中药中试研究的技术要求

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,中药中试研究技术要求,一、起草背景及指导思想,二、整体结构,三、主要内容,四、有关问题的说明,五、结语,2,3,一、起草背景,药品管理法,和,药品注册管理办法,的实施,中试研究的重要性,中试研究的现实,4,一、起草背景,无系统的中试研究指导原则,中试研究中存在的问题较多,申报资料中存在的问题,一、起草背景,1990,年卫生部药政局发布了,中药新药研究指南,，要求：,“,对确定工艺后，应有三批以上的中试结果，从其各项质量指标上来反映此工艺的稳定性和成熟程度,”,。,1999,年国家药监局发布了,中药新药研究的技术要求,，,对中试研究的定义、目的、意义及中试规模、批次、成品质量检测提出了要求。,5,中试研究中存在的问题,中试工艺研究不够,中试工艺参数确定有误差,不进行中试或者流于形式,有关数据的积累和综合分析不够,大生产难以实施,6,中试研究资料中存在的问题,通过对,200,个品种分析，发现的主要问题：,未提供中试数据,中试规模小、批次不足,成品率低,数据不全，主要缺少中间体、辅料量及中间体的检测数据等。,7,一、指导思想,明确中试研究的意义,强调中试研究的目的,指导和规范中试研究,体现一般原则和具体问题具体分析,顺利实施生产,8,二、整体结构,一、概述,二、基本内容,（一）中试研究的作用,（二）中试研究的有关问题,1,、规模与批次,2,、质量控制,9,10,三、主要内容,（一）概述,1,明确了中药、天然药物中试研究的概念,中药、天然药物中试研究是指在实验室完成系列工艺研究后，采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。,中试研究是小型生产模拟和放大试验。,目的：实现工业化生产，并使样品质量相对稳定、可控。,11,（一）概述,2,强调了中试研究的重要意义,中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善,是保证工艺达到生产稳定性、可操作性的必经环节,直接关系到药品的安全、有效和质量可控。,12,13,根据中试研究结果制订或修订中间体和成品的质量标准。,为大生产设备选型提供依据。,根据原材料、动力消耗和工时等进行初步的技术经济指标核算等。,中试研究是实验室向工业化生产过渡的,“,桥梁,”,中试研究的意义,14,通过中试制订产品的生产工艺规程,(,草案,),。,在模拟的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品，且具有良好的重现性和可靠性。,产品的原材料等技术经济指标问题。,中试研究要实现的目标,（一）概述,3,本技术指导原则的作用,为中试研究规模、批次、样品质量、中试场地、设备等相关内容提供技术指导。,15,16,工艺路线已确定。,小试的工艺考察已完成，工艺过程及工艺参数已确定。 如： 提取（时间、方法、溶剂）、分离纯化、浓缩（方法、温度）、中间体和成品的质量控制等。,小试工艺基本可行、稳定。,原料、中间体和产品的质量控制方法已建立。,成熟的小试是进行中试的最主要的基础,进行中试研究的前提条件,（二）基本内容,1,、中试研究的作用,为保证,质量标准的制订、,稳定性考察、药理毒理和临床研究结果的可靠，所用样品都应经中试研究确定的工艺制备而成。,通过中试研究，可发现工艺可行性、劳动保护、环保、生产成本等方面存在的问题，以减少药品研发的风险。,修订、完善制备工艺及工艺参数,17,有关说明,“,质量标准制订,”,：,是指在质量标准前期研究的基础上，根据中试样品的检测结果最终确定。,制订过程中对上述内容的有关讨论,18,（二）基本内容,2,、中试研究的有关问题,中试研究设备与生产设备的技术参数应基本相符。,中试样品如用于临床研究，应当在符合,药品生产质量管理规范,条件的车间制备。,有关说明：设备、场地,19,（二）基本内容,2,、中试研究的有关问题,由于药品剂型不同，所用生产工艺、设备、生产车间条件、辅料、包装等都有很大差异，因此在中试研究中要结合剂型，特别要考虑如何适应生产的特点开展工作。,（,1,）规模与批次,（,2,）质量控制,20,中试研究的规模,一般原则：,中试研究的投料量为制剂处方量,(,以制成,1000,个制剂单位计算,),的,10,倍以上。,为什么这样定,?,1000,个制剂单位：,制剂单位为,“,粒、片、贴、克、毫升,”,等。,21,中试研究的规模,不同剂型和工艺应有所区别,:,适当扩大中试规模,装量大于或等于,100ml,的液体制剂,适当降低中试研究投料量,1,、有效成分、有效部位为原料,2,、 以全生药粉入药的制剂等,均要达到中试研究的目的；半成品率、成品率应相对稳定,22,中试研究的批次,一般要求,申报临床研究时，应提供,至少,1,批稳定的,中试研究数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。,中试研究一般需经过多批次试验，以达到工艺稳定的目的。,关于,“,至少,1,批稳定的中试数据,”,和对批次的讨论,23,中试研究规模与批次,补充申请,变更药品规格的补充申请一般不需提供中试研究资料，但改变辅料的除外。,对上述内容的理解及说明,改变装量规格的一般不提供中试生产数据，多数补充申请需要提供。