基因表达与疾病

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,9/27/2016,#,基因表达与疾病,一、,DNA,复制与肿瘤化疗药物,肿瘤细胞的,复制速度,远远高于正常组织细胞,许多化疗药物以,抑制,DNA,复制,为策略，因为分裂活跃的细胞较静止细胞对化疗药物更为,敏感,DNA,复制的过程中需要哪些物质？,底物,(substrate):,dATP, dGTP, dCTP, dTTP,；,聚合酶,(polymerase):,依赖,DNA,的,DNA,聚合酶，简写为,DNA-pol,；,模板,(template):,解开成单链的,DNA,母链；,引物,(primer):,提供,3,-OH,末端使,dNTP,可以依次聚合；,其他的,酶（,解旋酶、拓扑异构酶、引物酶、连接酶,）和,蛋白质因子。,理论上，抑制,DNA,复制所需物质的药物均可作为化疗药物。,抑制,DNA,拓扑异构酶活性,治疗,消化道和头颈部,肿瘤,喜树碱,抑制核苷酸还原酶,，间接减少体内,dNTP,含量，抑制,DNA,的合成,用于治疗,黑色素瘤和慢性髓细胞性白血病,羟基脲,顺铂能够,使,DNA,发生交联,，广泛用于睾丸癌、卵巢癌等肿瘤的治疗,顺铂（,cis,platin,）,分裂中的细胞对,DNA,的损伤,敏感度更高，因此肿瘤细胞较正常细胞对化疗药物的更敏感,The predominant adducts formed by cisplatin with DNA are,guanine-guanine (GG) intrastrand cross-links,throughout the coordination of Pt to N7 of guanine .,复制时双链无法打开,化疗药物也会杀伤一些正常组织中,分裂活跃的,细胞，如肠道、骨髓、毛囊等,引起,DNA,损伤的化疗药物同样会,导致正常细胞,DNA,损伤，也是突变剂,，有可能造成继发性肿瘤、肾损伤等,二、转录异常与先天和后天性疾病,转录起始,是转录过程中的最关键步骤,起始过程主要是,RNA,聚合酶与启动子的识别、结合并起始转录,的过程。,遗传性,脑发育迟缓,X,染色体上,FMR1,基因低表达,导致神经系统结构功能异常,脆性,X,综合症,细丝位位于,X,染色体长臂,2,区,7,带（,Xq27,）,FMR1,蛋白主要定位于脑和神经组织中，可,影响,mRMA,的翻译,，在个体成长过程中帮助特异的,mRNA,定位和翻译。,最新的研究发现，,FMR1,蛋白是,RNA,干扰复合物,RISC,的重要成分,，参与基因表达调节。,蛋白质的氨基酸顺序由遗传密码决定，因此,遗传密码决定了蛋白质的一级结构,。,三、蛋白质翻译和翻译后修饰错误,遗传密码具有,方向性、连续性、简并性、摆动性,和通用性等特点,起始,密码子,(initiation codon),：,AUG,终止,密码子,(termination codon),：,UAA,、,UAG,、,UGA,遗传密码的正确性直接影响到翻译的正确性,地中海贫血,地中海贫血,人地,16,对染色体中,每条均含有,2,个表达,珠蛋白的基因，即,有,4,个基因，,地中海贫血为其中,2-4,个基因发生缺失、点突变、插入等,造成。,正常的,珠蛋白是,141,个氨基酸,长度，而低第,142,位,终止密码子,发生突变，成为,编码氨基酸的密码子（谷氨酰胺、谷氨酸、赖氨酸、丝氨酸等）,，使,mRNA,非翻译区也被翻译，合成含有,172,个氨基酸,的加长肽链，形成没有功能的,珠蛋白,0,地中海贫血由于,珠蛋白,第,39,个密码子由编码谷氨酰胺的,CAG,变为终止密码子,UAG,，无法合成有用的,珠蛋白，导致,链缺失。,退行性脑变性疾病,神经元细胞内和细胞外串状或细丝状蛋白聚集城成斑块，主要成分是,-,淀粉样蛋白,Alzheimer Disease, AD,Tau,蛋白折叠异常,Tau,蛋白,是微管装配的重要蛋白，在该疾病中，,Tau,蛋白发生磷酸化,，并互相聚集，无法行使维持微管装配的稳定性的作用。,Role of molecular chaperones in Alzheimers disease. HSP90, HSP70, and other client proteins are directly involved in degradation of A oligomers and phosphorylated tau containing microtubule and help them to degrade either proteasome pathway or through autophagy pathway. Failure to dephosphorylate by HSPs leads to formation of tau tangle, a hallmark of AD.,癌基因，,p53,蛋白在调节转录过程中的作用、异常和疾病,癌基因（,oncogene,）：肿瘤病毒的,DNA,或,RNA,。,原癌基因（,proto-oncogene),：,存在于正常细胞中,，类似于癌基因序列，,产物大多参与调解正常细胞的生长分化,，原癌基因,突变或表达出异常,产物将导致癌症的发生。,p53,是,原癌基因的表达产物,作为,转录因子,参与多种基因表达调控，可,抑制,一些含有,TATA,盒序列的基因表达，也可,促进,一些基因的表达,其基因突变与多种恶性肿瘤发生相关,p53,蛋白,P53,蛋白具有多种功能，不仅参与了细胞的基因的表达调控,还参与了,DNA,损伤修复,细胞凋亡,细胞周期调控等,型,Ehlers-Danlos,综合征表现为结缔组织结构疏松,由,型胶原存在缺陷引起,型,Ehlers-Danlos,综合征,胶原蛋白在,翻译后经过了大量的修饰,，这些修饰直接影响其结构和和功能,该过程缺陷导致多种疾病的发生,胶原蛋白的翻译后修饰缺陷,胶原蛋白有多种型，氨基酸序列虽不同，但都以长约,1000,个氨基酸残基的重复序列,Gly-X-Y,为主，,X,三分之一为脯氨酸，,Y,三分之一为羟脯氨酸,甘氨酸残基,被其他氨基酸代替，一些外显子没有被翻译，造成肽链长度缩短，,不能形成三螺旋结构,，皮肤变薄、半透明,