实习三临床试验设计

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,实习三 临床试验设计,目的要求,掌握流行病学实验性研究的概念,学习临床试验设计的方法和结论评价,课堂回顾,实验流行病学,实验流行病学的概念,实验流行病学的基本特征,研究方法的分类,临床试验,临床试验的概念,临床试验的设计类型,临床试验设计的特点,RCT,的设计要点,流行病学实验研究 （,experimental epidemiology,）,将来自同一总体的研究人群,随机,分为实验组和对照组，研究者,对实验组人群施加某种干预措施后,，随访并比较两组人群的发病,(,死亡,),情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。,实验流行病学的基本特征,属前瞻性研究,要施加干预措施,必须有平行对照,随机分组,研究方法的分类,临床试验,是运用随机分配的原则将试验对象分为实验组和对照组,给予前者某种治疗措施，不给后者该措施或给予安慰剂，经过一段时间同等地观察后评价该措施产生的效应，其目的是评价临床治疗和预防措施的效果和进行病因研究。,通常应用最广泛的是,临床随机对照试验,（,randomized controlled trial/randomized clinical trial,，,RCT,）。,临床试验的类型,随机对照临床试验（,RCT,）,同期非随机对照临床试验,历史对照临床试验,自身对照试验,交叉设计对照,临床试验的特点,以病人作为研究对象,研究多在医院进行,临床试验多称为治疗性试验,(,相对性）,临床试验的研究对象应尽可能一致,应尽可能用盲法随机分配治疗措施,对分配的治疗不依从，都应当测量其程度与原因,如果对于所研究的疾病没有接受的疗法，可以应用安慰剂作为比较。,临床试验设计（评价）,4,个要点,合格人群（,eligible patients,）,研究对象的样本含量,设立同期对照,（,the need for concurrent controls,）,应用盲法,（,blindness,）,合格人群（,eligible patients,）,明确诊断标准、 纳入标准、排除标准,由于试验中的高度选择性，所以结果外推到一般临床场合时，需要特别小心。,需进行知情同意,(Informed Consent),提高依从性的措施,对于健康受试对象，精简每个受试对象的研究因素。,依从性评价方法：测血药浓度、数剩余药片数、问卷调查等,估计样本含量的决定因素,（,1,）治疗,/,干预措施实施前后的变化,（,2,）显著性水平,（,3,）检验效能,（,4,）双侧检验比单侧检验需要的样本含量大,设立同期对照,设立同期对照组的目的：,确定两组对新疗法是否存在差异,消除非处理因素对结果的影响,确定治疗的毒副反应的可靠方法,类型,随机化分组的方法,完全随机化（,complete randomization,）,区组随机化（,block randomization,）,分层随机化（,stratified randomization,）,整群随机化（,cluster randomization),应用盲法（,blindness),实验研究中避免偏倚的方法,临床实验基本原则,随机,对照,（空白对照、安慰剂对照、标准疗法对照、不同给药剂量等相互对照,盲法,多中心,符合伦理道德,客观（盲法避免研究者和研究对象的主观 因素对研究效应的影响）,安慰剂,精制冠心片,甲组,乙组,洗脱期,交叉设计,时间方向,乙组,甲组,读作,chi,2,：卡方,2,检验,(chi-square test),是现代统计学的创始人,Karl Pearson,（,1857-1936,）于,1900,年提出的一种具有广泛用途的统计方法 。,这节课只讲,四格表资料的,例,1-1,某医院欲比较异梨醇口服液,(,试验组,),和 氢氯噻泰,+,地塞米松,(,对照组,),降低颅内压的疗效。将,200,例颅内压增高症患者随机分为,2,组，结果见表,1-1,。问两组降低颅内压的总体有效率有无差别？,表,1-1,两组降低颅内压有效率的比较,87.00,200,26,174,合计,78.13,96,21(12.48),75(83.52),对照组,95.20,104,5(13.52),99(90.48),试验组,有效率（）,合计,无效,有效,组别,，,，,T,11,=104174/200=90.48, T,12,=104-90.48=13.52,T,21,=174-90.48=83.52, T,22,=26-13.52=12.48,以 查 界值表得,P0.005,。按 水准，,拒绝,H,0,，接受,H,1,，可以认为两组降低颅内压的总体有效率不等，即,可认为异梨醇口服液降低颅内压的有效率高于氢氯噻泰,+,地塞米松,的有效率。