,举例：,增加装量规格、有糖型颗粒改为无糖型颗粒、糖衣片改为薄膜衣片等,。,24,中试研究的质量控制,中试研究过程中应考察各关键工序的工艺参数及相关的检测数据，注意建立中间体的内控质量标准。,半成品和成品的质量检查,与含量测定相关的药材，应提供所用药材及中试样品含量测定数据，并计算转移率。,对上述内容的理解和讨论,25,中试研究关注的问题,关键工艺技术参数的考察,工艺与设备的适应性考察,过程中的质量控制,生产可行性和成本核算,申报资料的整理,26,27,成分复杂，工艺复杂。,一般以中药材为起始原料，除少数情况直接使用药材粉末外,一般药材都需要经过提取、分离、纯化、浓缩、干燥、成型的工艺过程。,剂型不同，工艺研究过程中的关键控制点不同。,例：颗粒剂、口服液、注射液,中药制备工艺的特点,28,原药材、辅料要符合要求,药材、辅料有无法定标准,注意药材品种,依法检验、自建检测方法及结果是否符合要求,主要考察内容,29,关键工艺,技术参数的考察,以小试结果为基础，结合设备，进行工艺优化，不同工艺，质控点不同。,提取工艺：,浸膏得量,/,率、有效成分,/,指标成分含量,分离、纯化工艺：,如醇沉工艺：醇沉浓度、药液的相对密度、温度、搅拌速度、静置时间等，使用有机溶剂：安全性、防爆措施、环保等,浓缩、干燥工艺：,方法、 温度、时间等,成型工艺：,方法、辅料等,30,关键工艺技术参数的考察,例：颗粒剂：水提、醇提,提取：,药材粉碎度、溶剂量、提取次数、温度、压力等,分离、纯化：,滤过速度、醇沉,浓缩：,温度、浸膏的相对密度、浸膏量,制粒成型：,制粒时辅料用量、制粒方法、搅拌速度和时间、制粒筛目,干燥：,干燥温度和时间,31,设备及其性能的适应性,实验室用设备和中试生产设备的原理可能不同，但中试生产和大生产设备的原理应一致，与设备的技术参数基本相符 。,例：,1,、挥发油的提取和包合设备小试和中试不同。,2,、原回流提取、浓缩分步进行，现为热回流抽提,-,浓缩机组引起的改变。,32,工艺参数改变：程度、原因等,质量改变：,关注中试工艺和小试工艺的异同，同时应关注变化对产品质量的影响程度。,小试、中试工艺参数和质量的比较,33,提供的资料简单甚至有误,缺乏评价的客观基础，导致发补，延误注册进程。,一般要求提供的内容：,批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率、可测成分转移率、半成品和成品的质量控制和检测数据等。,资料整理,批 号,1,2,3,药材,投料量,(g),出粉量,(g),出粉率,(%),挥发油提取及,-CD,包合,挥发油量,(ml),-CD,包合物,(g),包结率,(%),70%,乙醇提取,相对密度,出膏率,(%),水煎煮,相对密度,出膏率,(%),46.50,44.80,44.60,34,例,批 号,*0605,*0305,*0612,药材,总重（,kg,）,半成品,总重（,kg,）,生药细粉重（,kg,）,干浸膏得重（,kg,）,干浸膏得率（）,加入淀粉量（,kg,）,成品,胶囊数（粒）,平均粒重（,g/,粒）,成品率（）,35,例：,批 号,*0605,*0305,*0612,半成品,外观性状,鉴别,水分,(,),吗啡含量,(,),麻黄碱含量,(,),36,例：,37,批 号,*0605,*0305,*0612,中,试,成,品,外观性状,鉴 别,崩解时限（,min),8,8,6,水 分（）,4.26,4.14,4.19,吗啡含量,（,mg/,粒）,0.432,0.442,0.427,麻黄碱含量,（,mg/,粒）,1.96,2.01,1.88,重金属,(ppm),10,10,10,砷 盐,(ppm),2,2,2,细 菌,30,20,30,霉 菌,10,10,10,大肠杆菌,未检出,未检出,未检出,活 螨,含测成分的转移率（）,未检出,46,未检出,51,未检出,54,例：,38,四、有关问题的说明,39,临床试验用样品的生产车间必须符合,药品生产质量管理规范,条件,中试研究数据和实验室研究数据的比较,互联网征求意见和长春座谈会意见,40,相似点：,中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善，是保证制剂,【,制法,】,达到生产可操作性的必经环节。,供质量标准制订、稳定性考察、药理毒理和临床研究用样品应是经中试研究确定的工艺制备而成。,规模：制剂处方量的,10,倍以上。,质量控制,与中药新药研究的技术要求中试研究的比较,41,不同点：,增加了中试研究的定义,供质量标准制订的样品,增加了对工艺可行性、劳动保护、生产成本等关注。,增加了对中试设备和对临床研究用样品生产场地的要求。,与中药新药研究的技术要求中试研究的比较,42,不同点：,提出了对中试规模的一般原则，并,关注一些剂型的特殊性。,强调了需要经过,多批次试验，但申报临床研究时提供至少,1,批稳定的数据,即可。,在质量控制中注意建立,中间体的内控质量标准。,提供中试样品含量测定数据及药材中含测数据，并计算转移率。,与中药新药研究的技术要求中试研究的比较,43,五、结 语,以上是对中试研究技术指导原则的基本共识。只要我们遵循药物研发的科学规律，对中试工艺进行有效的研究，重视制备工艺的全程控制，才能规避研发风险，顺利实施大生产。,