个体化药物治疗基因检测

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,个体化药物治疗基因检测,常德力源医学检验中心,一、概述,一临床合理用药开展3阶段,第1阶段 依年龄、体重等用药 传统用药,第2阶段 血药浓度监测指导用药 20世纪80年代形,成药物监测体系,第3阶段 依个体与药物相关基因 21世纪初飞速,背景指导的临床用药 开展,目前能系统进行药物治疗基因检测的单位已有数十家,二个体化用药,个体化用药是指每位个体在使用某种或某些药物时，因存在与药物吸收、转运、代谢、药理作用、药物的配伍及疾病状况等多种因素的个体差异，必需因人而异的个体化用药模式。,这种新的用药模式对节约资源，寻求最好治疗效果，减少药物不良反响有极重要意义。,三与个体化药物治疗相关的因素,遗传因素,成了决定性因素,一次检测 终生有效,吸收,药物,转运,注射,口服,代谢,排出,相关酶,蛋白,胃肠道等,细胞受体,活性代谢产物,胞内信号传导通路,药理作用,与个体用药相关的环节,二、影响临床用药的遗传因素,一影响药物效应的靶蛋白改变,药物受体基因多态性受体改变，影响药物作用,细胞膜离子通道蛋白编码基因改变需选用不同,药物如Na+、k+、钙通道,酶蛋白调节剂编码基因改变药物效应改变,免疫分子编码基因改变突变影响药物作用或引,发的不良反响增多,其它影响药效动力学的相关蛋白编码基因改变,影响药物作用,二影响药物代谢相关蛋白基因的多态性,药物代谢酶的基因多态性,：经有关酶代谢后的产物发挥效应药效因素,有关代谢酶的活性影,响血药浓度毒副作用,药物转运蛋白基因多态性,：影响药物在细胞内外的分布与药物吸收、排泄有关,药物结合相关血浆蛋白基因多态性,：影响药物分布、作用时间和强度,三、常用的个体化用药基因检测,一、糖尿病用药,药物,药理作用,检测的相关基因,临床意义,磺脲类,（甲苯磺丁脲等）,促胰岛素释放,CYP2C9,（细胞色素450P2C9）基因多态性,突变型对该药清除率低，致该药血药浓度升高，应减量,噻唑烷二酮类,（环格列酮等）,胰岛素增敏剂（激活过氧化物酶增殖体激活的受体PPAR），增强胰岛素的作用,PPAR,基因多态性检测（药物激活PPAR而减少胰岛素抵抗分子产生）,突变型较好（突变型杂合子对罗格列酮有反应的比率高达86.6%，野生纯合子有反应者为43.72%）,双胍类,（二甲双胍等）,降低食物吸收及糖原异生，促进组织摄取糖,OCT2,（有机阳离子转运体2）基因多态性检测（OCT2用于该药清除）,基因突变致该药清除减慢、降糖效应增强、不良反应风险增高，应减量,氯茴苯酸类,（瑞格列奈等）,刺激胰岛素分泌，适于降餐后血糖，降糖作用强,OATP1B1,（ 有机阴离子转运多肽1B1）编码基因,SLCO1B1,多态性检测,（肝细胞基底膜特异的转运蛋白，与肝解毒有关）,基因突变,血药清除减慢,降糖效应及毒副作用增强,野生纯合子活性正常,二、抗高血压药,抗高血压药,药理作用,检测相关基因,临床意义,1受体阻断药,（阿替洛尔等）,竞争1受体,ADRB1,（1肾上腺素受体）基因多态性,突变（中国人约占,70%）致该类药与,ADRB1结合能力增强，,故对该类药敏感，野生型,纯合子不敏感,血管紧张素I转化酶,抑制剂（ACE,）,（卡托普利等）,抑制AT,形成，降,低血管收缩性，并能改善,心功能，促进前列腺素合,成（扩血管）,ACE,基因多态性,不同基因型对不同药,敏感性不同，野生型纯合,子对依那普利、咪达普利,敏感性高，突变型纯合子,对贝那普利、福辛普利敏,感性高,血管紧张素（AT,1,）受体阻断药,（洛沙坦等）,选择性作用于受体,AT,1,（即AT,受体），抑,制AT,收缩血管及促醛,固酮分泌作用,CYP2C9,基因多态性（洛沙坦经CYP2C9代谢为E3174后发挥疗效，缬沙坦等经代谢则失活）,野生型纯合子使用常,规剂量洛沙坦；,突变型不推荐用洛沙,坦，缬沙坦、厄贝沙坦需,用低剂量,钙通道阻滞药,（硝苯地平）,利尿药,（氢氯噻嗪等）,钙通道阻滞药致胞内,钙减少，使小A平滑肌松,驰而降压，,利尿药通过排钠利尿,降压，且使胞内钙减少而,扩血管,NPPA,（心房利钠素前体A）基因多态性（ANP舒张血管平滑肌，促肾排钠排水）,非突变者用钙拮抗药,好。