制备阿司匹林1

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,制备医用阿司匹林的,制备医用阿司匹林,1,制备时所用药品原料,水杨酸（2-羟基苯甲酸）和,用酸做催化剂,乙酸酐,水杨酸（2-羟基苯甲酸）和,乙酸酐,用酸做催化剂,制备时所用药品原料,2,水杨酸的性质,水杨酸与三氯化铁水溶液生成特殊的紫色,在空气中稳定，遇光渐渐变色。应贮存于阴,凉、通风、干燥的库房中，远离火源、热,源，与易爆品、氧化剂分开存放。,水杨酸水溶液的pH值为2.4。,水杨酸与三氯化铁水溶液生成特殊的紫色,在空气中稳定，遇光渐渐变色。应贮存于阴,凉、通风、干燥的库房中，远离火源、热,源，与易爆品、氧化剂分开存放。,水杨酸水溶液的pH值为2.4。,水杨酸的性质,3,水杨酸的用途,水杨酸是重要的精细化工原料。在医药工业中,水杨酸本身就是一种用途极广的消毒防腐剂。作为医药中间体。水杨酸是一种白色的结晶粉状物，存在于自然界的柳树皮、白珠树叶及甜桦树中。Salicylic取自拉丁文Salix，即柳树的拉丁文植物名。水杨酸具有优秀的去角质、清理毛孔能力，安全性高，且对皮肤的刺激效较果酸更低，因而成为保养品新宠儿。水杨酸可以淡化色素斑、缩小毛孔、去除细小皱纹及改善日晒引起的老化等效果。,4,乙醋酐的性质,无色透明液体，有刺激气味，其蒸气为催泪毒气,溶与苯、乙醇、乙醚,5,乙醋酐的用途,用作乙酰化剂，以及用于药物（阿司匹林）、染料、醋酸纤维制造,用作乙酰化剂，以及用于药物（阿司匹林）,、染料、醋酸纤维制造,乙醋酐的用途,6,阿司匹林的物理性质、化学性质,分子式 C7H6O3结构式 C6H4OHCOOH分子量 138.12,色、态、味 白色结晶性粉末,无臭,味先微苦后转辛,相对密度 1.44,熔沸点 熔点157-159,在光照下逐渐京变色,沸点约211/2.67kPa,常压下急剧加热分解为苯酚和二氧化碳,酸的通性、酯化反应，水解反应 能与NaOH发生反应,7,阿斯匹林的用途,阿司匹林是使用最多、使用时间长的解热、镇痛和消炎药物，能抑制体温调节中枢的前列腺素合成酶，使前列腺素（PGE1）合成、释放减少，从而恢复体温中枢的正常反应性，使外周血管扩张并排汗，使体温恢复正常。本品尚具抗炎、抗风湿作用，并促进人体内所合成的尿酸的排泄，对抗血小板的聚集。适用于解热，减轻中度疼痛如关节炎、神经痛、肌肉痛、头痛、偏头痛、痛经、牙痛、咽喉痛、感冒及流感症状。,阿斯匹林的用途,阿司匹林是使用最多、使用时间长的解热、镇痛和消炎药物，能抑制体温调节中枢的前列腺素合成酶，使前列腺素（PGE1）合成、释放减少，从而恢复体温中枢的正常反应性，使外周血管扩张并排汗，使体温恢复正常。本品尚具抗炎、抗风湿作用，并促进人体内所合成的尿酸的排泄，对抗血小板的聚集。适用于解热，减轻中度疼痛如关节炎、神经痛、肌肉痛、头痛、偏头痛、痛经、牙痛、咽喉痛、感冒及流感症状。,8,合成或提取阿司匹林的传统规模生产（或分离提纯）的工艺，在实训室进行小试生产方法,方法一,1.采用乙酸酐为乙酰化剂的工艺路线,2.制备工艺 混料投入带配有冷凝器的烧瓶中，在油浴上控温150160，反应约 3小时，于减压下蒸去过量之乙酸酐及反应中生成的乙酸，其蒸出物重约16份，余品重为31份。再用2倍重量的苯重结晶，可得18份纯品。若将余液浓度增高，还可收得10份纯品。,方法二,1.用乙酰氯及吡啶为乙酰化剂的工艺,2.制备工艺 将酚甲酸投入吡啶中，加温使溶，乃用冰冷剂使冷，次徐加乙酰氯，初滴入时其物料即变为浆体，次为液体，后又变浓。于水浴锅上加热10分钟，倾于上，并搅拌使粘稠液体变为固体，粉碎水洗并于6070下干燥得粗制品约13份，在苯中重结晶可得纯品。