,组别,有效,无效,合计,有效率,%,试验,99,a,5,b,104,a+b,95.20,对照,75,c,21,d,96,c+d,78.13,合计,174,a+c,26,b+d,200,n,87.00,四格表资料专用公式：,2,检验的条件：,n,40,且所有,T, 5,2,校正的条件：,n,40,但有,l,T,5,当,n,和,T,过小，如,T,1,或,n,40,时因近似程度太差，不宜用,2,检验，而应改用确切概率法。,四格表资料,2,检验的应用条件,四格表资料,2,检验的校正公式,例,7-2,某医师欲比较胞磷胆碱与神经节甘酯治疗脑血管疾病的疗效，将,78,例脑血管疾病患者随机分为两组，结果见表,7-2,。问两种药物治疗脑血管疾病的有效率是否相等？表,7-2,两种药物治疗脑血管疾病有效率的比较,82.05,78,14,64,合计,69.23,26,8(,4.67,),18,对照组,88.46,52,6,46,试验组,有效率（）,合计,无效,有效,组别,行列表资料,2,检验的注意事项,1,、理论频数不应过小。,2,、当统计推断拒绝,H,0,时，要注意其含义。,3,、对于有序分类的行列表，不宜用卡方检验。,医学研究中的等级资料,疗 效：痊愈、显效、有效、无效、恶化,化验结果：、,、,+,、,+,体格发育：下等、中下、中等、中上、上等,心功能分级：,I,、,II,、,III,文化程度：小学、中学、大学、研究生,营养水平：差、一般、好,注意：,多个样本比较的计数资料有时也可用,RXC,表,2,检验，但在,2,检验中，各反应变量级别的次序可任意排列，所得,2,值相同，因而判断结果相同。,当各级别有强弱之分，不能任意颠倒，只能从强到弱或从弱到强时，,秩和检验,考虑了,等级,所提供的信息，更适合于单向有序资料集中位置的比较,秩和检验（,rank test,）,非,参数检验的方法很多，秩和检验是较常用的，检验效率较高的一种。其基本原理是,编秩求和,。,秩次与秩和,秩次,(rank),，秩统计量,是指全部观察值按某种顺序排列的位序；,秩和,(rank sum),同组秩次之和。,X,110 117 119 122 127 133 135 141,Y,120 127 132 140 143 162 177 181,秩次,1 2 3,4,5 6.5,6.5,8,9 10,11,12,13 14 15 16,秩和,T,X,：,48.5,秩和,Ty,：,87.5,秩和,A,组： 、,、,+,、,+,、,+,、,+,秩和：,1 2 4.5,4.5,4.5,8.5,T,A,25,B,组：,+,、,+,、,+,、,+,、,+,、,+,秩和：,4.5 8.5,8.5,8.5,11.5,11.5,T,B,53,T,A,+,T,B,=,N,(,N,+1)/2=78,秩次：在一定程度上反映了等级的高低；,秩和：,在一定程度上反映了等级的分布位置。,对等级的分析，转化为对秩次的分析。秩和检验就是通过秩次的排列求出秩和，进行假设检验。,秩和检验的形式：,根据已知资料类型分为：,1,、配对资料符号秩和检验（,wilcoxon,signed-rank test,）,2,、成组设计两样本比较（,Wilcoxon,Mann-Whitney test,）,3,、成组设计多个样本比较（,Kruskal,-Wallis H test,）,4、,随机区组设计多个样本比较的,Friedman M,检验,两个独立样本比较的,Wilcoxon,秩和检验,适用情况：完全随机设计两组计量资料比较当不满足,t,检验条件时或两组等级资料比较,检验目的：检验两总体中位数（分布）是否相同,例,2-3,对,10,例肺癌病人和,12,例矽肺,0,期工人用,X,线片测量肺门横径右侧距,RD,值,(cm),，结果见表,2-5,。问肺癌病人的,RD,值是否高于矽肺,0,期工人的,RD,值？,本例两样本资料经方差齐性检验,推断得两总体方,差不等,(P0.01),现用,Wilcoxon,秩和检验。,H,0,：肺癌病人和矽肺,0,期工人的,RD,值总体分布位置相同,H1,：肺癌病人的,RD,值高于矽肺,0,期工人的,RD,值,以样本例数小者为,n,1,，其秩和（,T1,）为,T=141.5,本例,n,1,=10,，,n,2,- n,1,=2,，,T=141.5,，查附表,10,，得单侧,0.025P10,或,n,2,-n,1,10,时,例,8-4 39,名吸烟工人和,40,名不吸烟工人的碳氧血红蛋白,HbCO,(%),含量见表,8-6,。问吸烟工人的,HbCO,(%),含量是否高于不吸烟工人的,HbCO,(%),含量,?,H,0,：吸烟工人和不吸烟工人的,HbCO,含量总体分布位置相同,H,1,：吸烟工人的,HbCO,含量高于不吸烟工人的,HbCO,含量,求,T,值，计算,u,值、先确定各等级的合计人数、秩范围和,平均秩，再计算两样本各,等级的秩和，见,(7),栏和,(8,栏,); ,本例,T=1917; ,用公,式,(8-2),计算,u,值,n,1,=39,，,n,2,=40,，,N=39+40=79,，,查附表,2,， 得单侧,P0.0005,，按,水准，拒绝,H,0,，接受,H,1,，可认为吸烟工人的,HbCO,(%),含,量高于不吸烟工人的,HbCO,(%),含量。