,突变型对利尿药更敏,感,三、抗肿瘤化疗药,药物,药理作用,检测的相关基因,临床意义,铂类,与DNA分子上,的嘌呤、嘧啶碱,联结，破坏DNA,结构,XRCC1,（X线修复交叉互补基因）,ERCC1,（切除修复交叉互补基因）,mRNA表达水平,BRCA1,（发现和修复损伤DNA基因）,mRNA表达水平,GSTP1,（谷胱苷肽S转移酶P1）基因,XRCC1,突变，加大用药量，,ERCC1、BRCA1 mRNA,高表达，加大用药或换抗微管药,GSTP1,非突变，加大用药,紫杉醇,长春碱类,促进微管蛋白,聚合，抑制解,聚，从而抑制细,胞分裂，长春碱,类尚干扰纺锤丝,微管蛋白合成,CYP1B1,基因,MDR1,（多药耐药）基因；,TUBB3,（微管蛋白3）及STMN1（微管解聚蛋白编码基因）mRNA表达水平,CYP1B1,突变，疗效降低，,MDR,突变位点不同，疗效及毒性不一样,TUBB3、STMN1mRNA,高表达者应加大用药量或换药,药 物,药理作用,检测的相关基因,临床意义,依托泊苷,DNA拓扑酶,（TOPO,）,抑制剂，使损伤的DNA不能,修复（TOP2为该药重要靶标）,GSTP1,基因多态性，,TOP2AmRNA,表达水平,（GSTP1DNA合成）,（TOP2DNA修复）,GSTP1,非突变者加大用药量，,TOP2AmRNA,高表达者疗效较好,伊立替康,喜树碱衍生物，能特异地,与TOPOI结合，诱导单链断,裂，DNA双链解旋,（晚期直肠癌一线药，用于5-FU无效者）,UGT1A1,（ UDP葡萄糖苷转移酶）基因,SLCO1B1,基因,UGT1A1,为该药活性代谢产物,灭活剂，该基因突变，致药物毒副作用增加，,SLCO1B1,与,肝解毒功能相关,该基因突变，药物毒副作用增加。,药 物,药理作用,检测的相关基因,临床意义,5-FU、卡培他滨等,DNA合成抑,制剂(抑制胸苷,酸合成酶，使,DNA合成受阻、,RNA功能受影,响,生成非正常,RNA）,MTHFR,(亚甲基四氢叶酸还原酶）基因,DPYD,(二氢嘧啶脱氢酶）基因,TYMS,(胸苷酸合成酶）基因及mRNA表达水平检测,MTHFR,突变,核酸合成受阻,故疗效好，,DPYD,突变,该药毒副作用强，,TYMS,突变，该药疗效降低，毒性强，其mRNA低表达者生存时间延长,吉西他滨,抑制核糖核,苷酸还原酶，阻,断DNA合成和,修复,CDA,(胞嘧啶核苷脱氨酶）基因多态性，,RRM1,(核苷酸还原酶M1) mRNA表达水平,CDA,突变者，毒副作用增强（中性粒减少发生率高）,RRM1mRNA,高表达者建议换药,药物,药理作用,检测的相关基因,临床意义,甲氨喋呤,叶酸还原酶抑制剂(影响四氢叶酸合成，导致DNA合成受阻),MTHFR,(亚甲基四氢叶酸还原酶)基因多态性,基因突变者，毒副作用增加,巯嘌呤,咪唑嘌呤,嘌呤核苷酸合成及相互转变抑制剂(抑制细胞DNA合成，对RNA也轻度抑制),TPMT,(硫嘌呤甲基转移酶）基因多态性,基因突变者用药量少，疗效好，毒副作用低,以上二药均为抗代谢药,相关基因与核酸合成有关,突变者可减少药量,否那么,药物毒副作用增强.,药 物,药理作用,检测的相关基因,临床意义,他莫昔芬,选择性雌激素受体调,节剂（竞争性拮抗雌二,醇）与ER结合但不刺激,转录,CYP2D6,基因,SULT1A1,(硫酸氨基转移酶）基因,二种酶均与他莫昔芬活性代谢产物形成有关，基因突变者，酶活性降低，药效降低,来曲唑,阿那曲唑,非甾体类芳香化酶抑,制剂，影响雌激素合,成，消除雌激素对肿瘤,生长的刺激作用,CYP19A1,基因多态性及,HER2,蛋白表达水平,基因突变者疗效明显优于野生型者；,HER2,高表达者，药物治疗敏感性较低,乳腺癌等肿瘤治疗药,四靶向治疗药,药 