,9,目前国内外先进的工艺，在实训室进行小试生产方法,美国,在水杨酸和醋酐反应中按一定比例加入氧化钙或氧化锌,得到一种乙酰水杨酸和醋酸钙或醋酸锌以及最大为2%游离水杨酸的混合物。此反应十分快速,属于放热反应,也是一锅反应,且无污染物,不需要排放残渣酸,也不需要任何有机溶剂,产物不需要再结晶。因产物是固体,合成完成后可以马上和普通药物制剂辅料混合压片,成阿司匹林片。,水杨酸乙酸酐反应合成阿司匹林中,用一水硫酸氢钠为催化剂,反应时间约40分钟,反应温度8090C,收率约为86.7%。硫酸氢钠为一价廉易得,使用安全的物质,其催化合成阿司匹林效果较好,因其难溶于有机溶剂,易于分离回收重用。,以三氯化铝为催化剂用于水杨酸和醋酐合成阿司匹林的反应中,反应时间为30分钟,回流温度为85C,产率为72.6%,该催化剂效果好,不污染环境。且该方法简单,快速无污染,产品质量好。,10,阿司匹林如何合成反应的基本原理,基本原理,乙酰水杨酸是水杨酸（邻羟基苯甲酸）和乙酰酐，在少量浓硫酸催化下，脱水而制得的,阿司匹林如何合成反应的基本原理,基本原理,乙酰水杨酸是水杨酸（邻羟基苯甲酸）和乙酰酐，在少量浓硫酸催化下，脱水而制得的,11,常用酰基试剂的活性顺序,酰氯酰溴酸酐羧酸酯类酰胺腈,12,阿司匹林的制备方法,以水杨酸和乙酸酐为原料,采用无水碳酸钠作为催化剂经O-酰化反应合成了阿司匹林。比较了微波合成法与传统浓硫酸催化方法对目标化合物合成的影响,探讨了催化剂的结构特征及反应条件对合成产物的影响。结果表明,微波合成法具有操作简单、时间短、对环境和设备影响小、产品质量好、适合绿色化学合成的要求等优点。,13,收集固液混合物的分离技术,本试验采用重结晶沉降技术、过滤分离技术、离心分离法,、,重结晶技术,。,重结晶技术,收集固液混合物的分离技术,本试验采用重结晶沉降技术、过滤分离技术,、离心分离法,、,重结晶技术。,14,重结晶纯化固体有机物的操作技术原理,重结晶是纯化固体有机化合物的重要方法之一。它是用适当的溶剂把含有杂质的晶体物质溶解，配制成接近沸腾的浓热溶液，趁热滤去不溶性杂质，使滤液冷却析出结晶，滤集晶体并作干燥处理的联合操作过程。,一般固体有机物在溶剂中的溶解度随温度的变化而改变。温度升高溶解度增大，反之则溶解度降低。热的饱和溶液，降低温度，溶解度下降，溶液变成过饱和而析出结晶。利用溶剂对被提纯化合物及杂质的溶解度的不同，以达到分离纯化的目的。,15,鉴定产品纯度的方法,水杨酸具有酚羟基，能与三氯化铁试剂呈现颜色反应，此性质可作为阿司匹林的纯度检验,鉴定产品纯度的方法,水杨酸具有酚羟基，能与三氯化铁试剂,呈现颜色反应，此性质可作为阿司匹林,的纯度检验,16,熔点议的使用方法,开启电源开关，稳定20分钟，此时，保温灯、初熔灯亮、电表偏向右方，初始温度为50左右。,通过拨盘设定起始温度，通过起始温度按钮，输入此温度，此时预置灯亮。,选择升温速率，将波段开关调至需要位置。,预置灯熄灭时，起始温度设定完毕，可插入样品毛细管。此时电表基本指零，初熔灯熄灭。,调零，使电表完全指零。,按下升温钮，升温指示灯亮（注意！忘记插入带有样品的毛细管按升温钮，读数屏将出现随机数提示您纠正操作）。,数分钟后，初熔灯先闪亮，然后出现终熔读数显示，欲知初熔读数，按初熔钮即得。,只要电源未切断，上述读数值将一直保留至测下一个样品。