,表,8-6,吸烟工人和不吸烟工人的,HbCO,(%),含量比较,1243(T2),1917(T1),79,40(n2),39(n1),合计,0,310,77.5,7679,4,0,4,高,274,685,68.5,6275,14,4,10,偏高,528,768,48,3561,27,11,16,中,437,152,19,434,31,23,8,低,4,2,2,13,3,2,1,很低,(8)=(3,),(6),(7)=(2,),(6),(6),(5),(4),(3),(2),(1),不吸烟工人,吸烟工人,工人,工人,秩和,平均秩,秩范围,合计,不吸烟,吸烟,含量,基本思想,如果,H,0,成立，即两组分布位置相同，,则,A,组的实际秩和应接近理论秩和,n,1,(N+1)/2;,(B,组的实际秩和应接近理论秩和,n,2,(N+1)/2).,或相差不大。,如果相差较大，超出了预定的界值，则可认为,H,0,不成立。,完全随机设计多个样本比较的,Kruskal,-Wallis H,检验,先对所有数据编秩；,计算,H,统计量；,查,H,界值表，或用近似,2,检验；,确定,P,值，作出结论。,例,2-5,用三种药物杀灭钉螺，每批用,200,只活钉螺，用药后清点每批钉螺的死亡数，再计算死亡率（,%,），结果见表,2-9,。问三种药物杀灭钉螺的效果有无差别？,表,2-9,三种药物杀灭钉螺的死亡率（,%,）比较,5,5,5,ni,19,38,63,Ri,8,24.0,12,36.0,15,49.0,5,18.0,9,29.0,14,46.0,3,12.5,7,22.5,13,40.5,2,9.0,6,20.5,11,35.5,1,6.5,4,16.0,10,32.5,秩,死亡率,秩,死亡率,秩,死亡率,丙药,乙药,甲药,H,0,：三种药物杀灭钉螺的死亡率总体分布位置相同,H,1,：三种药物杀灭钉螺的死亡率总体分布位置不全相同,本例按公式：,本例,N=15,，,n,1,=n,2,=n,3,=5,，查附表,11,得,P0.01,，按,水准，拒绝,H,0,，接受,H,1,，可认为三种药物杀灭钉螺的效,果不同。,当各样本相同秩次较多时（超过,25%,），计算校正,Hc,值。,Hc,=H/c,其中，,c,1,3, 确定,P,值，做出推断结论,（,1,）当,组数,k=3,，每组例数小于,5,，可查附表中的,H,界值表得到,P,值。,（,2,）当不满足上述条件时，,H,近似服从自由度为,k-1,的,2,分布，可查,2,界值表得到,P,值。,例,2-6,比较小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌,9D,、,11C,、和,DSC,1,后存活日数，结果见表,2-10,。问小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数有无差别？,H,0,：接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数总体分布位置相同,H,1,：接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数总体分布位置不全相同,N=10+9+11=30,。按公式（,2-4,） 和公式（,2-5,）,:,H,C,=9.77/0.98=9.97,H,0,，接受,H,1,，可认为小白鼠接种不同菌型伤寒杆菌的存活日数有差别。,表,2-10,小白鼠接种三种不同菌型伤寒杆菌的存活日数比较,19.27,18.78,8.40,11,9,10,ni,212,169,84,Ri,28.5,11,28.5,11,21,7,26.5,10,30,12,21,7,25,9,26.5,10,10.5,5,21,7,24,8,7,4,21,7,21,7,7,4,15.5,6,15.5,6,7,4,15.5,6,15.5,6,4.5,3,15.5,6,15.5,6,2,2,10.5,5,10.5,5,2,2,4.5,3,10.5,5,2,2,秩,存活日数,秩,存活日数,秩,存活日数,DSC1,11C,9D,例,2-7,四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞的检查结果见表,2-11,。问四种疾病患者痰液内的嗜酸性粒细胞有无差别？