物,药理作用,检测的相关基因,临床意义,吉非替尼,（易瑞沙）,厄洛替尼,（特罗凯）,（主要用于非小细胞肺癌、结直肠癌药）,酪氨酸激酶(TK)抑制剂（抑制EGFR自身磷酸化而阻滞信号向TK传导，导致后者抑制）,EGFR,(表皮生长,因子受体）,基因,KARS,(K-ras蛋,白编码基因),基因多态性,EGFRmRNA,表,达水平,我国32.4%的患者,EGFR基因突变被激活后磷酸化程度升高,药物疗效更好,其mRNA高表达者疗效好,KARS突变,该类药无效。,西妥昔单抗,（爱必妥）,帕尼单抗,EGFR抑制剂,KARS、BRAF,基因,EGFRmRNA,表达水平,二基因突变者易耐药， EGFRmRNA高表达者疗效好,注：KARS为EGFR信号传导有关的K-ras蛋白编码基因，其突变，致EGFR抑制剂无效。,BRAF为调控MAPK丝裂原活化蛋白激酶通路的原癌基因，其活化能致该通路持续活化，细胞癌变。,五、高血脂症药,药 物,药理作用,检测的相关基因,临床意义,他汀类药,（阿托伐他汀等）,HMGCR,（羟甲基戊二酰辅酶A还原酶）抑制剂（能抑制胆固醇等合成，致血胆固醇、VLDL、Apo-B、甘油三酯等下降）,HMGCR,基因及,SLCO1B1,基因，,Apo-E,（载脂蛋白E）基因多态性,HMGCR,基因突变，疗效增加；,SLCO1B1,基因突变，毒副作用增强,APO-E,基因型不同，对药物反应不一。（E4/4最差）,六、心衰治疗药,药 物,药理作用,检测的相关基因,临 床 意 义,1受体阻断药,（美托洛尔等）,竞争1,受体（血,管平滑肌,舒张，心,肌收缩力,增强等）,ADRB1,（1肾上素受体）基因,CYP2D6,基因,ADRB1,基因型不同对美托洛尔反应不一，,CYP2D6,突变者疗效低,七、抗凝血药,药物,药理作用,检测的相关基因,临床意义,华法林,香豆素类抗凝药（抑制Vitk在肝内转化的反复利用，从而影响其功能发挥，干扰凝血因子,、,、,、,的羧化，使其停留于前体阶段）,CYP2C9,基因,VKORC1,（vitk环 氧化物还原酶复合体1）基因多态性,CYP2C9,分解华法林后失活，基因突变者致该药在体内蓄积，应减量，,VKORC1,（华法林作用靶点）基因突变，对华法林敏感性增加，应减量。,氯吡格雷,血小板聚集抑制剂（抑制二磷酸腺苷与它的血小板受体结合，从而抑制血小板聚集）,CYP2C19,基因多态性检测,基因突变者建议增加剂量,八、其它药物,药物类别,药物,药理作用,检测的相关基因,临床意义,抗癫痫药,苯妥英钠,提高大脑皮质电刺激阈，抑制电刺激的突触传导及癫痫性放电扩散,CYP2C19,、,CYP2C9,基因 多态性检测,基因突变者，酶活性降低，药物分解减弱，毒性增强，应减量。,卡马西平,稳定神经细胞膜、阻滞电压依赖性钠通道，限制病灶放电的扩散,HLA-B1502,基因检测,该基因型患者，卡马西平毒副作用（严重皮肤水疱等）增加，建议换药,药物类别,药 物,药理作用,检测的相关基因,临床意义,抗抑郁症药,托莫西汀,氟西汀,选择性肾上腺素再摄取抑制剂（用于治疗注意缺陷及多动障碍）,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（抑制神经元回收5-HT,使突触间隙5-HT增加，治疗抑郁症）,CYP2D6,基因多态性检测,不同基因型患者毒副作用大小不同，依基因型调整用药剂量（正常代谢人群应增加药量，弱代谢人群应降低用药量后者仅约占人群总数1%）,免疫抑制剂,他克莫司,（FK506）,IL-2合成抑制剂,CYP3A5,基因（FK506主要代谢酶的基因，突变率高78%，其中突变纯合子为50%）,非突变和突变杂合子中酶活性强，应增加用药量,四、个体化用药基因检测的样本采送,除靶向治疗药检测样本需用石蜡组织切片10mm厚，白片，810片，可将切片膜装小塑料管送检，每管4片或蜡块，其它药物检测均用EDTA抗凝血2ml，2管负压采血管采血，立即混匀送检。