,17,方案实施,方案实施,18,仪器：锥形瓶（100ml)、温度计(100%)、水浴器、铁架台及附件、玻璃棒、吸滤瓶（布氏漏斗）、漏斗、滤纸、烧杯,(200ml,100ml)、天平及砝码、结晶皿、量筒(10ml,25ml),药品：水杨酸、浓硫酸(98%) 、乙酸乙酯 、,饱和碳酸氢钠、1%饱和三氯化铁溶液、浓,盐酸,仪器：锥形瓶（100ml)、温度计(100%)、水浴器、铁架台及附件、玻璃棒、吸滤瓶（布氏漏斗）、漏斗、滤纸、烧杯,(200ml,100ml)、天平及砝码、结晶皿、量筒(10ml,25ml),药品：水杨酸、浓硫酸(98%) 、乙酸乙酯 、,饱和碳酸氢钠、1%饱和三氯化铁溶液、浓,盐酸,19,四、实训过程流程图,加入水杨酸、乙酸酐和浓硫酸,摇动至水杨酸完全溶解,继续摇动至有大量白色固体析出，加水抽滤、洗涤得粗产品,1、粗产品的制备,实训过程流程图,1、粗产品的制备,加入水杨酸、乙,酸酐和浓硫酸,摇动至水杨酸完,全溶解,继续摇动至有大量白色固,体析出，加水抽滤、洗涤,得粗产品,20,2、粗产品的纯化,粗产品,加碳酸氢钠和水,搅拌至无气泡,抽滤得滤液,加盐酸析出晶体,抽滤,洗涤、干燥、称量,计算产率,3、产品纯度的检验,配溶液,滴加FeCl,3,溶液,无色,产品较纯,紫色,含水杨酸,产品,21,具体步骤：,1.在100ml锥形瓶中放置干燥的水杨酸6.5g及乙酸酐10ml，充分摇动,后，滴加10滴浓硫酸（足量）。（注意：如不充分振摇，水杨酸在浓,硫酸的作用下，将生成付产物水杨酸水杨酯。） 2.水浴上加热，水杨酸立即溶解。如不全溶解，则需补加浓硫酸和乙酰,酐。保持锥形瓶内温度在70左右。（注意：用水浴温度控制反应温度。,水浴温度控制在8085即可。）维持反应20分钟。 3.稍微冷却后，在不断搅拌下将其倒入100ml 冷水中。冷却析出结晶（只,要瓶内温度和冷却水温度一致即可，不一定需要15分钟）。抽滤粗品，每,次用10ml水洗涤两次，其作用是洗去反应生成的乙酸及反应中的硫酸。 4.粗品重结晶纯化，用95%乙醇和水1:1的混合液约25ml左右，加冷凝管,加热回流，以免乙醇挥发和着火，固体溶解即可。（重结晶时无须加活性,炭，加活性炭的作用是除去有色杂质，因粗产品没有颜色，加热煮沸即可） 5.趁热过滤，冷却，抽滤，干燥，称重。,具体步骤：,1.在100ml锥形瓶中放置干燥的水杨酸6.5g及乙酸酐10ml，充分摇动,后，滴加10滴浓硫酸（足量）。（注意：如不充分振摇，水杨酸在浓,硫酸的作用下，将生成付产物水杨酸水杨酯。） 2.水浴上加热，水杨酸立即溶解。如不全溶解，则需补加浓硫酸和乙酰,酐。保持锥形瓶内温度在70左右。（注意：用水浴温度控制反应温度。,水浴温度控制在8085即可。）维持反应20分钟。 3.稍微冷却后，在不断搅拌下将其倒入100ml 冷水中。冷却析出结晶（只,要瓶内温度和冷却水温度一致即可，不一定需要15分钟）。抽滤粗品，每,次用10ml水洗涤两次，其作用是洗去反应生成的乙酸及反应中的硫酸。 4.粗品重结晶纯化，用95%乙醇和水1:1的混合液约25ml左右，加冷凝管,加热回流，以免乙醇挥发和着火，固体溶解即可。（重结晶时无须加活性,炭，加活性炭的作用是除去有色杂质，因粗产品没有颜色，加热煮沸即可） 5.趁热过滤，冷却，抽滤，干燥，称重。,22,七、存在的问题与注意事项,1、热过滤时，应该避免明火，以防着火。 2、为了促使反应向右进行，通常采用增加酸或醇的浓度， 或连续的移去产物酯和水（通常是借形成共沸混合物来进行）的方式来达到。至于是否醇过量和酸过量，则取决于原料来源的难易及操作上是否方便等因素。在实验过程中，常常是两者兼用来提高 3、由于水杨酸中的羟基和羧基能形成分子内氢键，反应必须加热到150160。不过，加入少量的浓硫酸或浓磷酸过氧酸等来破坏氢键，反应温度也可降到6080，而且副产物也会有所减少。 4.乙酰水杨酸易受热分解，因此熔点不是很明显。它的熔点为136 ，分解温度为128 135 。在测定熔点时，可先将载热体加热至120左右，然后放入样品测定。 5、为了检验产品中是否还有水杨酸，利用水杨酸属酚 类物质可与三氯化铁发生颜色反应的特点，用几粒结晶加入盛有3mL 水的试管中，加入12滴1% FeCl3溶液，观察有无颜色反应（紫色）。,23,