某些微生物生长引起的不良反应,可预知,.,与,A,类反应不同的是其直接的和主要的药理作用针对的是微生物体而不是人体,例如二重感染,.,57,C,类反应,(,化学反应,),许多不良反应取决于药物或赋形剂的化学性质而不是药理学作用,以化学刺激为基本形式,致使大多数病人在使用某制剂时会出现相似的反应,其严重程度与药物的浓度有关,.,包括,:,药物外渗 静脉炎 注射部位疼痛 酸碱灼烧 接触性皮炎等,.,58,D,类反应,(,给药反应,),不良反应是因药物特定的给药方式而引起的,与剂型的物理性质和给药方式有关,.,改变给药方式,不良反应即可 停止,.,例如,:,植入药物周围的炎症或纤维化,.,注射剂中微粒引起的血栓等,.,59,E,类反应,(,撤药反应,),停止给药或剂量突然减少后发生,再次使用该药物可使反应改善,.,反应与疗程有关,常可引起的药物有,:,阿片类 苯二氮卓 三环抗抑郁药,60,F,类反应,(,家族性反应,),反应特性由家族性遗传疾病决定,.,苯丙酮酸尿症 镰状细胞性贫血,苯丙氨酸羟化酶基因缺陷引起的遗传性氨基酸代谢障碍性疾病。常染色体隐性遗传。最早报告于,1934,年。临床特征是严重的智力发育障碍（白痴）及尿中有过量苯丙酮酸排出。,61,苯丙酮酸尿症,苯丙氨酸是必需氨基酸之一。人体摄入的苯丙氨酸除用于蛋白质合成外，在肝脏苯丙氨酸羟化酶及其辅因子的作用下生成酪氨酸，酪氨酸也是人体必需的氨基酸，可用以合成多巴胺、肾上腺素、甲状腺素等重要激素和神经递质。,有些人因遗传基因缺陷，其苯丙氨酸羟化酶（或辅因子）缺乏或活性减低，苯丙氨酸主要代谢途径受阻，血液中游离苯丙氨酸浓度异常升高，次要代谢途径活跃，致正常代谢时数量很少的产物苯丙酮酸在体液中明显增多，于是出现高苯丙氨酸血症及苯丙酮酸尿症（见图苯丙酮酸尿症发病机理示意图）。,引起新生儿中枢神经系统分化停滞或发育迟缓的有害物质可能就是苯丙氨酸本身。,62,G,类反应,(,基因毒性反应,),药物能损伤基因,出现致癌 致畸,潜在致癌物,63,H,类反应,(,过敏反应,),常见,.,反应与剂量无关,需停药,不可预测,I,型：速发型,(immediate, anaphylactic ),，,(IgE),例如：青霉素的过敏性反应,型：细胞毒型,(cytotoxic antibody),，,(IgG, IgM),例如：甲级多巴的溶血性贫血,型,-,免疫复合物型,(antigen-antibody complex ),，,(IgG, IgM),例如：普鲁卡因胺引起的狼疮,而,型,-,迟发型,(delayed hypersensitivity),，超敏反应,(T cell),例如：接触性皮炎,64,环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜,65,环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜,66,环丙沙星和诺氟沙星致过敏性紫癜,67,U,类反应,(,未分类反应,),机制不明,例如,:,辛伐他汀的肌肉反应,药源性味觉障碍,68,药物不良反应发生的原因,药物方面的因素,机体方面的因素,其他因素,69,药物方面的因素,药物的选择性,药物作用的延伸,药物的附加剂,药物的剂量、剂型,药物的质量,服药的时间,70,19601966,年，用异丙肾上腺素气雾剂治疗哮喘，引起心动过速和心律失常，死亡,3500,多人,胶囊染料常引起固定药疹,19371938年，美国一药厂用二乙烯甘醇作溶媒配制磺胺药，导致肾功能衰竭358例，死亡197例,71,机体方面的因素,种族差别：异烟肼乙酰化有快慢，快代谢性易发生药物性肝炎甚至肝坏死。,慢代谢性易引起周围神经炎,性别：女性敏感，但,药物性皮炎男女比率为32,年龄：,婴幼儿对药物敏感，代谢慢、排 泄慢，不良反应发生率高。,60岁以下发生,ADR,为6.3%，60岁以上者为15.4%,72,机体方面的因素,个体差异：,药物代谢酶的遗传多样性,巴比妥类药在催眠剂量时大多数人入睡，,但个别产生兴奋。,病理状态：肝、肾功能减退时，药物蓄积中毒的多。,用药者的病理状况：慢支患者对阿司匹林过敏的多,血型：口服避孕药引起血栓症,A,型较,O,型高,营养状态：叶酸缺乏者，硫喷妥钠麻醉作用增强。,73,其他因素,给药途径,联合给药,用药时间,医师药师的职业道德,74,给药方法影响：,误用、滥用：配伍不当，滥用发生不良反应。,给药途径：口服药引起消化道反应。,用药持续时间：长期用药易造成药物蓄积中毒。,减药或停药：激素停药发生的反跳现象。,75,药物相互作用：,联合用药品种越多不良反应发生率越高。