,表,2-11,四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞比较,22.23,24.09,29.10,43.50,60,11,17,15,17,Ni,244.5,409.5,436.5,739.5,Ri,55.5,5160,10,0,2,2,6,+,40.5,3150,20,3,3,5,9,+,21,1230,19,5,7,5,2,+,6,111,11,3,5,3,0,-,(8),(7),(6),(5),(4),(3),(2),(1),吸道感染,扩张,平均秩,秩范围,合计,病毒性呼,肺癌,肺水肿,支气管,白细胞,H,0,：四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞总体分布位置相同,H,1,：四种疾病患者痰液内嗜酸性粒细胞总体分布位置不全相同,如表,2-11,第（,2,）栏的秩和,R,1,是用第（,2,）栏各等级的频数与第,（,8,）栏平均秩相乘再求和，仿此得表,2-11,下部,R,i,行。,可认为四种疾病患者痰液内的嗜酸性粒细胞有差别。,秩和检验的结论判断,A,组的实际秩在界值之外，则拒绝,H,0,，接受,H,1,。,(,小于,或等于,下界，大于,或等于,上界,),A,组的实际秩在界值之内，则不拒绝,H,0,。,(,大于下界且小于上界,),例题,-,方法的选择,成组设计两样本比较的秩和检验，,Wilcoxon,秩和检验，适用于计量资料或等级资料的,2,组样本比较。,二分类变量、四格表资料的,2,检验,表一 精制冠心片对不同疗程心绞痛的疗效比较,疗效,（,1,）,疗程一,（,2,）,疗程二,（,3,）,合计,（,4,）,(2)+(3),秩范围,（,5,）,平均秩,（,6,）,秩和,疗程一,（,7,）,(6)*(2),疗程二,（,8,）,显效,16,17,改善,31,26,无效,13,8,加重,1,0,合计,(n,2,),(n,1,),(T,2,),(T,1,),表一 精制冠心片对不同疗程心绞痛的疗效比较,疗效,（,1,）,疗程一,（,2,）,疗程二,（,3,）,合计,（,4,）,秩范围,（,5,）,平均秩,（,6,）,秩和,疗程一,（,7,）,疗程二,（,8,）,显效,16,17,33,1,33,17,272,289,改善,31,26,57,34,90,62,1922,1612,无效,13,8,21,91,111,101,1313,808,加重,1,0,1,112,112,112,0,合计,61(n,2,),51(n,1,),112,3619(T,2,),2709(T,1,),秩和,公式,=(33,3,-33)+(57,3,-57)+(21,3,-21)+(1,3,-1)=230280,u=,表二 精制冠心片对心绞痛分级与心绞痛疗效的关系,疗效,轻度,中度,重度,合计,秩范围,平均秩,显效,14,19,0,33,1,33,17,改善,19,33,5,57,34,90,62,无效,7,12,2,21,91,111,101,加重,0,1,0,1,112,112,R,i,2123,3693,512,-,-,-,n,i,40,65,7,112,-,-,53.075,56.815,73.143,-,-,-,秩和,公式,H=,（ ）,-3(N+1),当各样本相同秩次较多时，用校正,Hc,值,C=1- =,=0.836,1-,Hc,=H/C,表三 精制冠心片组与安慰剂组治疗前后硝酸甘油片消耗量的差异比较,组别,停减,硝酸甘油,未停减,硝酸甘油,合计,精制冠心片组,a,b,安慰剂组,c,d,合 计,2,=(ad-bc),2,n/(a+b)(a+c)(c+d)(b+d),当,n,40,，,T,5,时,2,0.05,（,1,）,=3.84,表三 精制冠心片组与安慰剂组治疗前后硝酸甘油片消耗量的差异比较,组别,停减,硝酸甘油,未停减,硝酸甘油,合计,精制冠心片组,34,43,77,安慰剂组,17,66,83,合 计,51,109,160,表四 精制冠心片组与安慰组对心绞痛的疗效比较,疗效,（,1,）,精制冠心片组,（,2,）,安慰剂组,（,3,）,合计,（,4,）,秩范围,（,5,）,平均秩,（,6,）,秩和,精制冠心片组,（,7,）,安慰剂组,（,8,）,显效,33,1,改善,57,17,无效,21,91,加重,1,3,合计,表四 精制冠心片组与安慰组对心绞痛的疗效比较,疗效,（,1,）,精制冠心片组,（,2,）,安慰剂组,（,3,）,合计,（,4,）,秩范围,（,5,）,平均秩,（,6,）,秩和,精制冠心片组,（,7,）,安慰剂组,（,8,）,显效,33,1,34,1,34,17.5,577.5,17.5,改善,57,17,74,35,108,71.5,4075.5,1215.5,无效,21,91,112,109,220,164.5,3454.5,14969.5,加重,1,3,4,221,224,222.5,222.5,667.5,合计,112,112,224,8330,（,T,）,16870,秩和,公式,u=,1-,