,五、个体化用药基因检测的检测方法,1、实时荧光定量PCR：主要用于某些基因mRNA表达水平的监测以判定相关药物的疗效。,2、荧光原位杂交FISH：用荧光探针对病变组织中药物或某些疾病相关基因检测，以判定药物疗效或病变性质。,3、基因测序：用基因测序仪测定，对己知短序列的测序分析多用焦磷酸测序法，该技术不需电泳别离待检核酸，也不需对样品进行其它处理，其可重复性和精确性高，速度快。,目前对所有药物用药的基因检测多用焦磷酸测序法。,六、常见肿瘤个体化用药基因检测组合,常见肿瘤个体化药物治疗基因检测组合,疾病名称,药物类别,药 物 名 称,收费(元)及收费代码,乳腺癌,化疗药,铂类、紫杉醇与长春碱类,1,、依托泊苷、吉西他滨、抗叶酸代谢药,2,、甲氨蝶呤、他莫昔芬,3600,27070000312,靶向药,吉非替尼、埃罗替尼,1800,2707000036,小细胞肺癌,化疗药,铂类、紫杉醇与长春碱类,1,、依托泊苷、伊立替康、吉西他滨,2400,2707000038,非小细胞肺癌,化疗药,小细胞肺癌所有药+培美曲赛,3000,27070000310,靶向药,吉非替尼、埃罗替尼/西妥昔单抗/帕尼单抗,1800/3000/3800,2707000036/1013,肝癌,化疗药,铂类、依托泊苷、吉西他滨、抗叶酸代谢药,2,1800,2707000036,结直肠癌,化疗药,铂类、伊立替康、抗叶酸代谢药,2,1800,2707000036,靶向药,西妥昔单抗、帕尼单抗,1800,2707000036,胃癌,化疗药,铂类、紫杉醇与长春碱类,1,、依托泊苷、伊立替康、抗叶酸代谢药,2,3000,27070000310,靶向药,吉非替尼、埃尼替尼/西妥昔单抗/帕尼单抗,1800/3000/3800,2707000036/10/13,膀胱癌,化疗药,铂类、紫杉醇与长春碱类,1,、吉西他滨、抗叶酸代谢药,2,2400,2707000038,宫颈癌,化疗药,铂类、紫杉醇与长春碱类,1,、伊立替康、吉西他滨、抗叶酸代谢药,2,3000,27070000310,卵巢癌,化疗药,铂类、紫杉醇与长春碱类,1,、依托泊苷、伊立替康、吉西他滨、培美曲赛、他莫昔芬、来曲唑及阿那曲唑,3600,27070000312,前列腺癌,化疗药,铂类、紫杉醇与长春碱类,1,、依托泊苷,1200,2707000034,肾癌,化疗药,吉西他滨、抗叶酸代谢药,2,1200,2707000034,食管癌,化疗药,铂类、紫杉醇与长春碱类,1,、伊立替康、抗叶酸代谢药,2,2400,2707000038,头颈癌,化疗药,铂类、紫杉醇与长春碱类、吉西他滨、抗叶酸代谢药,2,2400,2707000038,靶向药,西妥昔单抗/帕尼单抗,1800/3000,2707000036/10,胰腺癌,化疗药,铂类、吉西他滨、抗叶酸代谢药,2,1800,2707000036,七、局部疾病易感基因和182种常用药合理用药的基因检测,序 号,疾 病 或 药 物,价格(元),用 途,1,高血脂症易感基因检测,600,疾病风险预测,2,肝癌易感基因检测,600,疾病风险预测,3,老年痴呆症易感基因检测,600,疾病风险预测,4,肺癌易感基因检测,600,疾病风险预测,5,2型糖尿病易感基因检测,600,疾病风险预测,6,同型半胱氨酸检测预警心血管事件,300,疾病风险预测,7,182种临床常用药物合理用药检测套餐,4000,合理用药检测,谢 谢 ！,