,（ 见下表）,并用药种类,ADR,发生率,5,种,4.2%,610,种,7.4%,1115,种,24.2%,1620,种,40%,21,种以上,45%,用药种类与,ADR,发生率,76,药源性疾病,药源性疾病（,Drug-induced disease,）是指因药物不良反应致使机体某（几）个器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床症状与体征。,它不仅包括药物正常用法情况下所产生的不良反应，而且包括由于超量、误服、错用以及不正常使用药物而引起的疾病。,77,ADR,与药源性疾病的关系,特 性,ADR,药源性疾病,反应程度 可轻可重 均较重,持续时间 可长可短 均较长,发生条件 正常剂量,/,用法 正常,/,超量,/,误服,/,错用,78,ADE-ADR-DID,ADE,ADR,DID,Signal,79,第五节 药物警戒,80,临 床 药 源 性 危 害 的 来 源,药物已知不良反应,不可避免 可避免,用药错误,假药,劣药,药品质量问题,可预防的药品,不良事件,对患者的伤害,致伤残、死亡,未知因素：,非预期不良反应,非临床适应症患者的应用,未试验人群的应用,81,误用、差错等,药品不良反应,质量问题,不良事件,可疑药品不良反应,82,药物警戒,“,有关药物不良反应及任何其他药物相关问题的检出、评估、理解和防范的科学与活动。,(WHO,2002),”,83,药物警戒的工作目标,发现、评价和防范药物不良反应或任何,其他可能与药物相关的不良事件,PV,范围从一般化学药品到传统药物、草药、,血液制品、生物制品、疫苗及医疗器械,实施药物警戒，加强临床药物治疗监护,体系,有利最大程度降低临床用药风险,促进临床合理用药,意义重大,药物警戒的工作内涵,药物不良反应,( ADR ),假劣药物应用所致伤害,药物治疗错误,( ME ),所致伤害,药物的急性、慢性中毒,药物滥用所致伤害,药物与化学品、其他药物与食物的不良,相互作用,扩大临床用药适应症所致药物不良事件,药物非预期不良反应所致伤害,85,药物不良反应监测的方法,和报告系统,86,定义,药物不良反应报告和监测是指药物不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。,87,药物不良反应和药源性疾病的监测,药物不良反应监测的作用,药物不良反应监测是发现药物新的和罕见的不良反应和药源性疾病的主要方法,代表药（氯氮平、替马沙星）,88,ADR,监测的必要性,新药临床试验有局限性,：,FIVE TOO:,设计 ,too simple,范围 ,too narrow,人数 ,too small,受试者,- too middle,时间 ,too short,89,3,倍定律,(The Rule of Three),假如某药物的,ADE,的发生率为,1/100,，则需观察,300,例用药者才能有,95%,的把握使该样本中包括,1,例发生,ADE,的个体。,If no ADEs occur in N patients the upper limit of the 95% confidence interval for the frequency of events is approximately 3/N.,1/100 - 300,1/1000 - 3000,1/10000 - 30000,90,ADR,监测的必要性,大部分药理作用,A,型不良反应,部分,B,型,ADR,个体药代动力学指标,单纯适应症的药效,人群使用,人群疗效,生命质量,合并症,并发症,药物经济学,新适应症,新,ADR,尤其,C,型,合并用药,WHAT?,WHAT?,91,药物不良反应监测的方法,列队研究,(cohort study),病例对照研究,自愿呈报系统,92,药品不良反应监测方法,自发呈报系统,(spontaneous reporting system, SRS),处方事件监测,(prescription-event monitoring, PEM ),医院集中监测,(hospital intensive monitoring system),药物流行病学研究,(pharmacoepidemiology ),93,自愿呈报系统,由于列队研究和病例对照研究的缺陷，,自愿呈报系统,可有效地提出药物引起不良反应的早期信号；,是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延迟出现的不良反应以及药物相互作用的唯一可行方法。,94,自发呈报系统,自发呈报：是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起的,ADR,通过医药学文献杂志进行报道，或直接呈报给药品监管部门、生产经营企业等。,自发呈报是上市后,ADR,监测的最简单、最常用的方式。在,ADR,监测中占有极其重要的位置，在今后相当长的时期，仍将是,ADR,监测的主要方式。,95,自发呈报系统,优点,:,监测范围广，参与人员多，不受时间、空间的限制，是,ADR,的主要信息源和重要方法之一。自发呈报可以极早的发现潜在的,ADR,信号。对于罕见的,ADR,，自发呈报是唯一可行的方式,缺点,:,漏报以及报告偏倚。缺少分母，所以无法计算发生率。,96,列队研究,常用和有效的药物流行病学方法，有回顾性和前瞻性研究两种。,回顾性研究用来分析、确定药物最常见的不良反应、各种不良反应的发生率、促进不良反应发生的因素。,前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人而能收集到全部资料 。,列队研究不能发现罕见的不良反应。,97,病例对照研究,病例对照研究是在怀疑某种不良事件是药物的不良反应时，在有这种反应的病人和没有这种反应的病人中比较被怀疑药物的应用情况。,病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。,己烯雌酚引起女儿阴道腺癌；反应停引起,“,海豹肢畸形,(phocomelia),”,婴儿,98,处方事件监测,(PEM),PEM,最初是在反应停事件后，由英国统计学家,David Finney,于,1965,年首先提出，强调对药物不良事件,(ADE),而非,ADR,的报道。,操作过程：选定一种研究药物后，通过处方计价局识别出开过此药的处方，由药物安全研究小组（,DSRU,）把这些处方资料贮存起来，如果在,ADR,报告方面发现某种药物问题值得深入调查时，就向开过该药处方的医生发出调查表（绿卡），询问暴露于该药后病人的结,果。,99,处方事件监测,优点：,迅速从所有开过监测药物的医生处获得报告；,非干预性，对医生处方习惯、处方药物无任何影响；,对所发生的,ADR,高度敏感；,基于人群资料，无外源性选择偏倚；,可探测潜伏期较长的,ADR,；,相对于前瞻性队列研究费用较少；,在一定时期内药物暴露和,ADR,发生数较为可信。,100,处方事件监测,缺点：,治疗分配无系统性随机，从而随机临床研究中的资料处理的统计方法不适用；,PEM,研究的可信性取决于医生的绿卡回收率。,101,处方事件监测,在英国，,PEM,是上市后药物监测的一重大进展，是黄卡系统的有益补充。,尤其是在,1988,年后，通过一系列改进，使新药首次处方的时间与收到绿卡的滞后时间大为缩短，从而可使新药潜在的严重,ADR,损失大为减少。,由于在临床中收集了大量的信息，据推测可发现发生率为,1/1 000,1/3 000,的,ADR,。,在今后相当长一段时间内，,PEM,仍是对新药最行之有效的监测方法之一。,102,医院集中监测,医院集中监测：是指在一定的时间内、一定范围内对某一医院或某一地区所发生的,ADR,及药物利用情况进行详细记录，以探讨,ADR,的发生规律。,优点：资料详尽，数据准确可靠，可计算出,ADR,的相对发生率,;,缺点：由于是在一定的时间、一定的范围内进行，故得出的数据代表性较差、缺乏连续性，且费用较高。,103,ADR,发生频率,描 述,发生频率,很常见,(very common), 10%,常见,(common, frequent), 1%,并,10%,不常见，偶见,(uncommon, infrequent), 0.1%,并,1%,罕见,(rare), 0.01%,并,0.1%,极罕见,(very rare), 0.01%,国际医学科学组织委员会,(CIOMS),1995,104,判定药品与,ADR,的关联性,说明：表示肯定；表示否定；,表示难以肯定或否定；？表示情况不明。,1,2,3,4,5,肯定,很可能,？,可能,？,？,？,可能无关,？,？,？,待评价：需要补充材料才能评价,无法评价：评价的必须资料无法获得,105,药品不良反应的判断方法（我国,SFDA,ADR,中心推荐的关联性评价）,用药与不良反应出现的时间有无合理的时间关系,反应是否符合该药品已知不良反应的类型,停药或减量后，反应是否减轻或消失,再次使用可疑药品是否再次出现同样的反应,反应是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他疗法的影响来解释,106,教学大纲,（一）掌握药物不良反应的定义及四种不同分类。,（二）了解药物不良反应的病因学基础。,（三）熟悉药物不良反应监测方法和报告系统。,（四）熟悉药物不良反应因果关系评定依据及评定方法。,（五）熟悉药物警戒的概念及其与药品不良反应监测的区别。,了解药物不良反应发生率的现况及不合理用药的诸方面表现，提高合理用药的意识。,